ROMVIMZA 30 MG CAPSULAS DURAS   

ROMVIMZA 14 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 14 mg de vimseltinib (como dihidrato).

Excipientes con efecto conocido

Cada cápsula dura contiene 121,32 mg de lactosa monohidrato y 0,0855 mg del colorante azoico amarillo anaranjado S (E 110).

ROMVIMZA 20 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 20 mg de vimseltinib (como dihidrato).

Excipientes con efecto conocido

Cada cápsula dura contiene 173,32 mg de lactosa monohidrato, 0,0075 mg del colorante azoico amarillo anaranjado S (E 110) y 0,0023 mg de tartrazina (E 102).

ROMVIMZA 30 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 30 mg de vimseltinib (como dihidrato).

Excipiente con efecto conocido

Cada cápsula contiene 259,98 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura.

ROMVIMZA 14 mg cápsulas duras

La cápsula es una cápsula dura con tapa de color naranja opaco y el cuerpo de color blanco opaco del tamaño 4 (longitud aproximada 14 mm), con «DCV14» impreso en tinta negra.

ROMVIMZA 20 mg cápsulas duras

La cápsula es una cápsula dura con la tapa de color amarillo opaco y el cuerpo de color blanco opaco del tamaño 2 (longitud aproximada 18 mm), con «DCV20» impreso en tinta negra.

ROMVIMZA 30 mg cápsulas duras

La cápsula es una cápsula dura con la tapa de color azul claro opaco y el cuerpo de color blanco opaco del tamaño 1 (longitud aproximada 19 mm), con «DCV30» impreso en tinta negra.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo (ver las secciones 4.4 y 4.6).

Seguridad a largo plazo

No se ha establecido la seguridad a largo plazo de ROMVINZA. ROMVIMZA tiene un mecanismo de acción nuevo mediante la inhibición del receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF1R). Las consecuencias a largo plazo de la depleción de macrófagos resultante, en especial en órganos como el hígado, la piel, el sistema nervioso central y la médula ósea, en la actualidad son inciertas.

Hipertensión arterial

El tratamiento con ROMVIMZA en estudios clínicos se asoció con frecuencia a un aumento de la tensión arterial.

Incremento de la creatinina

El tratamiento con ROMVINZA en estudios clínicos se asoció con frecuencia a un aumento de la creatinina. La razón subyacente se desconoce en la actualidad.

Toxicidad embriofetal

En base a los datos de estudios en animales, vimseltinib puede causar daños fetales cuando se administra a mujeres embarazadas (ver las secciones 4.6 y 5.3). Se debe recomendar a las mujeres que eviten quedarse embarazadas mientras estén tomando vimseltinib. Se debe informar a las embarazadas del riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con vimseltinib y durante los 30 días posteriores a la última dosis. No se han estudiado los efectos de vimseltinib en los anticonceptivos hormonales. Utilizar también un método anticonceptivo de barrera si se usan anticonceptivos.

Prurito

Se ha notificado prurito en pacientes tratados con vimseltinib. En la población de seguridad agrupada, el prurito se notificó en el 27 % de los pacientes (ver sección 4.8). También se ha notificado prurito

después de dosis individuales de vimseltinib en pacientes sanos. Según la seguridad y la tolerabilidad individuales puede ser necesario interrumpir o reducir la dosis (ver sección 4.2).

Elevaciones de las enzimas séricas

Vimseltinib se ha asociado con elevaciones de las enzimas séricas, incluida la aspartato aminotransferasa (AST), la alanina aminotransferasa (ALT), la fosfatasa alcalina y la creatinfosfoquinasa (CPK). Aunque en la actualidad en los ensayos clínicos, estas elevaciones no supusieron en ningún caso lesión hepática ni rabdomiólisis, esta posibilidad no se excluye, ya que la experiencia en este cuadro clínico poco frecuente es muy limitada. Por consiguiente, el tratamiento con ROMVIMZA debe evitarse en pacientes con elevaciones preexistentes de la transaminasa sérica, elevaciones de la bilirrubina total o de la bilirrubina directa o enfermedad hepática o de las vías biliares activa.

Antes de comenzar el tratamiento con ROMVIMZA debe monitorizarse la función hepática de los pacientes: una vez al mes durante los dos primeros meses, después cada 3 meses durante el primer año del tratamiento y, posteriormente, según las indicaciones clínicas.

Excipientes con efecto conocido

Lactosa

ROMVIMZA contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Amarillo anaranjado S (E 110)

ROMVIMZA 14 mg y 20 mg cápsulas duras contienen amarillo anaranjado S (E 110), que puede provocar reacciones de tipo alérgico.

Tartrazina (E 102)

ROMVIMZA 20 mg cápsulas duras contienen tartrazina (E 102), que puede provocar reacciones de tipo alérgico.

Efecto de otros medicamentos sobre vimseltinib

Inhibidores de la p-glicoproteína (P-gp)

La administración concomitante de una dosis única de vimseltinib con 200 mg de itraconazol (un inhibidor de la P-gp) una vez al día demostró que la exposición pico (Cmax) de vimseltinib era comparable a la que se producía cuando se administraba solo, la exposición total de vimseltinib (AUC0-t y AUC0-inf) fue aproximadamente entre el 17 % y el 22 % superior en presencia de itraconazol. No es necesario ajustar la dosis.

Inhibidores de la bomba de protones

La administración concomitante de vimseltinib con 20 mg de rabeprazol (un inhibidor de la bomba de protones) una vez al día en ayunas redujo la Cmax y el AUC0-t y AUC0-inf de vimseltinib en aproximadamente entre el 21 % y el 26 %, lo que no tiene relevancia clínica. No es necesario ajustar la dosis.

Efectos de vimseltinib sobre otros medicamentos

Sustratos de proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés) Vimseltinib es un inhibidor de BCRP in vitro. El uso concomitante de vimseltinib con sustratos de BCRP (p. ej., rosuvastatina) puede incrementar las concentraciones de los sustratos BCRP e incrementa el riesgo de reacciones adversas relacionadas con estos sustratos. No se han realizado estudios clínicos con sustratos de BCRP.

Se debe evitar el uso concomitante de sustratos de BCRP. Si no es posible evitar el uso concomitante consulte las modificaciones de la dosis en la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto del sustrato de BCRP.

Sustratos del transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2, por sus siglas en inglés)

Vimseltinib es un inhibidor de OCT2 in vitro. El uso concomitante de vimseltinib con sustratos del OCT2 (p. ej., metformina) puede incrementar las concentraciones de los sustratos del OCT2 e incrementa el riesgo de reacciones adversas relacionadas con estos sustratos. No se han hecho estudios clínicos con sustratos del OCT2.

Debe evitarse el uso concomitante de sustratos del OCT2. Si no es posible evitar el uso concomitante consulte las modificaciones de la dosis en la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto del sustrato del OCT2.

Sustratos de P-gp

Vimseltinib es un inhibidor de P-gp in vitro. El uso concomitante de vimseltinib con sustratos de P-gpl (p. ej., digoxina, dabigatrán) puede incrementar las concentraciones de los sustratos del P-gp, e incrementa el riesgo de reacciones adversas relacionadas con estos sustratos. No se han hecho estudios clínicos con sustratos de P-gp.

Debe evitarse el uso concomitante de sustratos de P-gp. Si no es posible evitar el uso concomitante consulte las modificaciones de la dosis en la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto del sustrato de P-gp.

Efectos de vimseltinib sobre otras sustancias

Anticonceptivos hormonales

Se desconoce si vimseltinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica, por tanto, las mujeres que usen anticonceptivos hormonales de acción sistémica deben utilizar también un método de barrera.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción femenina

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con vimseltinib y durante los 30 días posteriores a la última dosis. Antes de iniciar el tratamiento con vimseltinib y durante el mismo debe verificarse si las mujeres en edad fértil están embarazadas.

No se han estudiado los efectos de vimseltinib sobre los anticonceptivos hormonales. Por tanto, si se usan anticonceptivos hormonales debe utilizarse también un método de barrera.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de vimseltinib en mujeres embarazadas. En base a los datos de estudios en animales, vimseltinib puede causar daños fetales cuando se administra a mujeres embarazadas (ver las secciones 4.4 y 5.3). Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (anomalías estructurales fetales y malformaciones cardíacas, ver sección 5.3), Vimseltinib está contraindicado en mujeres embarazadas (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si vimseltinib se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en el lactante. Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento con vimseltinib.

Fertilidad

En base a los datos de estudios en animales, ROMVIMZA puede afectar a la fertilidad masculina (ver sección 5.3).

La influencia de ROMVIMZA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Después de la administración de ROMVIMZA puede producirse fatiga o visión borrosa (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de toxicidad

La seguridad de ROMVIMZA se basa en los datos agrupados de 184 pacientes con TGCT, que recibieron ROMVIMZA a una dosis de 30 mg dos veces a la semana en 2 estudios clínicos. El estudio MOTION, un estudio de fase 3 con doble ciego, multicéntrico, aleatorizado (2:1) y controlado con placebo, incluyó a 122 pacientes adultos que recibieron vimseltinib (n = 83) o placebo (n = 39) en el periodo doble ciego; 35 pacientes cruzaron desde el grupo de placebo y recibieron vimseltinib en el periodo sin enmascaramiento. El estudio DCC-3014-01-001 de fase 1/2 incluyó a un total de 66 pacientes con TGCT, que recibieron vimseltinib a una dosis de 30 mg dos veces a la semana.

La mediana de duración del tratamiento en la población de seguridad agrupada fue de 13 meses. La mediana de edad de los pacientes que recibieron vimseltinib fue de 44 años (rango desde los 20 hasta los 78 años) y la población fue un 60 % mujeres y un 72 % personas blancas.

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron aspartato aminotransferasa elevada (AST) (92 %), edema periorbitario (63 %), colesterol elevado (53 %), erupción (51 %), creatinina elevada (43 %), disminución de neutrófilos (36 %), fatiga (30 %), edema de cara (28 %), alanina aminotransferasa elevada (ALT) (27 %), prurito (27%), edema periférico (22 %) e hipertensión (21 %).

Las reacciones adversas de grado 3/4 fueron hipertensión (9 %), erupción (3 %), prurito (3 %), disminución de neutrófilos (3 %), edema periorbitario (2 %), fatiga (2 %), colesterol elevado (1 %), neuropatía (0,5 %), edema de cara (0,5 %), edema generalizado (0,5 %) y AST elevada (0,5 %). Las reacciones adversas graves fueron edema periférico (0,5 %) y creatinfosfoquinasa elevada (CPK) (0,5 %).

La interrupción permanente debido a una reacción adversa se produjo en el 7 % de los pacientes. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia que provocaron la interrupción permanente fueron erupción (3 %), edema periorbitario (2 %), neuropatía (1 %) y prurito (1 %).

Las reducciones de la dosis o las interrupciones debidas a una reacción adversa se produjeron en el 59 % de los pacientes. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia que provocaron las reducciones de las dosis o las interrupciones fueron erupción (21 %), edema periorbitario (18 %), creatinfosfoquinasa elevada (CPK) (17 %), prurito (10 %), edema de cara (7 %), edema generalizado (7 %), fatiga (6 %) y edema periférico (5 %).

Tabla de las reacciones adversas

Las reacciones adversas se indican abajo por la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia, definidas como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan siguiendo un orden de gravedad decreciente.

Tabla 2:     Reacciones adversas observadas en los estudios MOTION y DCC-3014-01-001

1 Neuropatía incluye neuropatía periférica, parestesia, hipoestesia, neuropatía sensitiva periférica.

2 Edema periorbitario que incluye edema del ojo, edema palpebral, hinchazón del párpado, edema periorbital, hinchazón periorbital.

3 Erupción que incluye erupción, erupción eritematosa, erupción macular, prurito maculopapular, prurito papular, erupción prurítica, dermatitis acneiforme, eritema.

4 Términos basados en parámetros de laboratorio.

5 La categoría de frecuencia para la creatinfosfoquinasa en sangre elevada se basa solo en los datos de laboratorio de DCC-3014-01-001.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Creatinfosfoquinasa (CPK)

Consistente con el mecanismo de acción, la CPK elevada se notificó durante el estudio MOTION en los pacientes tratados con vimseltinib. La frecuencia de la CPK elevada no puede determinarse a partir del estudio MOTION, porque la CPK no se evaluó al inicio. En el estudio de fase 1/2 realizado en 66 pacientes tratados con 30 mg de vimseltinib dos veces por semana, la CPK elevada se observó en todos los pacientes.

Otras poblaciones especiales

Población de edad avanzada

No se observaron diferencias globales en la seguridad entre los pacientes ≥ 65 años de edad y los pacientes < 65 años de edad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En caso de sospecha de sobredosis, el tratamiento consiste en la observación y en medidas de apoyo generales según se requiera.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa, código ATC: L01EX29

Mecanismo de acción

Vimseltinib es un inhibidor selectivo de molécula pequeña de la tirosina quinasa dirigido al receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF1R). El eje de señalización CSF1/CSF1R desempeña una función clave en el desarrollo de TGCT. Los análisis enzimáticos y celulares in vitro han demostrado que vimseltinib inhibió la autofosforilación de CSF1R y la señalización inducida por la unión del ligando CSF1, así como la función celular y la proliferación de las células que expresan CSF1R. Vimseltinib también inhibió las células que expresan CSF1R y bloqueó la señalización descendente en modelos preclínicos in vivo.

Vimseltinib ejerce su efecto antitumoral a través de la depleción de los macrófagos dependientes de CSF1R y de las células inflamatorias.

Una disminución del número de células hepáticas de Kuppfer debido a la inhibición del CSF1R provoca un menor aclaramiento de las enzimas séricas, incluidas AST, ALT y CPK. Esto se traduce en un aumento de las concentraciones séricas de estas enzimas.

Efectos farmacodinámicos

Relación exposición-respuesta

Se observaron relaciones positivas de exposición-respuesta entre la exposición a vimseltinib y todos los grados de edema, prurito, erupción y elevaciones de AST, ALT, CPK y creatinina.

Eficacia clínica

MOTION, un estudio de fase 3 con doble ciego, multicéntrico, aleatorizado (2:1) y controlado con placebo, evaluó la eficacia y la seguridad de vimseltinib en pacientes con TGCT sintomático con, al menos, dolor moderado o, al menos, rigidez moderada a quienes una resección quirúrgica podría haber provocado el empeoramiento de la limitación funcional o una morbilidad grave. Los pacientes aptos tenían diagnóstico confirmado de TGCT con enfermedad mensurable según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST, por sus siglas en inglés, v1.1) con al menos una lesión con un tamaño mínimo de 2 cm. Los pacientes se aleatorizaron al grupo de placebo o de vimseltinib 30 mg dos veces a la semana durante 24 semanas. En la semana 25, los pacientes que habían completado la parte con doble ciego aleatorizada del ensayo eran aptos para pasar a un estudio de extensión sin enmascaramiento en curso, en el que todos los pacientes recibieron vimseltinib.

Se aleatorizó a un total de 123 pacientes: 40 pacientes fueron aleatorizados al grupo de placebo y 83 al grupo de vimseltinib durante el periodo de doble ciego del estudio. La mediana de edad fue 44 años (intervalo de 20 a 78 años con el 7 % de los pacientes ≥ 65 años de edad); 59 % de los pacientes eran mujeres; 65 % eran blancos.

La eficacia se estableció en base a la tasa global de respuesta (TGR) evaluada mediante una revisión radiológica independiente (RRI) enmascarada según RECIST v1.1 en la semana 25. Los resultados adicionales de la eficacia medidos en la semana 25 incluyeron la TGR según la puntuación del volumen tumoral (TVS, definida como el volumen estimado de la cavidad sinovial distendida al máximo o de la vaina del tendón implicada, medida en incrementos del 10 %), la amplitud de movimiento activo de la articulación afectada y los resultados notificados por el paciente. Todas las variables de la eficacia alcanzaron significación estadística en el estudio MOTION.

Tasa global de respuesta (TGR)

La mejora estadísticamente significativa en la TGR se observó en los pacientes aleatorizados al grupo de vimseltinib en comparación con el grupo del placebo, tal y como se midió por RECIST v1.1 y TVS en base a la evaluación mediante RRI. Los resultados de la TGR del estudio clínico MOTION están resumidos en la tabla 3.

Otras variables clave secundarias

Amplitud de movimiento activo

La amplitud de movimiento (AM)activo se evaluó usando un goniómetro para determinar la media del cambio desde la situación inicial, en relación con una norma de referencia, en la semana 25. Las mediciones de la amplitud del movimiento activo mostraron una mejora clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la semana 25 y se presentan en la tabla 3.

Resultados notificados por los pacientes

Las mediciones de eficacia adicionales evaluadas en la semana 25 incluyeron la función física (usando las puntuaciones de función física [PROMIS-PF]), la peor rigidez [usando la escala numérica de la peor rigidez posible [NRS]), la calidad de vida (usando la escala analógica visual EuroQol [EQ-VAS]) y la respuesta al peor dolor (usando el inventario breve de valoración del dolor [BPI, por sus siglas en inglés]). Los resultados de las mediciones de las respuestas de los pacientes indicaron mejoras clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en la semana 25 en todos los parámetros de la eficacia y se presentan en la tabla 3.

Tabla 3:   Resultados de la eficacia medidos en la semana 25

NA = no alcanzado; n. p. = no procede; BPI = inventario breve del dolor; IC = intervalo de confianza; N = tamaño de la muestra; PROMIS-PF = Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function; AM = amplitud del movimiento; DE = desviación estándar.

1 La mediana de la duración de la respuesta (DR) se estimó usando el método de Kaplan-Meier. “+” indica que el paciente estaba respondiendo en la última evaluación en la fecha de cierre de los datos. Los resultados de la DR se basan en un seguimiento adicional de 18 meses desde el momento del análisis TGR.

2 Fecha del cierre de la base de datos: 22 de febrero de 2025.

3 TVS se definió como el volumen estimado de la cavidad sinovial distendida al máximo o de la vaina del tendón implicada, medida en incrementos del 10 %.

4 La AM activo se evaluó usando un goniómetro y se normalizó en una norma de referencia.

5 El cambio medio desde el inicio se estimó a partir del modelo mixto de mediciones repetidas (MMMR, por sus siglas en inglés) para cada variable correspondiente. Las medias iniciales presentadas incluyen a todos los participantes, no solo a aquellos con datos al inicio y en la semana 25.

6 Respuesta BPI en el peor dolor se define como, al menos, una mejora del 30 % en la puntuación media NRS peor dolor del BPI (inventario breve del dolor, por sus siglas en inglés) sin un aumento del 30 % o superior en el uso de analgésicos opiáceos en la semana 25.

7 IC del 95 % para la diferencia en las tasas de respuesta en base al método de Mantel-Haenszel estratificado.

En un análisis descriptivo realizado en la semana 97 en la fase sin enmascaramiento del estudio, 19 de 83 pacientes aleatorizados a vimseltinib (23 %) tuvo una mejor respuesta global de RC según RECIST v1.1, evaluada mediante una RRI enmascarada, con una mediana de tiempo hasta la RC de 11,5 meses.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con ROMVIMZA en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento del tumor de células gigantes tenosinovial (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Vimseltinib alcanza las concentraciones plasmáticas máximas en una mediana de 1 hora después de la administración oral de una sola dosis de 30 mg de vimseltinib en ayunas. Los parámetros farmacocinéticos (PK, por sus siglas en inglés) de vimseltinib estimados por un modelo de PK poblacional (popPK, por sus siglas en inglés) y proporcionados como una media geométrica (coeficiente de variación [%]; CV%), se determinaron después de una sola dosis oral de 30 mg o en el estado estacionario después de varias dosis de 30 mg dos veces al día en pacientes con TGCT. La Cmax de vimseltinib es de 283 ng/ml (36 %) o 747 ng/ml (39 %) después de una sola dosis de 30 mg o en el equilibrio estacionario, respectivamente, y el AUC0-inf es de 46,9 µg*h/ml (45 %) después de una sola dosis y el AUC0-24 h es de 13,4 µg*h/ml (45 %) en el equilibrio estacionario. Las concentraciones plasmáticas en el equilibrio estacionario fueron similares en pacientes y en voluntarios sanos, y se alcanzaron después de aproximadamente 5 semanas con un índice de acumulación de 2,6.

Después de la administración de una comida con alto contenido en grasa no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de vimseltinib en comparación con la administración en ayunas.

Distribución

La media geométrica (% CV) del volumen de distribución aparente (Vz/F) de vimseltinib es 90 l (16 %). Vimseltinib se une en un 96,5 % a las proteínas plasmáticas humanas in vitro.

Biotransformación

Vimseltinib no tiene ningún metabolito circulante importante. El metabolismo primario se produjo por oxidación, N-desmetilación y N-desalquilación; las vías de biotransformación secundarias incluyeron N-desmetilación, deshidrogenación y oxidación.

No se espera que las CYP desempeñen un papel importante en el metabolismo de vimseltinib.

Eliminación

La media geométrica (% CV geométrica) del aclaramiento aparente (CL/F) de vimseltinib es de 0,5 l/h (23 %) con una vida media de eliminación de aproximadamente 6 días después de una sola dosis.

Aproximadamente el 43 % de la dosis se recuperó en las heces (9,1 % sin cambios) y el 38 % en la orina (5,1 % sin cambios) después de una sola dosis oral radiomarcada.

Proporcionalidad de las dosis

La farmacocinética de vimseltinib es proporcional a la dosis.

Poblaciones especiales

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de vimseltinib en base a la edad (de 20 a 91 años), el sexo, la raza (asiática, negra o afroamericana, blanca) y el peso corporal (de 43 a 150 kg).

Insuficiencia renal

En base a un análisis de popPK, no se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de vimseltinib en sujetos con insuficiencia renal leve (TFGe ≥ 60 ml/min), en comparación con sujetos con función renal normal. En base a los datos limitados, el popPK estimó una Cmax,ss y una Cavg,ss un 8 % y un 27 % superiores en pacientes con insuficiencia renal moderada, respectivamente, pero este incremento en la exposición no se considera clínicamente relevante. No se dispone de datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), el AUCinf fue un 24 % más bajo y la Cmax un 41,5 % más baja que en participantes sanos emparejados. Esta reducción en la exposición no se considera clínicamente relevante. En la PopPK y el modelo farmacocinético/farmacodinámico (PKPD) se estimó que una reducción de la dosis a 14 mg dos veces por semana en pacientes con insuficiencia hepática leve podría dar lugar a una respuesta reducida. No se dispone de datos clínicos. El efecto de la insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B y C) sobre la farmacocinética de vimseltinib es desconocido.

Peso corporal

En la PopPK y el modelo PKPD se estimó que una reducción de la dosis a 14 mg dos veces por semana en pacientes con un peso corporal de ≥ 115 kg podría traducirse en una respuesta reducida. No se dispone de datos clínicos.

Hallazgos in vitro relacionados con el metabolismo

Los datos in vitro en hepatocitos humanos demostraron que vimseltinib causó una reducción dependiente de la concentración de la expresión del ARNm del CYP1A2 de > 50 %, lo que sugiere un fenómeno de disminución. En la actualidad, se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.

Carcinogenicidad

Vimseltinib no fue cancerígeno en un estudio de carcinogenicidad en ratones transgénicos de 6 meses a exposiciones sistémicas de hasta 7,6 veces la exposición a vimseltinib a la dosis humana recomendada conforme a la AUC.

En un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años en ratas, se identificó a 2 de 60 machos que recibían dosis elevadas con sarcomas histomorfológicamente diferentes en la cápsula sinovial de la articulación femorotibial a exposiciones de aproximadamente < 1 y 1,4 veces (no unido y total, respectivamente) la dosis recomendada en humanos conforme a la AUC. Ambos se clasificaron como sarcomas, no especificados en otra categoría. Se desconoce la relevancia de este hallazgo, para el ser humano, pero teniendo en cuenta todos los datos clínicos y preclínicos disponibles, el riesgo carcinógeno tras la administración de vimseltinib se considera bajo.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

Se observó toxicidad de vimseltinib en un estudio sobre fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas hembra a aproximadamente 1,6 veces la exposición a vimseltinib no unido a la dosis humana recomendada en base a la AUC. Se observó pérdida postimplantación y mayores pesos uterinos a 6 veces la exposición a vimseltinib no unido a la dosis humana recomendada en base a la AUC. No se produjeron efectos relacionados con el tratamiento en los índices de apareamiento, fertilidad o gestación, ni en los ciclos reproductivos a ninguna de las dosis estudiadas. Las ratas macho tuvieron menores pesos epididimario y testicular a aproximadamente 3,6 veces la exposición a vimseltinib no unido a la dosis humana recomendada en base a la AUC, y no se produjeron efectos relacionados con el tratamiento en los parámetros de apareamiento, fertilidad o esperma a ninguna de las dosis estudiadas.

La administración de vimseltinib en ratas provocó anomalías fetales en los sistemas cardiovascular (malformaciones) y esquelético, así como indicaciones adicionales de toxicidad para el desarrollo a una exposición materna aproximadamente 7 y 0,9 veces la exposición a vimseltinib no unido a la dosis humana recomendada en base a la AUC.

En el estudio sobre la toxicidad para el desarrollo pre y posnatal, la mortalidad materna, las pérdidas totales de camada, los pesos corporales fetales reducidos y una supervivencia media inferior de los cachorros se observaron a aproximadamente 1,7 veces la exposición a vimseltinib no unido a la dosis humana recomendada en base a la AUC. También se notificó la pérdida total de camada en grupos tratados a dosis correspondientes a exposiciones a vimseltinib no unido inferiores a las de la dosis recomendadas en humanos.

En un estudio de toxicidad a dosis repetidas de 26 semanas, las ratas macho de recuperación a las que se les administró 2,5 o 5 mg/kg/día tuvieron reducciones de moderadas a considerables en el esperma y una fuerte atrofia testicular (1 de 5 y 2 de 5 animales, respectivamente), lo que se corresponde aproximadamente con 1,8 y 3,6 veces la exposición a vimseltinib no unido a la dosis recomendada para humanos en base a la AUC, respectivamente. En un estudio de toxicidad a dosis repetidas de 39 semanas, se produjo una mineralización epididimaria de mínima a moderada en perros macho a los que se les administró ≥ 4 mg/kg/día, lo que se corresponde con exposiciones inferiores a la dosis recomendada para humanos en base a la AUC.

Toxicidad a dosis repetidas

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas de hasta 26 semanas en ratas se observó hinchazón de cabeza y/o extremidades y dientes anormales a dosis de 1 mg/kg/día (aproximadamente 0,96 veces la exposición a vimseltinib no unido a la dosis humana recomendada en base a la AUC). Los efectos dentales a dosis de 5 mg/kg/día en ratas macho se asociaron a un menor consumo de alimentos y un menor peso corporal. Se produjo nefropatía progresiva crónica en animales que recibieron ≥ 2,5 mg/kg/día (aproximadamente ≥ 1,8 veces la exposición a vimseltinib no unido a la dosis humana recomendada en base a la AUC). Se observó degeneración de los vasos sanguíneos en múltiples tejidos y un aumento del grosor de la fisis en ratas que recibieron 5 mg/kg/día (aproximadamente 4 veces la exposición a vimseltinib no unido a la dosis humana recomendada en base a la AUC).

La baja recuperación de la radioactividad total en estudios de balance de masas y la lenta eliminación de vimseltinib son indicativos de la posible acumulación en los tejidos. En un estudio de distribución con ratas se observó retención prolongada de vimseltinib en la úvea del ojo, el ojo (los ojos), el humor vítreo del ojo y las meninges debido a la unión a la melanina. No se constataron efectos en el SNC en perros hasta la mayor dosis analizada de 8 mg/kg, que se corresponde con una exposición por debajo de la exposición clínica prevista a la dosis recomendada para humanos. Por tanto, la relevancia de la posible acumulación de vimseltinib en las meninges sigue sin conocerse. La hinchazón periocular y la epífora observada en perros a 8 mg/kg en exposiciones inferiores a la exposición esperada en humanos puede estar asociada a la retención prolongada del vimseltinib en tejidos oculares.

Contenido de la cápsula

Lactosa monohidrato

Crospovidona (E 1202)

Estearato de magnesio (E 470b)

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E 171)

Azul brillante FCF (E 133) – 30 mg cápsula dura

Eritrosina (E 127) – 30 mg cápsula dura

Amarillo anaranjado S (E 110) – 14 mg y 20 mg cápsula dura

Tartrazina (E 102) – 20 mg cápsula dura

Tinta de impresión

Goma laca (E 904)

Propilenglicol (E 1520)

Hidróxido de potasio (E 525)

Óxido de hierro negro (E 172)

No procede.

3 años

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

oPA/lámina de aluminio/blíster de película de PVC con lámina protectora de aluminio sellada en un soporte de cartón a prueba de niños con 8 cápsulas duras.

Una caja contiene 1 soporte.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Deciphera Pharmaceuticals (Netherlands) B.V.

Strawinskylaan 3051

1077 ZX, Ámsterdam

Países Bajos

EU/1/25/1968/001

EU/1/25/1968/002

EU/1/25/1968/003

Fecha de la primera autorización: 17 septiembre 2025

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.