FYLREVY 14,2 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

FYLREVY 14,2 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 14,2 mg de estetrol (en forma de estetrol monohidrato).

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película contiene 42,9 mg de lactosa monohidrato.

FYLREVY 18,9 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 18,9 mg de estetrol (en forma de estetrol monohidrato).

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película contiene 37,9 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

FYLREVY 14.2 mg comprimidos recubiertos con película

El comprimido recubierto con película es de color naranja, de 6 mm de diámetro, redondo, biconvexo con un grabado en relieve en forma de gota en una cara.

FYLREVY 18.9 mg comprimidos recubiertos con película

El comprimido recubierto con película es de color amarillo, de 6 mm de diámetro, redondo, biconvexo y con un grabado en relieve en forma de gota en una cara.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1;
• Cáncer de mama conocido, pasado o sospecha del mismo;
• Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos, pasados o sospecha de estos (p. ej., cáncer de endometrio);
• Hemorragia genital no diagnosticada;
• Hiperplasia endometrial no tratada;
• Tromboembolismo venoso previo o actual (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar);
• Trastornos trombofílicos conocidos (p. ej., deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina; ver sección 4.4);
• Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej., angina de pecho, infarto de miocardio);
• Presencia o antecedentes de enfermedad hepática grave, siempre que los valores de la función hepática no hayan vuelto a la normalidad;
• Porfiria.

El porcentaje de sangrado vaginal fue del 66,8% y el de endometrio proliferativo desordenado fue del 5,4% en el estudio pivotal de fase 3 en mujeres no histerectomizadas con al menos 12 meses desde su última menstruación, tratadas con 18,9 mg de estetrol de forma continua en combinación con 100 mg de progesterona (P4) (ver también la sección 4.8). Se pueden utilizar dosis más altas de P4 u otro progestágeno aprobado para añadir al tratamiento con estrógenos; no obstante, no se dispone de datos de seguridad y tolerabilidad en la combinación con estetrol.

Para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, estetrol solo se debe iniciar cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, se debe realizar una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios al menos una vez al año, y la THS solo debe continuarse mientras el beneficio supere el riesgo.

La evidencia relativa a los riesgos asociados a la THS para el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres más jóvenes, el balance beneficio-riesgo para estas mujeres puede ser más favorable que para mujeres mayores.

Exploración médica/seguimiento

Antes de iniciar o reinstaurar la THS se debe recoger una historia clínica personal y familiar completa. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) se debe guiar por esta la historia clínica y por las contraindicaciones y advertencias de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan revisiones periódicas, con una frecuencia y naturaleza adaptadas a cada mujer. Se debe informar a las mujeres acerca de los cambios en sus mamas que deben comunicar a su médico o personal de enfermería (ver “Cáncer de mama” más adelante). Las exploraciones, incluyendo técnicas de imagen adecuadas, p.ej. mamografía, se deben realizar de acuerdo con las prácticas de cribado actualmente aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada mujer.

Afecciones que requieren supervisión

Si cualquiera de las siguientes situaciones está presente, ha ocurrido previamente y/o se ha agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo se debe vigilar estrechamente a la paciente. Se debe tener en cuenta que estos trastornos pueden volver a ocurrir o agravarse durante el tratamiento con estetrol, en particular:

• Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis;
• Factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación);
• Factores de riesgo para tumores dependientes de estrógenos, p. ej. cáncer de mama en familiares de primer grado;
• Hipertensión;
• Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático);
• Diabetes mellitus con o sin afectación vascular;
• Colelitiasis;
• Migraña o cefalea (grave);
• Lupus eritematoso sistémico;
• Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación);
• Epilepsia;
• Asma;
• Otosclerosis.

Razones para la suspensión inmediata del tratamiento

El tratamiento se debe interrumpir en caso de que se descubra una contraindicación y en las siguientes situaciones:

• Ictericia o deterioro de la función hepática;
• Aumento significativo de la presión arterial;
• Aparición por primera vez de cefalea de tipo migrañoso;
• Embarazo.

Hiperplasia y carcinoma endometrial

En mujeres con el útero intacto, el riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial aumenta cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados. El aumento notificado del riesgo de cáncer de endometrio entre las usuarias de estrógenos solos varía de 2 a 12 veces mayor en comparación con las no usuarias, dependiendo de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos (ver sección 4.8). Tras suspender el tratamiento, el riesgo puede permanecer elevado durante al menos 10 años.

La adición de un progestágeno a la terapia combinada continua estrógeno-progestágeno en mujeres no histerectomizadas previene el mayor riesgo asociado con la THS con estrógeno solo.

Durante los primeros meses de tratamiento, se pueden producir sangrados intermenstruales y manchado. Si el sangrado intermenstrual y el manchado aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, se debe investigar la causa, lo que puede incluir una biopsia endometrial para descartar malignidad endometrial.

La estimulación estrogénica sin oposición puede dar lugar a una transformación premaligna o maligna de un foco residual de la endometriosis. Por lo tanto, se debe considerar la adición de progestágenos a la terapia sustitutiva estrogénica en mujeres que se han sometido a una histerectomía debido a endometriosis, si se sabe que tienen endometriosis residual.

Cáncer de mama

La evidencia global muestra un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que reciben THS combinada de estrógeno-progestágeno o THS de estrógeno solo, que depende de la duración del tratamiento con THS.

Terapia con estrógeno solo

El ensayo Women’s Health Initiative (WHI, por sus siglas en inglés) no mostró un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres histerectomizadas usuarias de THS con estrógeno solo. Los estudios observacionales han reportado principalmente un pequeño aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama, sustancialmente menor que el observado en usuarias de combinaciones de estrógeno-progestágeno (véase sección 4.8).

Los resultados de un metaanálisis a gran escala mostraron que después de suspender el tratamiento, el aumento del riesgo disminuirá con el tiempo y el tiempo necesario para volver a los valores iniciales depende de la duración del uso previo de THS. Cuando se haya usado THS durante más de 5 años, el riesgo puede persistir más de 10 años.

La THS, especialmente el tratamiento combinado con estrógeno-progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección radiológica del cáncer de mama.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es mucho menos frecuente que el cáncer de mama.

La evidencia epidemiológica de un metaanálisis a gran escala sugiere un riesgo ligeramente mayor en mujeres en tratamiento con THS con estrógenos solo o en combinación estrógeno-progestágeno, que se evidencia a los 5 años de administración y disminuye con el tiempo después de interrumpir el tratamiento.

Otros estudios, incluido el ensayo WHI, sugieren que el uso de THS combinada puede asociarse a un riesgo similar o ligeramente inferior (ver sección 4.8)

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo de 1,3 a 3 veces mayor a desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año de THS que después (ver sección 4.8).

Las pacientes con estados trombofílicos conocidos tienen un riesgo mayor de TEV y la THS se puede añadir a este riesgo. Por tanto, el uso de THS está contraindicado en estas pacientes (ver sección 4.3).

Entre los factores de riesgo de TEV generalmente reconocidos se incluyen el uso de estrógenos, la edad avanzada, la cirugía mayor, la inmovilización prolongada, la obesidad severa (índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2), el embarazo/periodo postparto, el lupus eritematoso sistémico (LES) y el cáncer. No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.

Como en todos los pacientes en el postoperatorio, se deben considerar medidas profilácticas para prevenir el TEV después de una intervención quirúrgica. En caso de inmovilización prolongada después de una intervención quirúrgica programada, se recomienda la interrupción temporal de la THS de 4 a 6 semanas antes de la operación. El tratamiento no se debe reiniciar hasta que la mujer haya recuperado la movilidad completa.

En mujeres sin antecedentes personales de TEV pero con un pariente de primer grado con antecedentes de trombosis a una edad temprana, se puede ofrecer un cribado después de haber informado detalladamente de sus limitaciones (sólo parte de los defectos trombofílicos se identifican con el cribado). Si se identifica un defecto trombofílico no relacionado con trombosis en los miembros de la familia o si el defecto es “grave” (p. ej. deficiencias de antitrombina, proteína S, proteína C o una combinación de defectos) la THS está contraindicada.

Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante crónico requieren una valoración cuidadosa de la relación beneficio-riesgo del uso de THS.

Si el TEV aparece después del inicio del tratamiento, se debe suspender la administración del medicamento. Se debe informar a las pacientes para que se pongan en contacto con su médico inmediatamente si detectan un posible síntoma tromboembólico (p. ej., hinchazón dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC)

Los ensayos clínicos controlados aleatorizados no han mostrado evidencia de protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin EAC existente que recibieron THS con estrógeno solo o combinación de estrógeno-progestágeno.

Estrógeno solo

Los datos de ensayos clínicos controlados aleatorizados no han mostrado un aumento del riesgo de EAC en mujeres histerectomizadas usuarias de terapia de estrógeno solo.

Accidente cerebrovascular isquémico

La terapia combinada de estrógeno-progestágeno y la terapia con estrógeno solo se asocian con un riesgo hasta 1,5 veces mayor de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no varía con la edad ni con el tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, dado que el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende en gran medida de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan THS aumentará con la edad (véase la sección 4.8).

Otras condiciones

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo que las pacientes con disfunción cardíaca o renal deben ser cuidadosamente monitorizadas.

Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógeno o terapia hormonal sustitutiva dado que se han notificado casos raros de aumentos importantes de los triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a pancreatitis con el tratamiento con estrógenos en esta afección.

Los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas de angioedema hereditario o adquirido.

Los estrógenos aumentan la globulina fijadora de hormona tiroidea (TBG), dando lugar a un incremento de las concentraciones circulantes de hormona tiroidea total, medida como yodo unido a proteínas (PBI), niveles de tiroxina (T4) (determinados por columna o por radioinmunoensayo) o niveles de triyodotironina (T3) (por radioinmunoensayo). La captación de T3 por resina disminuye, reflejando el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres permanecen inalteradas. Otras proteínas transportadoras se pueden encontrar elevadas en suero, como la globulina fijadora de corticoides (CBG) y la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), originando un aumento de los niveles de corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa permanecen inalteradas. Otras proteínas plasmáticas pueden verse aumentadas (sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

El uso de THS no mejora la función cognitiva. Existen datos que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan la THS continua combinada o con estrógeno solo después de los 65 años.

Incremento de la alanina aminotransferasa (ALT)

Durante los ensayos clínicos con pacientes tratados por infecciones por el virus de la hepatitis C (VHC) con el régimen combinado de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con y sin ribavirina, las elevaciones de ALT superiores a 5 veces el límite superior de lo normal (LSN) fueron significativamente más frecuentes en mujeres que utilizaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Además, también en pacientes tratados con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, se observaron elevaciones de ALT en mujeres que utilizaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los AHC. Las mujeres que utilizaban medicamentos que contenían estrógenos distintos del etinilestradiol, como el estradiol, y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, presentaron una tasa de elevación de la ALT similar a la de las que no recibían estrógenos; sin embargo, debido al número limitado de mujeres que toman estos otros estrógenos, se recomienda precaución al administrar conjuntamente los siguientes regímenes farmacológicos combinados: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Ver sección 4.5.

Excipientes

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Efectos de otros medicamentos sobre el estetrol

El estetrol se glucuroniza predominantemente por la enzima UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) 2B7. No se observó ninguna interacción clínicamente relevante entre el estetrol y el ácido valproico, un potente inhibidor de la UGT. Las enzimas del citocromo P450 (CYP450) no desempeñan un papel importante en el metabolismo del estetrol. Por lo tanto, es poco probable que se produzca una interacción del estetrol con sustancias que se sabe que inducen o inhiben las enzimas CYP450.

Efectos del estetrol sobre otros medicamentos

En base a los estudios de inhibición in vitro, es poco probable que se produzca una interacción del estetrol con el metabolismo de otras sustancias activas.

Interacciones farmacodinámicas

Durante los ensayos clínicos con la pauta combinada para el VHC ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, elevaciones de ALT mayores a 5 veces el límite superior normal (LSN) fueron, de forma significativa, más frecuentes en mujeres que tomaban medicamentos con etinilestradiol como los AHC. Asimismo, en las pacientes tratadas con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, se observaron elevaciones de ALT en mujeres que tomaban medicamentos con etinilestradiol como los AHC.

Las mujeres que tomaban medicamentos con estrógenos distintos a etinilestradiol, como estradiol, y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, mostraron una tasa de elevación de ALT semejante a la de las mujeres que no recibían ningún estrógeno; no obstante, debido al número reducido de mujeres que tomaban otros estrógenos, se debe tener precaución cuando se administre de forma concomitante con las siguientes pautas combinadas de fármacos:

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuir con y sin ribavirina; glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección 4.4).

Embarazo

FYLREVY no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse inmediatamente.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). En base a la experiencia en animales, no se pueden descartar efectos nocivos debidos a la acción hormonal del principio activo.

Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos hasta la fecha relativos a la exposición fetal inadvertida a estrógenos no indican efectos teratogénicos ni fetotóxicos.

Lactancia

FYLREVY no está indicado durante la lactancia.

Fertilidad

FYLREVY no está indicado en mujeres en edad fértil.

La influencia de FYLREVY sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en mujeres posmenopáusicas no histerectomizadas con al menos 12 meses desde la última menstruación expuestas a estetrol junto con progesterona incluyeron engrosamiento endometrial (> 4 mm, 71,3%), hemorragia vaginal (66,8%) y endometrio proliferativo anormal (EPA) (5,4%). Las otras reacciones adversas más frecuentes notificadas en mujeres con o sin útero fueron sensibilidad mamaria (8,7%) y dolor mamario (5,6%). Aparte de las reacciones adversas relacionadas con el útero, no se observaron otras diferencias en el perfil de seguridad entre las mujeres con o sin útero.

Tabla de reacciones adversas

La seguridad del estetrol se evaluó en un ensayo clínico de fase II y dos ensayos clínicos de fase III (ensayo 1 y ensayo 2) en los que participaron 2606 mujeres posmenopáusicas (1290 fueron tratadas con 14,2 mg o 18,9 mg de estetrol solo, 463 fueron tratadas con placebo y 853 con al menos 12 meses desde la última menstruación fueron tratadas con 18,9 mg de estetrol de forma continua combinados con P4 100 mg).

Las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos se listan en la Tabla 1 y se clasifican según la clasificación de órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), rara (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy rara (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: Reacciones adversas

a Incluyendo dolor pélvico

b Incluyendo hemorragia uterina y sangrado intermenstrual

c Incluyendo pólipo cervical y pólipo uterino

d Incluyendo tumores filoides, quiste mamario, exploración mamaria anómala

e Incluyendo aumento mamario, congestión mamaria

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Riesgo de cáncer de mama

• Se ha observado un aumento de hasta el doble en el riesgo de padecer cáncer de mama en mujeres que han recibido terapia combinada con estrógenos y progestágenos durante más de 5 años.
• El aumento del riesgo en las usuarias de terapia solo con estrógenos es menor que el observado en las usuarias de combinaciones de estrógeno-progestágeno.
• El nivel de riesgo depende de la duración del uso (véase sección 4.4).
• Se presentan estimaciones del riesgo absoluto basadas en los resultados del mayor ensayo aleatorio controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos.

Mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos

Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de tratamiento en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

*Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Reino Unido en 2015 en mujeres con IMC = 27 (kg/m2)

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 10 años de tratamiento en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

*Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Reino Unido en 2015 en mujeres con IMC = 27 (kg/m2)

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

Estudios WHI EEUU – Riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de tratamiento

* Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama

‡ Cuando el análisis fue restringido a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no se observó aumento de riesgo aparente durante los 5 primeros años de tratamiento: después de 5 años el riesgo fue mayor que en no usuarias de THS.

Riesgo de cáncer de endometrio

• Mujeres postmenopáusicas con útero

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 por cada 1.000 mujeres con útero que no usan THS.

En mujeres con útero no se recomienda el uso de THS con solo estrógeno ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4).

Dependiendo de la duración del uso del tratamiento con estrógeno solo y de la dosis de estrógenos, el aumento del riesgo del cáncer de endometrio en los estudios epidemiológicos varió de entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados de cada 1.000 mujeres de edades comprendidas entre 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno a la terapia con estrógeno solo, durante al menos 12 días por ciclo, puede prevenir este aumento del riesgo. En el estudio Million Women Study, el uso de THS combinada (secuencial o continuo) durante cinco años no incrementó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cáncer de ovario

El uso de THS con estrógeno solo o combinados con progestágenos se ha asociado con un ligero aumento del riesgo de padecer cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos indicó un aumento del riesgo de cáncer de ovario en mujeres en tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían utilizado THS (RR 1,43, IC del 95%: 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por cada 2.000 usuarias. En mujeres de entre 50 y 54 años no tratadas con THS, se observaron aproximadamente 2 casos de cáncer de ovario por cada 2.000 mujeres en un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un aumento del riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, de 1,3 a 3 veces mayor. La aparición de uno de estos acontecimientos es más probable en el primer año del uso de terapia hormonal (ver sección 4.4). A continuación, se presentan los resultados de los estudios Women's Health Initiative (WHI):

Estudios WHI – Riesgo adicional de TEV después de 5 años de tratamiento

*Estudio en mujeres sin útero

Riesgo de enfermedad arterial coronaria

• El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente mayor en usuarias de THS combinada estrógeno-progestágeno mayores de 60 años (ver sección 4.4).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

• El uso de terapia con estrógeno solo y terapia estrógeno-progestágeno se asocia con un aumento del riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico de hasta 1,5 veces. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumento durante el uso de THS.
• Este riesgo relativo no depende de la edad o de la duración de uso, pero ya que el riesgo basal depende considerablemente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres usuarias de THS se incrementará con la edad, ver sección 4.4.

Estudios WHI combinados – Riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico* después de 5 años de tratamiento

*no se hizo diferenciación entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Los síntomas de sobredosis de medicamentos que contienen estrógenos pueden incluir náuseas, vómitos, sensibilidad mamaria, mareo, dolor abdominal, somnolencia/fatiga y se puede producir sangrado por deprivación. Según estudios realizados con una dosis única de 94,4 mg y dosis múltiples de 37,8 mg de estetrol, también se pueden producir síntomas de sensibilidad en los pezones y dolor pélvico.

No existe un antídoto específico y el tratamiento debe ser sintomático.

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital. Estrógenos naturales y semisintéticos, monofármacos; código ATC: G03CA10

Mecanismo de acción

El principio activo, estetrol sintético, es idéntico química y biológicamente al estetrol que se produce durante el embarazo por hígado fetal humano.

El estetrol sustituye la pérdida de producción de estrógenos en mujeres menopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia, incluidos los síntomas vasomotores (SVM).

Información de los ensayos clínicos

La eficacia clínica y la seguridad de estetrol 14,2 mg y estetrol 18,9 mg se evaluaron en dos ensayos clínicos multicéntricos de fase 3 (Ensayo 1 y Ensayo 2). Ambos ensayos constaron de dos partes: la Parte 1 (aleatorizada, doble ciego y controlada con placebo), centrada principalmente en la eficacia y la Parte 2 (abierta y de un solo brazo), en la seguridad.

Alivio de los síntomas de déficit de estrógenos

La eficacia del estetrol para el alivio de los SVM se evaluó en mujeres posmenopáusicas con SVM moderados a graves en la Parte 1 de los Ensayos 1 y 2. En total, 628 mujeres histerectomizadas (de las cuales 419 fueron tratadas con 14,2 mg o 18,9 mg de estetrol y 209 con placebo) y 591 no histerectomizadas (de las cuales 392 fueron tratadas con 14,2 mg o 18,9 mg de estetrol y 199 con placebo).

Los cuatro criterios de valoración coprimarios de eficacia en ambos ensayos fueron el cambio con respecto al valor basal en la frecuencia semanal y en la gravedad media de los SVM moderados a graves a las 4 y 12 semanas.

El alivio de los síntomas de la menopausia se logró durante las primeras semanas de tratamiento y se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento.

En ambos ensayos clínicos pivotales, que incluyeron mujeres no histerectomizadas con al menos 12 meses desde la última menstruación y mujeres histerectomizadas, las dosis orales diarias de 14,2 mg y 18,9 mg de estetrol mostraron una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia semanal de SVM de moderados a graves a las 4 semanas en comparación con el placebo. La reducción estadísticamente significativa se mantuvo a las 12 semanas de tratamiento.

Las dosis orales diarias de 18,9 mg de estetrol mostraron una reducción estadísticamente significativa en la gravedad de los SVM moderados a graves a las 4 y 12 semanas en comparación con el placebo. También se observó una reducción estadísticamente significativa en la gravedad de los SVM con 14,2 mg de estetrol en ambos momentos en el Ensayo 1, pero no en el Ensayo 2.

Los resultados (análisis post-hoc) del cambio en la frecuencia semanal y la gravedad media de los SVM moderados a graves del Ensayo 1, Parte 1, y del Ensayo 2, Parte 1, se presentan en la Tabla 2 para el estetrol 14,2 mg y en la Tabla 3 para el estetrol 18,9 mg.

Tabla 2: Efecto de 14,2 mg de estetrol sobre la frecuencia semanal y la gravedad media de los SVM moderados a graves en la semana 4 y la semana 12 - Mujeres no histerectomizadas con al menos 12 meses desde la última menstruación y mujeres histerectomizadas (Ensayo 1, Parte 1 y Ensayo 2, Parte 1)

IC: intervalo de confianza; Media MC: cambio promedio de mínimos cuadrados desde el valor basal estimado a partir de un modelo MMRM; MMRM: modelo de efectos mixtos de medidas repetidas; SD: desviación standard; SE: error estándar

Table 3: Efecto de 18,9 mg de estetrol sobre la frecuencia semanal y la gravedad media de los SVM moderados a graves en la semana 4 y la semana 12 - Mujeres no histerectomizadas con al menos 12 meses desde la última menstruación y mujeres histerectomizadas (Ensayo 1, Parte 1 y Ensayo 2, Parte 1)

IC: intervalo de confianza; Media MC: cambio promedio de mínimos cuadrados desde el valor basal estimado a partir de un modelo MMRM; MMRM: modelo de efectos mixtos de medidas repetidas; SD: desviación standard; SE: error estándar

Seguridad endometrial

La seguridad endometrial de 18,9 mg de estetrol, combinados de forma continua con 100 mg de P4, se evaluó en 346 mujeres posmenopáusicas no histerectomizadas en un ensayo abierto de 1 año de duración (Ensayo 1, Parte 2), de las cuales 325 tuvieron una biopsia endometrial evaluable después de 1 año. En la subpoblación de mujeres con al menos 12 meses desde la última menstruación, se evaluó la seguridad endometrial en 316 mujeres, de las cuales 298 tuvieron una biopsia endometrial evaluable después de 1 año.

Durante el ensayo clínico, las evaluaciones de las biopsias endometriales realizadas a los 12 meses o al inicio de la interrupción del ensayo revelaron un caso de hiperplasia endometrial sin atipia, ningún caso de hiperplasia endometrial con atipia y ningún caso de cáncer endometrial (N = 1/325, 0,3 %; IC del 95% bilateral: 0,0-1,7%). En el análisis post-hoc de la subpoblación de mujeres no histerectomizadas con al menos 12 meses desde la última menstruación (n = 298), la estimación puntual fue del 0,3% (IC del 95% bilateral: 0,0-1,9%).

Patrones de sangrado

En la Parte 2 del Ensayo 1, 853 mujeres no histerectomizadas con al menos 12 meses desde la última menstruación recibieron 18,9 mg de estetrol con 100 mg de P4 de forma continua durante un máximo de 53 semanas. Se observó ausencia de sangrado o manchado en el 37,8% de las mujeres durante los meses 10 a 12 de tratamiento. El sangrado y/o manchado apareció en el 77,2% de las mujeres durante los tres primeros meses de tratamiento y en el 62,2% durante los meses 10 a 12 de tratamiento.

Absorción

El estetrol se absorbe rápidamente tras su ingestión. Tras la ingesta de estetrol en dosis de 14,2 mg y 18,9 mg en formulación de comprimidos, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas medias de 17,9 ng/ml y 17,3-20,75 ng/ml, respectivamente, entre 0,47 y 0,63 horas después de una única ingestión. El grado de exposición al estetrol es similar independientemente de la ingesta de alimentos. La concentración plasmática máxima observada (Cmax) de estetrol se reduce aproximadamente en un 50% tras la ingesta de alimentos. La concentración máxima de estetrol se alcanza antes en ayunas que después de comer (tiempo medio de concentración plasmática máxima observada (Tmax) de 0,5 horas en ayunas frente a 1 hora después de comer).

Según los resultados del estudio de balance de masa, la biodisponibilidad del estetrol se estimó en al menos un 69%.

Tras múltiples dosis de 14,2 mg de estetrol tomadas una vez al día durante 14 días, la mediana del Tmax,ss es de aproximadamente 0,5 horas. El estado estacionario se alcanza después de 6 a 8 días. En estado estacionario, la Cmax, la concentración media y la concentración mínima (nivel valle) son 16,69 ng/ml, 3,08 ng/ml y 1,42 ng/ml, respectivamente.

Tras múltiples dosis de 18,9 mg de estetrol administradas una vez al día durante 8 días, la mediana de Tmax,ss es de aproximadamente 0,5 horas. El estado estacionario se alcanza tras 6 a 8 días. En estado estacionario, la Cmax, la concentración media y la concentración mínima (nivel valle) son 19,6 ng/ml, 3,50 ng/ml y 1,59 ng/ml, respectivamente.

Distribución

La farmacocinética del estetrol se caracteriza por una fase de distribución rápida; se distribuye y probablemente se reabsorbe mediante el ciclo enterohepático durante las primeras 18 horas tras la ingesta oral. El volumen de distribución determinado tras la administración oral de una dosis única de 14,2 mg fue elevado, lo que indica que el estetrol se distribuye ampliamente en los tejidos.

El estetrol no se une a la SHBG. El estetrol mostró una unión moderada a las proteínas plasmáticas humanas (45,5 a 50,4%). El estetrol se distribuye por igual entre los glóbulos rojos y el plasma.

Los estudios in vitro indicaron que el estetrol es un sustrato de los transportadores de la glicoproteína P (gp-P) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Sin embargo, es poco probable que la administración conjunta de fármacos que afectan a la actividad de la P-gp y la BCRP dé lugar a una interacción farmacológica clínicamente relevante con el estetrol.

Biotransformación

Tras su administración oral, el estetrol se somete a un metabolismo extenso de fase 2 para formar conjugados de glucurónido y sulfato. Los dos metabolitos principales, el estetrol-3-glucurónido y el estetrol-16-glucurónido, tienen una actividad estrogénica insignificante. La UGT2B7 es la isoforma dominante de la UGT implicada en la biotransformación del estetrol en un glucurónido directo. El estetrol se somete a sulfatación, principalmente por la estrógenosulfotransferasa específica (SULT1E1).

Eliminación

Se observó que la vida media de eliminación terminal (t1/2) del estetrol era de aproximadamente 24 horas tanto tras una administración única como en condiciones de estado estacionario.

Tras la administración de una solución oral única de 15 mg de [14C]-estetrol, se detectó aproximadamente el 69% de la radiactividad total recuperada en la orina y el 21,9% en las heces.

Linealidad/no-linealidad

Los niveles plasmáticos de estetrol no muestran ninguna desviación relevante de la proporcionalidad de la dosis en un rango de dosis de 4,7 mg a 94,4 mg (administración única).

Condiciones de estado estacionario

El estado estacionario se alcanza tras 6 a 8 días. Tras la administración oral repetida una vez al día de 14,2 mg o 18,9 mg de estetrol, las concentraciones plasmáticas máximas de estetrol son de aproximadamente 16,69 ng/ml y 19,60 ng/ml, respectivamente, y se alcanzan entre 0,18 y 2 horas después de la administración. Las concentraciones plasmáticas medias son de 3,08 ng/ml y 3,50 ng/ml, respectivamente. La acumulación es muy limitada, con un área bajo la curva (AUC) diaria en estado estacionario un 60% mayor que después de una dosis única y sin aumento observado en la Cmax.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Se ha realizado un estudio con una dosis oral única de 18,9 mg de estetrol administrada a mujeres con función hepática normal, insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh), insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) e insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Los resultados muestran que las relaciones Cmax y área AUCinf para el estetrol fueron ~1,7 veces y ~1,1 veces, respectivamente, en la insuficiencia hepática leve frente a los sujetos con función hepática normal, aproximadamente 1,9 veces y aproximadamente 1 vez, respectivamente, en la insuficiencia hepática moderada frente a los sujetos con función hepática normal, y aproximadamente 5,4 veces y aproximadamente 1,9 veces, respectivamente, en la insuficiencia hepática grave frente a los sujetos con función hepática normal (véase la sección 4.2).

Insuficiencia renal

Se realizó un estudio para evaluar el efecto de la enfermedad renal sobre la farmacocinética del estetrol con una dosis oral única de 18,9 mg de estetrol administrada a mujeres con función renal normal, insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular absoluta [TFG] <90 a ≥60 ml/min), insuficiencia renal moderada (TFG <60 a ≥ 30 ml/min) e insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min).

La Cmax y el AUCinf del estetrol fueron aproximadamente 1,1 veces y 1,7 veces mayores, respectivamente, en la insuficiencia renal leve en comparación con los sujetos con función renal normal; aproximadamente 1,8 veces y 2,3 veces mayores, respectivamente, en la insuficiencia renal moderada en comparación con los sujetos con función renal normal, y aproximadamente 1,5 veces y 2,3 veces mayores, respectivamente, en la insuficiencia renal grave en comparación con los sujetos con función renal normal.

El aclaramiento renal (CLr) disminuyó en un 20% en el grupo con insuficiencia renal leve, en un 40% en el grupo con insuficiencia renal moderada y en un 71% en el grupo con insuficiencia renal grave, en comparación con el grupo con función renal normal.

Los resultados del estudio indican que el aumento de la exposición plasmática al estetrol en sujetos con insuficiencia renal moderada y grave en comparación con sujetos con función renal normal podría ser de relevancia clínica (ver sección 4.2).

Otras poblaciones especiales

Grupos étnicos

No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética del estetrol entre mujeres japonesas y caucásicas tras la administración de una dosis única de 14,2 mg de estetrol.

Los estudios de toxicidad por dosis repetidas con estetrol han indicado los efectos estrogénicos esperados.

En particular, los estudios de toxicidad reproductiva revelaron efectos embriológicos y fetotóxicos en animales que se consideran específicos de la especie.

El estetrol no se considera genotóxico. Sin embargo, se sabe que, debido a su acción hormonal, los esteroides sexuales pueden favorecer el crecimiento de determinados tejidos y tumores dependientes de hormonas.

Los estudios de evaluación de riesgos medioambientales han demostrado que el estetrol puede suponer un riesgo para el medio acuático y las aguas subterráneas.

Núcleo del comprimido

Lactosa monohidrato

Almidón sódico glicolato (Tipe A)

Almidón de maíz

Povidona K30

Estearato de magnesio (E572)

Recubrimiento del comprimido

Hipromelosa (E464)

Hidroxipropilcelulosa (E463)

Talco (E553b)

Aceite de semilla de algodón hidrogenado

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

No procede

3 años

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blíster de PVC/aluminio transparente que contiene 28 comprimidos recubiertos con película en un envase con un estuche de conservación.

Tamaños de los envases

28, 84 o 168 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Este medicamento puede suponer un riesgo para el medio ambiente (ver sección 5.3).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Gedeon Richter Plc.

Gyömroi út 19-21.

1103 Budapest

Hungría

FYLREVY 14.2 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/26/2020/001

EU/1/26/2020/002

EU/1/26/2020/003

FYLREVY 18.9 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/26/2020/004

EU/1/26/2020/005

EU/1/26/2020/006

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.