EMCITATE 350 MICROGRAMOS COMPRIMIDOS DISPERSABLES   

Cada comprimido contiene 350 microgramos de tiratricol.

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido contiene 19 mg de lactosa (correspondiente a 20 mg de lactosa monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido dispersable

Comprimido blanco, de forma oblonga (tamaño: 10 mm de largo, 5 mm de ancho), ranurado por ambos lados.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipertiroidismo por motivos distintos de la deficiencia de MCT8 (p. ej., enfermedad de Graves).

Embarazo (ver sección 4.6).

Signos y síntomas de hipermetabolismo

Al inicio del tratamiento con Emcitate o durante el ajuste de la dosis, pueden aparecer signos y síntomas de hipermetabolismo por primera vez o empeorar, como hiperhidrosis, irritabilidad, ansiedad, insomnio, pesadillas, hipertermia, taquicardia, elevaciones transitorias de la presión arterial sistólica (PAS) o diarrea (ver sección 4.8). Estos signos y síntomas suelen ser transitorios y se resuelven espontáneamente en unos pocos días. Si los signos y síntomas de hipermetabolismo no desaparecen en el plazo de 2 semanas, la dosis debe reducirse de acuerdo con la pauta de ajuste de la dosis (ver sección 4.2). Tras la resolución de los signos y síntomas de hipermetabolismo, puede reanudarse el ajuste de la dosis, según sea clínicamente apropiado.

Cardiopatías

Se debe tener precaución durante el ajuste de la dosis en pacientes con cardiopatías, ya que pueden presentar un mayor riesgo de reacciones adversas asociadas a un estado de hipermetabolismo (ver sección 4.8).

Interferencia con las pruebas de laboratorio

El tiratricol reacciona de forma cruzada con la T3 si se evalúa mediante inmunoensayo, lo que puede dar lugar a resultados poco fiables de las pruebas. Se recomienda utilizar un método de LC/MS/MS para medir los niveles de T3. Se debe tener cuidado si se utiliza un método de inmunoensayo. Deben seguirse las directrices específicas para interpretar los resultados de los ensayos de T3 a la hora de determinar o ajustar la dosis de tiratricol (ver sección 4.2).

Diabetes

Se debe tener precaución en los pacientes con diabetes (ver sección 4.5).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Emcitate en pacientes con insuficiencia hepática. Se requiere una atención especial en estos pacientes (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Emcitate en pacientes con insuficiencia renal. Se requiere una atención especial en estos pacientes (ver sección 4.2).

Uso indebido para perder peso

El tiratricol no debe tomarse para adelgazar. Puede causar reacciones adversas graves o potencialmente mortales, en particular si se combina con orlistat (ver sección 4.5, apartado «Orlistat»).

Lactosa

Los comprimidos de Emcitate contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Efecto de otros medicamentos en la farmacocinética del tiratricol

No se han realizado estudios clínicos de interacciones para evaluar el efecto de otros medicamentos sobre el tiratricol. Las posibles interacciones que se describen a continuación se basan en la caracterización in vitro del tiratricol y en interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas conocidas de los agentes tiromiméticos con otros medicamentos y no estudiadas específicamente con el tiratricol.

Uso concomitante con precaución

Medicamentos que pueden afectar a la absorción del tiratricol

Los antiácidos, el carbón activado, el calcio, las resinas catiónicas (p. ej., colestiramina), el hierro, el sucralfato y otros fármacos gastrointestinales pueden interferir en la absorción gastrointestinal del tiratricol. Estos tratamientos deben tomarse antes o después del tiratricol (más de 2 horas antes o después, si es posible). En el caso de la colestiramina, el tiratricol debe tomarse 1 hora antes o 4 horas después de la dosis de la resina. Puede ser necesario ajustar la dosis de tiratricol para obtener el efecto deseado.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP)

La administración conjunta con IBP puede provocar una disminución de la absorción de las hormonas tiroideas, debido al aumento del pH intragástrico causado por IBP como el omeprazol, el esomeprazol, el pantoprazol, el rabeprazol y el lansoprazol. Deben vigilarse las concentraciones séricas de T3 y debe tenerse en cuenta el ajuste de la dosis de tiratricol al iniciar, modificar o interrumpir el tratamiento con IBP.

Sevelámero

El sevelámero puede reducir la concentración de hormonas tiroideas y reducir la eficacia del tiratricol.

El sevelámero debe tomarse más de 2 horas antes o después de la administración del tiratricol.

Medicamentos con efecto de inducción enzimática, incluidos los antiepilépticos

Los medicamentos que pueden inducir el sistema enzimático en el hígado, como los barbitúricos, la fenitoína, la carbamazepina, la rifabutina, la rifampicina o los productos que contienen hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum) pueden aumentar la eliminación hepática del tiratricol. Deben vigilarse las concentraciones séricas de T3 y debe tenerse en cuenta el ajuste de la dosis de tiratricol al iniciar, modificar o interrumpir el tratamiento con antiepilépticos u otros fármacos que sean inductores enzimáticos.

Antipalúdicos

El uso concomitante de tiratricol y de medicamentos antipalúdicos (cloroquina, proguanilo) puede provocar hipotiroidismo clínico. Puede ser necesario vigilar las concentraciones séricas de T3 y ajustar la dosis de tiratricol durante y después del tratamiento con antipalúdicos.

Medicamentos que pueden afectar a la unión plasmática del tiratricol/T3

Se sabe que los esteroides anabolizantes y los glucocorticoides reducen la concentración sérica de globulina fijadora de tiroxina (TBG), lo que puede reducir la concentración sérica de T3 y tiratricol.

Los salicilatos, los anticoagulantes, los antiinflamatorios y anticonvulsivantes pueden provocar un desplazamiento del sitio de unión a la TBG de la T3, y potencialmente del tiratricol, con la consiguiente alteración de los niveles séricos de hormonas tiroideas, es decir, las concentraciones totales son más bajas, pero las concentraciones libres siguen siendo las mismas.

Estrógenos no anticonceptivos

Los estrógenos no anticonceptivos y los productos que contienen estrógenos (incluida la terapia hormonal sustitutiva) pueden hacer que se necesiten dosis mayores de tiratricol.

Orlistat

El orlistat puede disminuir la absorción de tiratricol, lo que puede dar lugar a hipotiroidismo (deben vigilarse los cambios en la función tiroidea).

Efecto del tiratricol en la farmacocinética de otros medicamentos

Uso concomitante con precaución

Los datos in vitro indican que el tiratricol puede inducir el CYP3A4 en el intestino y, por tanto, deben utilizarse con precaución aquellos fármacos con índices terapéuticos estrechos que dependen del CYP3A4, como alfentanilo, cisaprida, ciclosporina, derivados de la ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirólimus, tacrólimus, atorvastatina, lovastatina y simvastatina, entre otros. Se deben aplicar precauciones similares a otros fármacos que dependen del CYP3A4 para su metabolismo. Los medicamentos que son sustratos de transportadores de salida, como la glicoproteína-P (gp-P) o de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP), con índices terapéuticos estrechos también deben utilizarse con precaución.

Interacciones farmacodinámicas

No se recomienda el uso concomitante

Otros medicamentos utilizados para tratar enfermedades de la tiroides

El uso de tiratricol en combinación con otros medicamentos tiromiméticos u otros medicamentos utilizados para tratar enfermedades tiroideas (p. ej., levotiroxina, propiltiouracilo y carbimazol) puede aumentar el riesgo de síntomas de hipertiroidismo o hipotiroidismo.

Psicoestimulantes

La administración de psicoestimulantes [p. ej., cafeína, inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina (IRND) y anfetaminas] en combinación con dosis elevadas de tiratricol puede aumentar la frecuencia cardíaca y la tensión arterial. No se recomienda el uso concomitante de psicoestimulantes y tiratricol.

Uso concomitante con precaución

Antidiabéticos

El tiratricol puede reducir los niveles de glucemia. Puede ser necesario ajustar la dosis de los antidiabéticos si se administran de forma concomitante con tiratricol. Es necesario un control periódico de la glucemia (ver sección 4.4).

Anticoagulantes orales

El efecto de los anticoagulantes puede incrementarse durante el tratamiento con tiratricol. Esto puede aumentar el riesgo de hemorragia. Es posible que haya que ajustar la dosis del tratamiento anticoagulante si se administra de forma concomitante con tiratricol.

La deficiencia de MCT8 es una enfermedad relacionada con el cromosoma X que afecta casi exclusivamente a los varones.

Embarazo

El tiratricol atraviesa la placenta. No hay datos o estos son limitados relativos al uso de tiratricol en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Emcitate está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Lactancia

Se desconoce si el tiratricol o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo para el recién nacido/lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o suspender/evitar el tratamiento con Emcitate considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Un estudio realizado en ratas no mostró ningún efecto en la fertilidad ni en la capacidad de apareamiento (ver sección 5.3).

La influencia de Emcitate sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el uso del tratamiento con tiratricol fueron la hiperhidrosis (7 %), la diarrea (6 %), la irritabilidad (2 %), la ansiedad (2 %) y las pesadillas (2 %). Estas reacciones se produjeron normalmente al inicio del tratamiento o cuando se aumentó la dosis y, por lo general, se resolvieron en unos pocos días.

Tabla de reacciones adversas

La evaluación de la seguridad del tiratricol se basa en datos procedentes de ensayos clínicos. Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA y la convención de frecuencias siguiente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3. Reacciones adversas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Signos y síntomas de hipermetabolismo

En los ensayos clínicos en pacientes con deficiencia de MCT8, la aparición de las reacciones adversas observadas correspondientes a hiperhidrosis, irritabilidad, ansiedad y pesadillas coincidió con el inicio del tratamiento o la modificación de la dosis. En todos los casos, estas reacciones fueron leves y se resolvieron espontáneamente.

Al inicio del tratamiento con tiratricol o durante el ajuste de la dosis, pueden aparecer signos y síntomas de hipermetabolismo por primera vez o empeorar, como hiperhidrosis, irritabilidad, ansiedad, insomnio, pesadillas, hipertermia, taquicardia, elevaciones transitorias de la presión arterial sistólica (PAS) o diarrea (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Los datos de seguridad se evaluaron en 63 pacientes de entre 0 y 17 años de edad que participaron en los estudios clínicos Triac Trial I y Triac Trial II combinados. Treinta (30) pacientes tenían menos de 2 años de edad al inicio del tratamiento, 25 pacientes tenían entre 2 y 11 años de edad y 8 pacientes tenían entre 12 y 17 años de edad. Los datos de los ensayos clínicos no indican que el perfil de seguridad en ningún subgrupo de la población pediátrica sea diferente del perfil de seguridad en pacientes adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En caso de sobredosis pueden aparecer signos y síntomas propios de un estado de hipermetabolismo. La disminución de la dosis de Emcitate o la interrupción temporal del tratamiento mitiga estos síntomas.

Grupo farmacoterapéutico: hormonas tiroideas, código ATC: H03AA04

Mecanismo de acción

El tiratricol (ácido 3,3',5-triyodotiroacético) es un metabolito circulante natural de la hormona tiroidea activa (T3), que presenta un alto grado de similitud estructural con esta hormona y sigue la misma vía de degradación posterior (desyodación y conjugación) y eliminación a través de la bilis y la orina. El tiratricol es biológicamente activo, se une con gran afinidad a los receptores de hormona tiroidea TRα y TRβ y ejerce efectos biológicos similares a los de la T3, aunque con una especificidad tisular diferente. Se ha demostrado que el tiratricol puede entrar en células dependientes de MCT8 sin un transportador de MCT8 funcional, a diferencia de la T3 y la T4. Por lo tanto, el tiratricol puede sustituir a la T3 en los tejidos dependientes de MCT8 y restablecer la actividad normal de las hormonas tiroideas en todos los tejidos.

Eficacia clínica y seguridad

El efecto del tiratricol en el tratamiento de pacientes con déficit de MCT8 se evaluó en un estudio multicéntrico, abierto y de un solo grupo (Triac Trial I) en el que participaron 46 pacientes que fueron tratados durante un máximo de 12 meses con una dosis de tiratricol ajustada individualmente en función de los niveles séricos de T3 (intervalo objetivo de 1,4 a 2,5 nmol/l). La mediana de edad de los pacientes incluidos fue de 7,1 años, con un intervalo de 10 meses a 66,8 años. Cuarenta (40) pacientes recibieron tratamiento durante al menos 12 meses. La mediana de la dosis diaria de mantenimiento administrada fue de 700 microgramos (38,9 microgramos/kg de peso corporal), con un intervalo de 350 microgramos a 2 100 microgramos. El tratamiento con tiratricol redujo la concentración sérica media de T3 de 4,97 nmol/l al inicio hasta 1,82 nmol/l a los 12 meses (intervalo objetivo de 1,4 a 2,5 nmol/l). Los 45 pacientes con valores de T3 posteriores al inicio disponibles presentaron una disminución con respecto al inicio a los 12 meses o en la última evaluación disponible. A los 12 meses o en la última evaluación disponible, 25 de 45 pacientes (56 %) alcanzaron unos niveles séricos de T3 dentro del intervalo objetivo, 13 de 45 pacientes (29 %) presentaron unos niveles de T3 por debajo del intervalo objetivo y 7 de 45 pacientes (16 %) presentaron unos niveles séricos de T3 por encima del intervalo objetivo. Los resultados del criterio de valoración principal se presentan en la tabla 4 y en la figura 1.

Tabla 4. Variación media con respecto al inicio de la T3 sérica a los 12 meses en el estudio Triac Trial I (población por intención de tratar, IT)

Figura 1. Concentraciones de T3 sérica al inicio y a los 12 meses en el estudio Triac Trial I (población IT)

Tabla 5. Otras hormonas tiroideas: análisis de la variación media con respecto al inicio a los 12 meses en el estudio Triac Trial I (población IT)

En el estudio Triac Trial I, la puntuación Z media de peso corporal en función de la edad de los pacientes con deficiencia de MCT8 (comparando los pacientes con deficiencia de MCT8 tratados con tiratricol con los pacientes con deficiencia de MCT8 no tratados) aumentó desde 0,46 al inicio hasta 0,96 a los 12 meses (variación media, 0,51; IC del 95 %: 0,25; 0,76), mientras que la puntuación Z media de peso corporal en función de la edad (comparando los pacientes con deficiencia de MCT8 tratados con tiratricol con una población normal) aumentó moderadamente, desde -2,85 al inicio hasta -2,63 a los 12 meses (variación media, 0,22; IC del 95 %: -0,01; 0,45). Los resultados fueron similares en pacientes con o sin sonda de alimentación gastroenteral al inicio. En total, 40 de 45 pacientes (89 %) presentaron un aumento del peso corporal; 28 de 45 (62 %) presentaron un aumento de la puntuación Z del peso corporal en función de la edad, y 28 de 36 (78 %) presentaron un aumento de la puntuación Z del peso corporal en función de la edad en pacientes con deficiencia de MCT8.

En pacientes menores de 2,5 años, según los datos de unos pocos individuos, la puntuación Z media del peso corporal en función de la edad en pacientes con deficiencia de MCT8 aumentó desde -0,10 al inicio hasta 0,41 a los 12 meses (n = 3), mientras que la puntuación Z media del peso corporal en función de la edad aumentó moderadamente, desde -1,65 al inicio hasta -1,61 a los 12 meses (n = 4).

La frecuencia cardíaca media en reposo se redujo desde 112,4 lpm al inicio hasta 103,5 lpm a los 12 meses (variación media, -8,9 lpm; IC del 95 %: -15,6; -2,3), mientras que la puntuación Z media de la frecuencia cardíaca media en función de la edad (en la comparación de los pacientes con deficiencia de MCT8 tratados con tiratricol con una población normal) disminuyó desde 1,72 al inicio hasta 1,38 a los 12 meses (variación media, -0,33; IC del 95 %: -0,77; 0,10). En los pacientes con taquicardia al inicio, la frecuencia cardíaca media en reposo se redujo desde 131,4 lpm al inicio hasta 109,6 lpm a los 12 meses (variación media, -21,9 lpm; IC del 95 %: -30,0; -13,8), mientras que la puntuación Z media de la frecuencia cardíaca en función de la edad disminuyó desde 2,80 al inicio hasta 1,75 a los 12 meses (variación media, -1,05; IC del 95 %: -1,55; -0,54). En total, 23 de los 34 pacientes (67 %) registraron una disminución de la frecuencia cardíaca en reposo. En los pacientes con taquicardia al inicio, 15 de 16 (94 %) experimentaron una disminución de la frecuencia cardíaca en reposo.

La presión arterial sistólica media se redujo desde 107,1 mmHg al inicio hasta 103,0 mmHg a los 12 meses (variación media, -4,1 mmHg; IC del 95 %: -8,1; 0,1). En los pacientes hipertensos, la presión arterial sistólica media se redujo desde 110,9 mmHg al inicio hasta 102,5 mmHg a los 12 meses (variación media, -8,4 mmHg; IC del 95 %: -11,7; -5,0). El porcentaje de pacientes con hipertensión se redujo desde el 40 % al inicio hasta el 17 % a los 12 meses (p = 0,02). En total, 24 de los 35 pacientes (69 %) experimentaron una disminución de la presión arterial sistólica. De los pacientes con hipertensión al inicio, todos (12 de 12, 100 %) experimentaron una disminución de la presión arterial sistólica.

En el estudio Triac Trial I, todos los pacientes (45 de 45; 100 %) mejoraron en al menos una de las variables de peso corporal, frecuencia cardíaca en reposo o presión arterial sistólica, y 31 de 45 (69 %) mejoraron en al menos dos de estas tres variables. En total, 39 de 45 pacientes (87 %) mejoraron en al menos una de las variables de puntuación Z del peso corporal en función de la edad con deficiencia de MCT8, puntuación Z de la frecuencia cardíaca en reposo o puntuación Z de la presión arterial sistólica, y 21 de 45 (47 %) mejoraron en al menos dos de estas tres variables.

El número medio de extrasístoles auriculares (ESA) medidas por el ECG de 24 horas disminuyó desde 899,7 ESA/24 horas al inicio hasta 313,9 ESA/24 horas a los 12 meses (variación media, -586; IC del 95 %: -955; -217).

Las concentraciones de creatina-cinasa aumentaron desde 108 U/l al inicio hasta 160,7 U/l a los 12 meses (variación media: 52,7; IC del 95 %: 27,3; 78,1; p = 0,0001).

Absorción

La absorción del tiratricol tras la administración oral es rápida, con una mediana del tmáx de 0,5 horas tras la administración de dosis de entre 175 y 1 050 microgramos en voluntarios sanos en ayunas.

Distribución

La unión in vitro a proteínas plasmáticas del tiratricol es elevada, de >99 % en el plasma humano. La biodisponibilidad del tiratricol (libre) fue del 67 ± 6 %, lo que indica que el tiratricol se absorbe bien en el tracto gastrointestinal (GI).

Biotransformación

El tiratricol es un metabolito circulante natural de la T3 activa que presenta un alto grado de similitud estructural con la hormona y sigue la misma vía metabólica. La principal vía metabólica humana del tiratricol es la desyodación gradual, la sulfatación y la glucuronidación, principalmente en el hígado, similar a la T3.

Eliminación

Después de alcanzarse la Cmáx, las concentraciones séricas disminuyeron de forma generalmente bifásica y siguieron siendo cuantificables hasta entre 3 y 48 horas después de la dosis. La media geométrica de la t½ se situó entre 13,3 y 14,0 horas para las dosis de 350 microgramos y 1 050 microgramos, respectivamente. El tiratricol se elimina a través de la bilis y la orina.

Linealidad

La Cmáx después del tratamiento con las dosis de 175 microgramos, 350 microgramos y 1 050 microgramos (aproximadamente de 2 a 13,5 microgramos/kg de peso corporal) aumentó proporcionalmente con la dosis, mientras que el área bajo la curva (AUC) aumentó de forma ligeramente superior a la proporcional con el aumento de la dosis.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

En el ensayo clínico en el que se estudió el efecto del tiratricol en pacientes con deficiencia de MCT8, la dosis se ajustó individualmente en función de los niveles de T3.

No se han realizado estudios convencionales de potencial carcinógeno con tiratricol. El tiratricol no tuvo actividad mutágena cuando se evaluó en la prueba de Ames con Salmonella y no mostró ningún aumento de las aberraciones cromosómicas cuando se evaluó in vitro e in vivo.

Los estudios de desarrollo embriofetal mostraron embrioletalidad en conejos y embrioletalidad y daño miocárdico estructural en ratas. Al comparar las dosis en mg/superficie corporal (SC), las concentraciones sin efecto adverso observado (NOAEL) en los estudios en ratas y conejos fueron ligeramente inferiores y ligeramente superiores, respectivamente, a la dosis clínica más alta utilizada en pacientes adultos.

No se observaron efectos sobre la capacidad de apareamiento ni sobre la fertilidad en un estudio en ratas macho y hembra a las que se administraron dosis altas y por lo demás tóxicas de tiratricol.

Lactosa monohidrato

Hidrógeno fosfato de calcio

Almidón de maíz

Estearato de magnesio

No procede.

18 meses

Después de la dispersión:

La dispersión de 30 ml puede conservarse por debajo de 25 °C durante un máximo de 4 horas en el vaso y posteriormente volver a suspenderse agitando durante 1 minuto con una cucharilla antes de la administración.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Blíster de PVC/aluminio.

Envase con 60 comprimidos dispersables.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales con los que haya estado en contacto, se realizará de acuerdo con la normativa local.

El producto puede administrarse a través de una sonda de alimentación gastroenteral.

El producto se ha sometido a ensayo con una sonda de silicona para gastrostomía endoscópica percutánea (GEP) (luz de 12 F, longitud máxima de 34 cm) y sondas nasogástricas (NG) de poliuretano (luz de 6 F y 8 F, longitud máxima de 56 cm). Este producto no se ha probado con otros tipos de sondas o materiales de sondas. Se recomienda un volumen de purgado (agua) de 3 ml.

Rare Thyroid Therapeutics International AB

Klara Norra Kyrkogata 26

111 22 Estocolmo

Suecia

EU/1/24/1897/001

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.