REZUROCK 200 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

Cada comprimido recubierto con película contiene mesilato de belumosudil equivalente a 200 mg de belumosudil.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Comprimido de color amarillo pálido a amarillo, con forma ovalada, con “KDM” en una cara y “200” en la otra cara, con dimensiones de 7,4 x 14,8 mm.

Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) sin EICR hepática (ver sección 5.2).

Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben verificar su estado de embarazo antes de iniciar el tratamiento con belumosudil y deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con belumosudil y durante al menos una semana después de la última dosis de belumosudil.

En caso de que se produzca un embarazo durante el tratamiento con belumosudil, se debe realizar una evaluación de riesgo/beneficio de forma individual con un asesoramiento cuidadoso sobre los riesgos potenciales para el feto (ver sección 4.6). Se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.

Pacientes varones con parejas de sexo femenino en edad fértil

Mientras estén tomando belumosudil, se debe advertir a los pacientes varones con parejas en edad fértil que sus parejas deben evitar quedarse embarazadas y los riesgos potenciales para el feto.

Los pacientes varones con parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con belumosudil y durante una semana después de la última dosis de belumosudil (ver sección 4.6).

Lactancia

Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento y durante al menos una semana después de la última dosis de belumosudil (ver sección 4.6).

Fertilidad

Basándose en los hallazgos testiculares y los efectos sobre los espermatozoides observados en estudios en animales en ratas y perros, belumosudil puede afectar a la fertilidad masculina (ver sección 4.6).

Hepatotoxicidad

Se observaron aumentos en las pruebas de la función hepática en los estudios clínicos con belumosudil y, por lo general, se produjeron de forma temprana durante el tratamiento, disminuyendo la incidencia a partir de entonces (ver sección 4.8). Las pruebas de la función hepática deben realizarse antes del inicio del tratamiento y monitorizarse al menos una vez al mes durante el tratamiento, y la dosis debe ajustarse en caso de toxicidades de Grado ≥ 2 (ver sección 4.2).

Sustratos del CYP3A4 y la P-gp

Belumosudil es un inhibidor tanto del CYP3A4 como de la P-gp. La administración concomitante de belumosudil con medicamentos que son sustratos tanto del CYP3A4 como de la P-gp (p. ej., tacrolimus, sirolimus) puede dar lugar a un aumento de sus concentraciones (ver sección 4.5). Como resultado, pueden ser necesarios ajustes de dosis de acuerdo con la información de prescripción respectiva. Se recomienda una estrecha monitorización terapéutica del medicamento hasta alcanzar el estado estacionario.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, esencialmente “exento de sodio”.

Efecto de los inductores del CYP3A sobre belumosudil

La administración concomitante de dosis múltiples de rifampicina (un inductor potente del CYP3A4) disminuyó la Cmáx de belumosudil en un 59 % y el área bajo la curva (AUC) en un 72 %. La administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenitoína, rifampin[rifampicina], Hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) con belumosudil puede disminuir la exposición a belumosudil, lo que puede reducir la eficacia. No se recomienda la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4. Sin embargo, si se requiere la administración concomitante, se debe aumentar la dosis de belumosudil a 200 mg dos veces al día. Se recomienda reanudar la dosis de 200 mg de belumosudil una vez al día en el plazo de 1 día después de la última administración del inductor potente de CYP3A.

Se espera que la administración concomitante de inductores moderados del CYP3A4, p. ej. efavirenz tenga un efecto reducido sobre belumosudil en comparación con los inductores potentes del CYP3A4. La administración concomitante de inductores moderados del CYP3A4 con belumosudil puede disminuir la exposición a belumosudil. No se recomienda ajustar la dosis.

Efecto de los inhibidores de la bomba de protones sobre el belumosudil

La administración concomitante de dosis múltiples de rabeprazol disminuyó la Cmáx de belumosudil en un 87 % y el AUC en un 80 %. La administración concomitante de múltiples dosis de omeprazol disminuyó la Cmáx de belumosudil en un 68 % y el AUC en un 47 %. La administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones con belumosudil puede disminuir la exposición a belumosudil, lo que puede reducir la eficacia. Por lo tanto, se debe aumentar la dosis de belumosudil a 200 mg dos veces al día.

Efecto de otros agentes reductores del ácido gástrico sobre el belumosudil

La administración concomitante de belumosudil con agentes reductores del ácido gástrico (p. ej. antagonistas H2 y antiácidos) distintos de los inhibidores de la bomba de protones puede disminuir la exposición a belumosudil. No se recomienda ajustar la dosis. Se recomienda tomar belumosudil 2 horas antes o 12 horas después del agente reductor del ácido gástrico.

Efecto de belumosudil sobre otros medicamentos

Belumosudil es un inhibidor de OATP1B1 y BCRP. La administración concomitante de belumosudil (200 mg una vez al día) aumentó el AUC y la Cmax de rosuvastatina (sustrato de OATP1B1 y BCRP) en 4,4 veces y 3,6 veces, respectivamente. No se recomienda la administración concomitante de belumosudil con sustratos de OATP1B1 y BCRP, para los cuales los cambios de concentración pueden conducir a toxicidades graves. Si no se puede evitar la administración concomitante, se debe disminuir la dosis del sustrato de OATP1B1 y BCRP de acuerdo con la información del producto respectiva.

Belumosudil es un inhibidor de P-gp. La administración concomitante de belumosudil (200 mg una vez al día) aumentó el AUC y la Cmax de dabigatrán (sustrato de P-gp) en 2,1 veces y 2,4 veces, respectivamente. No se recomienda la administración concomitante de belumosudil con sustratos de P- gp, para los cuales pequeños cambios de concentración pueden conducir a toxicidades graves. Si no se puede evitar la administración concomitante, se debe disminuir la dosis del sustrato de P-gp de acuerdo con la información del producto respectiva.

Belumosudil es un inhibidor de UGT1A1. La administración concomitante de belumosudil (200 mg una vez al día) con raltegravir (sustrato de UGT1A1) disminuyó la exposición al glucurónido de raltegravir en un 40 %. No se recomienda la administración concomitante de belumosudil con sustratos sensibles de UGT1A1, para los cuales pequeños cambios de concentración pueden conducir a toxicidades graves. Si no se puede evitar la administración concomitante, se debe disminuir la(s) dosis del sustrato de UGT1A1 de acuerdo con la información del producto respectiva.

Sustratos de CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4

Los hallazgos in vitro han demostrado que belumosudil es un inhibidor reversible y tiempo- dependiente de CYP1A2 y CYP3A4/5 y un inhibidor tiempo-dependiente de CYP2C19.

No se puede excluir la inhibición clínica de estas enzimas CYP en presencia de belumosudil a la dosis recomendada de 200 mg una vez al día. No se recomienda la administración concomitante de belumosudil con sustratos sensibles a estas enzimas, para los cuales pequeños cambios de concentración pueden provocar toxicidades graves. Si la administración concomitante no se puede evitar, se deben disminuir las dosis de los sustratos de acuerdo con la información de producto respectiva.

Tacrolimus y sirolimus

Belumosudil es un inhibidor del CYP3A4 y la P-gp. La administración concomitante de belumosudil con medicamentos que son sustratos tanto del CYP3A4 como de la P-gp (p. ej. tacrolimus, sirolimus) puede resultar en un aumento significativo de sus concentraciones. Se recomienda la monitorización terapéutica del medicamento hasta que se alcance el estado estacionario (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Los estudios de interacción se han realizado solo en adultos.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con belumosudil y durante al menos una semana después de la última dosis de belumosudil (ver secciones 4.4 y 5.3).

Los pacientes varones con parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con belumosudil y durante una semana después de la última dosis de belumosudil (ver sección 4.4).

Embarazo

No hay datos del uso de belumosudil en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). REZUROCK está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). No se recomienda el uso de REZUROCK en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces.

Lactancia

Se desconoce si belumosudil/metabolitos se excretan en la leche animal o humana. No se puede excluir un riesgo para el lactante. La lactancia está contraindicada (ver sección 4.3) durante el tratamiento con REZUROCK y durante al menos una semana después de la última dosis (ver sección 4.4).

Fertilidad

No hay datos humanos disponibles para determinar los efectos potenciales de belumosudil sobre la fertilidad en mujeres y hombres.

Los estudios de toxicidad de dosis repetidas de belumosudil en ratas demostraron efectos adversos de toxicidad general que se manifiestan en un bajo peso corporal que puede conducir a un deterioro de la fertilidad femenina (ver sección 5.3).

Basándose en los hallazgos testiculares y los efectos sobre el esperma observados en estudios con animales, belumosudil puede afectar a la fertilidad masculina (ver sección 5.3).

REZUROCK tiene una influencia menor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puede causar fatiga o mareos (ver sección 4.8). Si los pacientes experimentan síntomas relacionados, no se recomienda conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron fatiga (20,2 %), diarrea (12,8 %), náuseas (11,7 %), dolor de cabeza (10,6 %), vómitos (8,5 %) y aumento del aspartato aminotransferasa (AST) (7,4 %), aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) (5,3 %) y aumento de la gamma-glutamiltransferasa (GGT) (4,3 %).

Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 más frecuentes fueron neumonía, hipoxia y diarrea (2,1 % cada una).

Las reacciones adversas graves fueron neumonía (2,1 %) y celulitis, infección del intestino grueso, celulitis periorbitaria, bacteriemia estafilocócica, infección del tracto respiratorio superior, hipoxia, embolia pulmonar, diarrea, náusea, displasia de la lengua, vómitos y síndrome de disfunción multiorgánica (1,1 % cada una).

La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento fue náusea (2,1 %).

Las reacciones adversas que condujeron a la interrupción de la dosis ocurrieron en el 14,9 % de los pacientes y fueron náusea (2,1 %) y gastroenteritis, infección del intestino grueso, celulitis periorbitaria, neumonía, aumento de la ALT, aumento de la creatina quinasa en sangre, aumento de la GGT, aumento de la procalcitonina, diarrea, vómitos, fatiga, embolia pulmonar, neutropenia, artralgia, neuropatía periférica y dermatitis bullosa (1,1 % cada una).

Los datos de seguridad a largo plazo después de 12 meses demostraron que el 13,8 % de los pacientes del grupo de 200 mg una vez al día experimentaron al menos una reacción adversa relacionada. Las reacciones adversas relacionadas observadas con más frecuencia fueron diarrea (4,3 %), infecciones de las vías respiratorias altas (2,1 %), náusea (2,1 %) y disminución de peso (2,1 %).

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 2 presenta la categoría de frecuencia de las reacciones adversas notificadas en todos los ensayos clínicos abiertos con belumosudil 200 mg una vez al día en 94 pacientes. La mediana de la duración del tratamiento fue de 9,18 meses (intervalo de 0,46 a 83,75 meses).

Su frecuencia se define utilizando las siguientes convenciones: muy frecuentes ((≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000), no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada clase de órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2: Reacciones adversas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Aumento de las enzimas hepáticas

La AST, ALT y GGT aumentaron en el primer mes de tratamiento con belumosudil y la incidencia disminuyó a partir de entonces. Para las modificaciones recomendadas de la dosis tras el aumento de las enzimas hepáticas, ver sección 4.2. Para la monitorización recomendada de las enzimas hepáticas, ver sección 4.4.

Reacciones hematológicas

La anemia (todos los grados de gravedad) ocurrió en el 12,5 % de los pacientes y la anemia de grado ≥ 3 ocurrió en el 4,2 % de los pacientes. No hubo diferencias consistentes en el tiempo hasta la primera aparición de anemia entre los grupos de dosis en el análisis conjunto. La mayor incidencia de anemia fue entre 3 y < 6 meses. El único acontecimiento de neutropenia grave ocurrió el día 253, es decir, aproximadamente 8 meses después de iniciar el tratamiento con belumosudil. Ver las modificaciones en caso de reacciones adversas, sección 4.2.

Insuficiencia renal

No hubo diferencias en la frecuencia de reacciones adversas para pacientes con EICRc leve y moderada cuando se evaluaron según la función renal normal, insuficiencia renal leve y moderada. Para pacientes con EICRc grave, se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas en pacientes con insuficiencia renal moderada en comparación con insuficiencia leve y función renal normal.

Población pediátrica

La experiencia en adolescentes es limitada. Un total de tres pacientes adolescentes (2 en el grupo de 200 mg una vez al día y 1 en el grupo de 200 mg dos veces al día) recibieron belumosudil en el estudio KD025-213. Del entorno poscomercialización y el uso compasivo, 112 adolescentes han recibido tratamiento con belumosudil y se ha notificado información de seguridad. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron náuseas (4,6 %) y dolor de cabeza (2,8 %). El perfil de seguridad de belumosudil en pacientes pediátricos (edad ≥ 12 años) con EICRc fue consistente en tipo, naturaleza y gravedad con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No existe un antídoto conocido para las sobredosis con belumosudil. Se han administrado dosis únicas de hasta 1 000 mg con una tolerabilidad aceptable en voluntarios sanos. En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas y se deben tomar inmediatamente todas las medidas de apoyo adecuadas.

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA48

Mecanismo de acción

Belumosudil es un inhibidor selectivo de la proteína quinasa 2 asociado a Rho (ROCK2 que media la señalización de la función celular inmunitaria y las vías fibróticas.

Efectos farmacodinámicos

Electrofisiología cardíaca

Con 2,2 veces la exposición máxima de la dosis recomendada aprobada, belumosudil no prolonga el intervalo QT en ninguna medida clínicamente relevante.

Eficacia clínica y seguridad

Estudio KD025-213

El estudio KD025-213 fue un estudio en fase 2, abierto y multicéntrico de belumosudil para el tratamiento de pacientes con EICRc. La población adulta en el análisis por intención de tratar (ITT) incluyó a 156 pacientes. Los pacientes de 12 años de edad o mayores eran elegibles para el estudio si habían recibido de 2 a 5 líneas previas de terapia sistémica y necesitaban terapia adicional. Los pacientes elegibles recibieron una dosis estable de corticosteroides durante dos semanas antes de entrar en el estudio. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir belumosudil dosificado por vía oral a 200 mg una vez al día o 200 mg dos veces al día. Los pacientes fueron excluidos del estudio si las plaquetas eran < 50 × 109/L; recuento absoluto de neutrófilos <1,5 × 109/L; AST o ALT > 3 × LSN; bilirrubina total > 1,5 × LSN; QTc(F) > 480 ms; TFGe <30 mL/min/1,73 m2; o VEF1 ≤ 39 %.

Belumosudil se añadió al uso continuado de terapias estándar para EICRc como corticosteroides, inhibidores de calcineurina (ICN, ciclosporina o tacrolimus), sirolimus, ECP (Extracorporal photopheresis, por sus siglas en inglés) y/o terapias tópicas o inhaladas según las directrices institucionales si había una dosis/horario estable al entrar en el estudio. Se permitieron aumentos transitorios en la dosificación de corticosteroides (hasta 1 mg/kg/día equivalente de prednisona) durante hasta 6 semanas para brotes de EICRc. Una dosis elevada de corticosteroides durante > 6 semanas, o más de 2 episodios de brote de EICRc durante los primeros 6 meses de tratamiento con belumosudil se consideraron como fracasos del tratamiento, al igual que el inicio de una nueva terapia sistémica para EICRc.

De los pacientes adultos incluidos en el grupo de 200 mg una vez al día (N = 78), la mediana de edad era de 53 años (rango de 21 a 77 años), el 63 % eran varones y el 85 % eran de raza blanca. La mayoría (73 %) de los pacientes presentaban EICRc grave, y el 81 % de los pacientes eran refractarios a su última terapia sistémica antes de la inclusión en el estudio. Los órganos afectados al inicio fueron piel (82 %), articulaciones/fascia (77 %), ojos (73 %), pulmón (35 %), boca (53 %), esófago (30 %), tracto gastrointestinal (GI) superior (18 %), GI inferior (9 %) e hígado (13 %). El cincuenta y uno por ciento de los pacientes tenía cuatro o más órganos involucrados. Los tratamientos sistémicos concomitantes más frecuentemente utilizados que los pacientes tomaban el Día 1 del Ciclo 1 en el estudio KD025-213 fueron corticosteroides, ICN (tacrolimus o ciclosporina), sirolimus, MMF y ECP. El número medio de líneas previas de terapia sistémica EICRc fue de 3,0. El estudio también inscribió a 2 pacientes adolescentes, de 12 y 13 años, en el grupo de 200 mg una vez al día.

El criterio de valoración principal de eficacia de la tasa de respuesta global (TRG) se definió como la proporción de sujetos que lograron una respuesta completa (RC [resolución de todas las manifestaciones en cada órgano]) o una respuesta parcial (RP [mejoría en al menos un órgano sin progresión en cualquier otro órgano]) en cualquier evaluación de respuesta posterior al inicio del estudio de acuerdo con el 2014 NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease” (Proyecto de Desarrollo de Consenso de los Criterios para Ensayos Clínicos en EICRc del NIH de 2014). Los criterios de valoración secundarios incluyeron la duración de la respuesta, y el tiempo hasta la respuesta. Las respuestas, incluidas las respuestas completas, se alcanzaron en todos los órganos implicados (piel, ojos, boca, esófago, GI superior, GI inferior, hígado, pulmones y articulaciones/fascia). La TRG y los resultados de los criterios de valoración secundarios clave se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3: Mejor tasa de respuesta global y otros resultados de eficacia, población adulta ITT

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; TRG = tasa de respuesta global; K M = Kaplan-Meier; NA = no alcanzado; ITT = intención de tratar

Nota: Fecha de corte de los datos: 02 de septiembre de 2022

Nota: el IC exacto bilateral de la TRG se calculó utilizando el método de Clopper Pearson.

Nota: La población de respondedores se utilizó para la duración de la respuesta y el tiempo hasta la respuesta. Los porcentajes se calculan en función del número de población por ITT.

# La duración de la respuesta (primaria) se define como el tiempo transcurrido desde la primera respuesta hasta el deterioro de la mejor respuesta (p.ej. de RC a RP, o de RP a RL), el inicio de un nuevo tratamiento sistémico o la muerte.

TRG - definida como la proporción de sujetos que lograron una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) en cualquier momento en ausencia de un nuevo tratamiento sistémico para la EICRc de acuerdo con el Proyecto de Desarrollo de Consenso de los NIH de 2014 sobre Criterios para Ensayos Clínicos en EICRc del NIH de 2014 y según la evaluación de los investigadores.

Población pediátrica

Un total de 3 pacientes adolescentes fueron tratados con 200 mg de belumosudil una vez al día en los estudios clínicos de intervención y se observaron respuestas de belumosudil en estos pacientes. La seguridad y la eficacia de belumosudil en adolescentes de 12 a 18 años de edad están respaldadas por la evidencia del estudio KD025-213.

En el estudio KD025-213, dos pacientes adolescentes fueron tratados con 200 mg de belumosudil una vez al día. Uno de ellos alcanzó una RP. El respondedor mostró un tiempo hasta la respuesta (TTR, Time to responses, por sus siglas en ingles) de 53 días, y una duración de respuesta (DOR, Duration of responses, por sus siglas en ingles) de 820 días.

Basándose en las predicciones del modelo FC, se espera que la eficacia y la seguridad sean similares en pacientes adolescentes y adultos.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios con belumosudil en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la enfermedad injerto contra receptor crónica (ver sección 4.2 para información sobre el uso en la población pediátrica).

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado bajo el denominado esquema de “aprobación condicional”. Esto significa que se esperan más evidencias sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la nueva información sobre este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica se actualizará según sea necesario.

Absorción

La mediana del T máx de belumosudil en todos los estudios fue de aproximadamente 3 horas. Después de una dosis oral única de 200 mg de belumosudil, la biodisponibilidad absoluta media (% del coeficiente de variación) fue del 64 % (17 %).

Efectos de los alimentos

En sujetos sanos, la administración de una dosis única de 200 mg de belumosudil con una comida rica en grasas y calorías (800 a 1 000 kilocalorías con aproximadamente el 50 % del contenido calórico total de la comida procedente de la grasa) aumentó la Cmáx de belumosudil a 2,25 veces la de después de la administración en ayunas y el AUC a 2 veces la de después de la administración en ayunas. La mediana del T máx se retrasó 0,5 horas.

Basándose en el modelo de FC poblacional, la media del AUC en estado estacionario (% del coeficiente de variación) en pacientes con EICRc que recibieron 200 mg una vez al día administrados con alimentos fue de 18 800 (33 %) h•ng/mL; la media de la Cmáx en estado estacionario fue de 2 230 (31 %) ng/mL. Con la administración una vez al día, las concentraciones en estado estacionario de belumosudil se alcanzaron con un cociente de acumulación de 1,2.

Distribución

Basándose en el modelo de FC poblacional, la farmacocinética se describió mediante un modelo de dos compartimentos con una semivida de distribución media de 1,57 h (78 %). El volumen de distribución aparente medio del compartimento central de belumosudil (% del coeficiente de variación, CV) fue de 35,8 L (93 %). En preparaciones in vitro, la unión a la albúmina sérica humana fue del 99,9 % y la unión a la glicoproteína ácida α1 humana fue del 98,6 %.

Biotransformación

Basándose en la evaluación in vitro, CYP3A4 fue la isoforma CYP predominante responsable del metabolismo de belumosudil, aunque CYP2C8, CYP2D6 y UGT1A9 contribuyeron en menor medida.

Eliminación

Los resultados de los modelos FC poblacionales en pacientes con EICRc mostraron que la semivida de eliminación media (% del coeficiente de variación, CV) de la eliminación de belumosudil fue de 32,9 h (15 %). El aclaramiento aparente medio de belumosudil (% CV) en los pacientes (% CV) fue de 12,5 L/h (38 %).

Los resultados del estudio de equilibrio de masa humana indicaron que la excreción fecal es la principal vía de excreción (85 % de la dosis). De la dosis recuperada en heces, el 30 % fue belumosudil original. Menos del 5 % de la dosis se recuperó en orina.

Linealidad/No linealidad

La exposición a belumosudil (Cmáx y AUC) parece ser ligeramente mayor que proporcional a la dosis en el rango de dosis de 20 a 500 mg una vez al día, pero menor que proporcional a la dosis para dosis superiores a 500 mg en sujetos sanos. En sujetos con EICRc, el aumento de la exposición entre 200 y 400 mg es aproximadamente proporcional.

Poblaciones especiales

Según el análisis FC poblacional, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de belumosudil con respecto a la edad (20 a 77 años), raza, género o peso (38,6 a 143 kg).

Insuficiencia renal

Basándose en el análisis FC poblacional, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de belumosudil en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado la insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

Después de una dosis única de 200 mg de belumosudil, los cambios en la exposición a belumosudil en sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática basados en la puntuación de Child-Pugh sin EICR hepática en relación con sujetos con función hepática normal se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Efecto de diversos grados de insuficiencia hepática sobre la exposición a belumosudil

Población pediátrica

No se observaron signos de disimilitud en la FC en tres pacientes adolescentes de los que se disponía de datos FC escasos.

En estudios de dosis repetidas, se observó toxicidad a niveles de concentración plasmática promedio de belumosudil por debajo o similares a la exposición humana esperada y en los estudios de toxicidad para la reproducción, se observó toxicidad por debajo de la exposición humana esperada.

No se identificó evidencia de riesgo especial para los humanos en cuanto a seguridad farmacológica o genotoxicidad en estudios in vitro e in vivo.

Toxicidad a dosis repetidas

En estudios de dosis orales repetidas en ratas y perros, los efectos adversos observados en una o ambas especies incluyeron toxicidades en el tracto gastrointestinal (emesis, heces blandas, y/o contenidos negros anómalos, aumento de la salivación), hígado (aumento de las enzimas hepáticas, hipertrofia/aumento del peso de los órganos, y colestasis/inflamación), riñón (aumento del nitrógeno ureico en sangre, cambios tubulares, pigmentación, gotitas de proteínas intracelulares en el epitelio), sistema hemolinfoide (anemia regenerativa, reducción de linfocitos en el bazo y el timo), y el aparato reproductor.

Deterioro de la fertilidad

En ratas y perros macho, las toxicidades incluyeron pesos más bajos del epidídimo y testículos asociados con hallazgos anormales de esperma como degeneración bilateral multifocal de espermatozoides en el epidídimo y los testículos, y espermátidas multinucleados en los testículos, motilidad y recuento de espermatozoides reducidos; en los estudios de dosis repetidas los cambios fueron reversibles en perros, pero no completamente reversibles en ratas.

En ratas hembra, se observaron pesos uterinos más bajos que se correlacionaron con hipoplasia uterina/vaginal y disminución del desarrollo folicular en los ovarios relacionados con efectos adversos de la reducción del peso corporal. Estos cambios fueron reversibles.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

Los efectos adversos en ratas hembra (tratadas con belumosudil o sin tratar pero apareadas con machos tratados) incluyeron aumento de la pérdida pre o posimplantación, disminución del número de embriones viables y malformaciones fetales, incluida la ausencia de ano y cola, onfalocele y cabeza en forma de cúpula.

En conejos, se observaron toxicidad maternal y efectos sobre el desarrollo embriofetal (incluyendo aborto espontáneo, aumento de la pérdida posimplantación, disminución del porcentaje de fetos vivos y disminución del peso corporal fetal y malformaciones esqueléticas/externas).

Carcinogenia

No se notificaron efectos carcinogénicos en ratones transgénicos.

Núcleo del comprimido

Celulosa, microcristalina

Hipromelosa

Croscarmelosa de sodio

Estearato de magnesio

Sílice, coloidal anhidra

Recubrimiento del comprimido

Alcohol polivinílico (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol (E1521)

Talco (E553b)

Óxido de hierro amarillo (E172)

No procede.

3 años

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre a prueba de niños de polipropileno y un desecante de gel de sílice.

Formato: 28 o 30 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Sanofi Winthrop Industrie

82 Avenue Raspail

94250 Gentilly

Francia

EU/1/26/2015/001 EU/1/26/2015/002

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu