LYNOZYFIC 5 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

LINOZYFIC 5 mg concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene 5 mg de linvoseltamab en 2,5 ml a una concentración de 2 mg/ml.

LINOZYFIC 200 mg concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene 200 mg de linvoseltamab en 10 ml a una concentración de 20 mg/ml.

Linvoseltamab es un anticuerpo biespecífico recombinante humano de tipo inmunoglobulina (Ig)G4 producido en cultivo de suspensión de células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.

Excipiente con efecto conocido

El vial de 5 mg de linvoseltamab contiene 2,5 mg de polisorbato 80 en cada vial de 2,5 ml, lo que equivale a 1 mg/ml.

El vial de 200 mg de linvoseltamab contiene 10 mg de polisorbato 80 en cada vial de 10 ml, lo que equivale a 1 mg/ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión.

Líquido de transparente a ligeramente opalescente, de incoloro a amarillo pálido, que está esencialmente libre de partículas visibles, con un pH de 6,0 y una osmolaridad de aproximadamente 358 mmol/l (2 mg/ml) y 372 mmol/l (20 mg/ml).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Síndrome de liberación de citocinas (SLC)

Se han notificado casos de SLC en pacientes tratados con linvoseltamab (ver sección 4.8). El SLC es una enfermedad que puede ser grave o potencialmente mortal.

Los signos y síntomas clínicos del SLC fueron, entre otros, pirexia, escalofríos, hipoxia, taquicardia e hipotensión.

A fin de reducir el riesgo de SLC, se debe administrar premedicación (ver tabla 1) e iniciar el tratamiento de acuerdo con la pauta de escalada de dosis de LYNOZYFIC (ver tabla 2).

Es necesario monitorizar a todos los pacientes para detectar signos y síntomas de SLC durante la perfusión y después de esta. Se debe recomendar a todos los pacientes que soliciten atención médica inmediata si presentan signos o síntomas de SLC.

Para la primera dosis terapéutica escalonada de LYNOZYFIC, se debe indicar a todos los pacientes que permanezcan, junto con un cuidador, cerca del centro de tratamiento acreditado durante 24 horas tras el final de la perfusión.

Para la segunda dosis terapéutica escalonada y las dosis posteriores, se debe indicar a los pacientes que permanezcan, junto con un cuidador, cerca del centro de tratamiento acreditado durante 24 horas tras el final de la perfusión:

• Para la segunda dosis terapéutica escalonada de LYNOZYFIC si el paciente experimentó SLC con la primera dosis terapéutica escalonada.
• Para una dosis posterior si el paciente experimentó SLC de grado 2 con la dosis anterior.

Los pacientes que experimenten un primer acontecimiento de SLC de grado 3 en cualquier momento deben ser hospitalizados durante 24 horas después de recibir la dosis siguiente.

Ante el primer signo de SLC, se debe evaluar de inmediato a los pacientes para hospitalizarlos, tratarlos conforme a las guías de práctica clínica vigentes y se debe administrar tratamiento de soporte; se debe suspender la administración de LYNOZYFIC hasta la resolución del SLC y, en función de la gravedad, se debe modificar la siguiente dosis o interrumpir de forma permanente el tratamiento con LYNOZYFIC (ver tabla 3).

Reacción relacionada con la perfusión (RRP)

Una RRP puede ser clínicamente indistinguible de las manifestaciones del SLC. En el caso de RRP, se interrumpirá o disminuirá la velocidad de perfusión o se interrumpirá de forma permanente el tratamiento con LYNOZYFIC, en función de la gravedad de la reacción (ver tabla 5).

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)

Se han notificado casos de ICANS en pacientes tratados con linvoseltamab (ver sección 4.8).

Los signos y síntomas clínicos del ICANS pueden ser, entre otros, afasia, edema cerebral, confusión, nivel de consciencia disminuido, desorientación, encefalopatía y crisis convulsivas.

Es necesario monitorizar a todos los pacientes para detectar signos y síntomas de ICANS durante el tratamiento.

Para la primera dosis terapéutica escalonada de LYNOZYFIC, se debe indicar a todos los pacientes que permanezcan, junto con un cuidador, cerca del centro de tratamiento acreditado durante 24 horas tras el final de la perfusión.

Para la segunda dosis terapéutica escalonada y las dosis posteriores, se debe indicar a los pacientes que permanezcan, junto con un cuidador, cerca del centro de tratamiento acreditado durante 24 horas tras el final de la perfusión:

• Para la segunda dosis terapéutica escalonada de LYNOZYFIC si el paciente experimentó ICANS con la primera dosis terapéutica escalonada.
• Para una dosis posterior si el paciente experimentó ICANS de grado 2 con la dosis anterior.

Los pacientes que experimenten un primer acontecimiento de ICANS de grado 3 en cualquier momento deben ser hospitalizados durante 24 horas después de recibir la dosis siguiente.

Ante el primer signo de ICANS, se debe evaluar de inmediato al paciente; se debe administrar tratamiento de soporte y considerar el abordaje posterior conforme a las guías de práctica clínica vigentes. Se debe suspender la administración de LYNOZYFIC hasta la resolución del ICANS y, en función de la gravedad, modificar la siguiente dosis o interrumpir de forma permanente el tratamiento con LYNOZYFIC (ver tabla 4). Se debe recomendar a los pacientes que soliciten atención médica inmediata si en algún momento presentan signos o síntomas de ICANS.

Debido a la posibilidad de ICANS, los pacientes tratados con LYNOZYFIC corren el riesgo de sufrir confusión y disminución del nivel de consciencia. Se debe recomendar a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria pesada o potencialmente peligrosa durante 24 horas después del fin de cada una de las dosis terapéuticas escalonadas y, en caso de aparición de síntomas neurológicos nuevos, hasta que los síntomas se hayan resuelto (ver sección 4.7).

Infecciones

Se han notificado infecciones graves, potencialmente mortales o mortales en pacientes tratados con linvoseltamab. También se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el tratamiento con LYNOZYFIC (ver sección 4.8).

No se debe iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones activas. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección antes y durante el tratamiento con LYNOZYFIC y deben recibir el tratamiento adecuado. Se recomienda administrar a todos los pacientes tratamiento profiláctico frente a la neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ) y los virus del herpes simple y del herpes zóster conforme a las guías locales oficiales. Se deben administrar antibióticos y antivíricos profilácticos, incluida la profilaxis frente al CMV, de acuerdo con las guías locales oficiales. Se deben administrar las vacunas contra la gripe estacional, la COVID-19, Haemophilus influenzae y Pneumococcus a todos los pacientes de acuerdo con las guías locales oficiales.

Se debe suspender la administración de LYNOZYFIC o sopesar la interrupción permanente del tratamiento con LYNOZYFIC, en función de la gravedad de la infección (ver tabla 5).

Hipogammaglobulinemia

Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes tratados con linvoseltamab (ver sección 4.8).

Es necesario monitorizar los niveles de inmunoglobulina (Ig) antes y durante el tratamiento. Se puede considerar el tratamiento con Ig IV o subcutánea si los niveles de IgG alcanzan un valor inferior a 400 mg/dl; los pacientes deben recibir tratamiento de acuerdo con las guías locales oficiales, incluidas las precauciones contra infecciones y la profilaxis antimicrobiana.

Neutropenia

Se ha notificado neutropenia y neutropenia febril en pacientes tratados con linvoseltamab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar el hemograma completo al inicio y periódicamente durante el tratamiento, y se debe administrar tratamiento de soporte conforme a las guías oficiales. Se debe monitorizar a los pacientes con neutropenia para detectar signos de infección. Se debe suspender la administración de LYNOZYFIC en función de la gravedad (ver tabla 5).

Vacunas

La respuesta inmunitaria a las vacunas se puede ver reducida debido al tratamiento con LYNOZYFIC.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas elaboradas con virus vivos durante ni después del tratamiento con LYNOZYFIC. La vacunación con vacunas elaboradas con virus vivos solo se debe administrar al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento o después de que se haya producido la recuperación inmunitaria tras el tratamiento.

Tarjeta de información para el paciente

El médico prescriptor debe explicar al paciente los riesgos del tratamiento con LYNOZYFIC. Los pacientes deben recibir la Tarjeta de información para el paciente e instrucciones de llevarla consigo en todo momento y mostrarla a todos los profesionales sanitarios que les atiendan. En la Tarjeta de información para el paciente se describen los signos y síntomas frecuentes del SLC y el ICANS, se explican los casos en que un paciente debe buscar atención médica inmediata, se proporcionan las instrucciones de monitorización y figuran los datos de contacto del médico prescriptor.

Excipientes

Este medicamento contiene polisorbato 80, que puede causar reacciones alérgicas.

No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con LYNOZYFIC.

El incremento transitorio de las citocinas puede suprimir las actividades de la enzima CYP450. El mayor riesgo de interacción medicamentosa se produce durante la pauta de escalada de dosis y la primera dosis completa de 200 mg, en los pacientes que reciben de forma concomitante sustratos del CYP450. Se debe vigilar la posible aparición de toxicidad o las concentraciones de medicamentos que son sustratos del CYP cuando cambios mínimos en dichas concentraciones puedan provocar reacciones adversas graves (p. ej., ciclosporina, fenitoína, sirólimus y warfarina).

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Se debe verificar la ausencia de embarazo en las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con LYNOZYFIC.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con LYNOZYFIC y hasta al menos 5 meses después de la última dosis.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de LYNOZYFIC en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios en animales de toxicidad para la reproducción o el desarrollo con linvoseltamab. Linvoseltamab activa los linfocitos T y provoca la liberación de citocinas; la activación inmunitaria puede poner en peligro el mantenimiento del embarazo. La inmunoglobulina G (IgG) humana atraviesa la placenta; por tanto, linvoseltamab se puede transferir de la mujer embarazada al feto en gestación. No se recomienda utilizar LYNOZYFIC durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Dado su mecanismo de acción, LYNOZYFIC puede causar daño fetal, como linfocitopenia de linfocitos B y células plasmáticas, cuando se administra a una paciente embarazada.

Lactancia

No hay datos sobre la presencia de linvoseltamab en la leche materna ni sobre los efectos en los niños lactantes o la producción de leche. La IgG humana se excreta en la leche materna. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con LYNOZYFIC y durante al menos 5 meses después de la última dosis, debido al posible riesgo de reacciones adversas graves para el niño lactante.

Fertilidad

No hay datos en humanos sobre el efecto de linvoseltamab en la fertilidad (ver sección 5.3).

La influencia de LYNOZYFIC sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.

Debido a la posibilidad de ICANS, los pacientes tratados con LYNOZYFIC corren el riesgo de sufrir confusión y disminución del nivel de consciencia (ver sección 4.4). Se debe indicar a los pacientes que se abstengan de conducir o utilizar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa durante 24 horas después del fin de cada una de las dosis terapéuticas escalonadas y, en caso de primera aparición de cualquier síntoma neurológico, hasta la resolución de los síntomas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron dolor musculoesquelético (52 %), síndrome de liberación de citocinas (46 %), neutropenia (43 %), tos (42 %), diarrea (39 %), anemia (38 %), fatiga (36 %), neumonía (32 %) e infección del tracto respiratorio alto (30 %).

Se produjeron reacciones adversas graves en el 75 % de los pacientes tratados con LYNOZYFIC. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron síndrome de liberación de citocinas (27 %), neumonía (13 %), COVID-19 (7 %) y lesión renal aguda (5 %).

El 19 % de los pacientes interrumpieron permanentemente el tratamiento con LYNOZYFIC debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción fueron neumonía por COVID-19 (1,7 %), neumonía por Pneumocystis jirovecii (1,7 %) y sepsis por pseudomonas (1,7 %).

Tabla de reacciones adversas

La población de seguridad descrita engloba a 117 pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que recibieron LYNOZYFIC a las dosis terapéuticas escalonadas recomendadas y la dosis terapéutica completa (ver sección 5.1). A menos que se indique de otro modo, las frecuencias de las reacciones adversas presentadas en la tabla 8 se basan en las frecuencias de los acontecimientos adversos por cualquier causa identificados en 117 pacientes expuestos a linvoseltamab durante una mediana de 53 semanas (intervalo 1, 167) en el estudio clínico.

Las reacciones adversas observadas durante el estudio clínico se enumeran a continuación según la clasificación del MedDRA por órganos y sistemas y por frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 8: Reacciones adversas en pacientes con mieloma múltiple tratados con LYNOZYFIC

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Síndrome de liberación de citocinas

El 46 % de los pacientes que recibieron LYNOZYFIC a la dosis recomendada presentaron SLC, que fue de grado 1 en el 35 % de los pacientes, de grado 2 en el 10 % y de grado 3 en el 0,9 %. El 38 % de todos los pacientes tuvo SLC después de la dosis terapéutica escalonada 1 y el 8 % de todos los pacientes experimentó un episodio inicial de SLC después de una dosis posterior. El 17 % de los pacientes que recibieron la dosis terapéutica escalonada 2 presentó SLC después de la dosis terapéutica escalonada 2, el 10 % de los pacientes que recibieron la primera dosis terapéutica completa, después de la primera dosis terapéutica completa de LYNOZYFIC y el 3,6 % de los pacientes que recibieron la segunda dosis terapéutica completa, después de la segunda dosis terapéutica completa. El caso de SLC de grado 3 se notificó después de la primera dosis terapéutica escalonada. Nueve pacientes experimentaron SLC de grado 2 después de recibir la dosis terapéutica escalonada 1 o 2 y tres pacientes lo experimentaron con una dosis posterior a la dosis terapéutica escalonada 2. El SLC recurrente se produjo en el 20 % de los pacientes. El SLC se resolvió en todos los pacientes y la mediana del tiempo hasta la aparición del SLC desde el final de la perfusión fue de 11 (intervalo: −1,1 a 184) horas tras la dosis más reciente, con una mediana de duración de 16 (intervalo: 1 a 96) horas

Los signos y síntomas clínicos del SLC fueron, entre otros, pirexia, escalofríos, hipoxia, taquicardia e hipotensión.

En el estudio clínico, el 19 % de los pacientes recibieron tocilizumab y el 11 %, corticoesteroides, para el tratamiento del SLC.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Una RRP puede ser clínicamente indistinguible de las manifestaciones del SLC. En los pacientes tratados con la pauta de escalada de dosis recomendada y la premedicación, la tasa de RRP fue del 9 %, con un 4,3 % de RRP de grado 2 y un 1,7 % de RRP de grado 3. En caso de sospecha de RRP, se debe tratar a los pacientes de acuerdo con las recomendaciones de la tabla 5.

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)

Se produjeron casos de ICANS en el 8 % de los pacientes que recibieron LYNOZYFIC a la pauta terapéutica recomendada, incluidos acontecimientos de grado 3 en el 2,6 % de los pacientes. La mayoría de los pacientes experimentaron ICANS después de la dosis terapéutica escalonada 1 (5 %). El 1,8 % de los pacientes tuvo un ICANS inicial después de la dosis terapéutica escalonada 2 y el 0,9 %, un primer episodio de ICANS después de una dosis terapéutica completa posterior de LYNOZYFIC. Se produjo ICANS recurrente en el 0,9 % de los pacientes. El ICANS se resolvió en todos los pacientes excepto en uno, que retiró su consentimiento para el seguimiento. La mediana del tiempo hasta la aparición del ICANS fue de 1 (intervalo: 1 a 4) día tras la dosis más reciente, con una mediana de duración de 2 (intervalo: 1 a 11) días. La aparición de ICANS puede ser simultánea al SLC, posterior a la resolución del SLC o darse en ausencia de SLC. Todos los casos de ICANS observados en los pacientes fueron concurrentes con un SLC o una RRP, o posteriores a la resolución del SLC o la RRP.

Infecciones

Se produjeron infecciones graves en el 43 % de los pacientes que recibieron LYNOZYFIC a la dosis recomendada, con infecciones de grado 3 o 4 observadas en el 36 %. El 4 % de los pacientes contrajo infecciones que fueron mortales en los 30 días posteriores a la última dosis. Se produjeron infecciones oportunistas graves en el 6 % de los pacientes. Hubo dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en los pacientes tratados con LYNOZYFIC; ambos casos tuvieron un resultado mortal.

Neutropenia

Se produjo neutropenia (incluye recuento de neutrófilos disminuido) en el 43 % de los pacientes que recibieron LYNOZYFIC a la dosis recomendada en el estudio clínico, que en el 42 % fueron acontecimientos de grado 3-4. La mediana del tiempo hasta la aparición de neutropenia fue de 73 días (intervalo: de 0 a 421 días). El 74 % de los pacientes con neutropenia recibió tratamiento con G-CSF. Se produjo neutropenia febril en el 8 % de los pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En caso de sobredosis, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático apropiado.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-fármaco; código ATC: no se ha asignado aún

Mecanismo de acción

Linvoseltamab es un anticuerpo humano biespecífico de tipo IgG4 que se une al grupo de diferenciación 3 (CD3), un antígeno de los linfocitos T asociado con el complejo receptor de linfocitos T, y al antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA, por sus siglas en inglés), el cual se expresa en la superficie de las células malignas del linaje B del mieloma múltiple, así como en los linfocitos B en la última etapa de maduración y en las células plasmáticas. La interacción simultánea con ambas ramas de linvoseltamab da lugar a la formación de una sinapsis entre el linfocito T y la célula que expresa BCMA, que a su vez produce la activación de los linfocitos T y la generación de la respuesta de linfocitos T citotóxicos policlonales, que da como resultado la lisis redirigida de las células diana, incluidas las células malignas del linaje B del mieloma múltiple. Este efecto se produce al margen de la especificidad con el receptor de linfocitos T y de la dependencia de las moléculas de la clase I del complejo principal de histocompatibilidad (major histocompatibility complex, MHC, por sus siglas en inglés) en la superficie de las células presentadoras de antígenos.

Efectos farmacodinámicos

Se observó un aumento transitorio de las citocinas circulantes (IL-2, IL-6 e IFN-γ), principalmente durante la pauta de escalada de dosis y la primera dosis completa de 200 mg. El mayor aumento de las citocinas se observó generalmente 4 horas después de cada perfusión y, por norma general, se recuperaron los valores iniciales antes de la siguiente dosis. Se observó una liberación de citocinas limitada tras las dosis posteriores (ver sección 4.4).

Inmunogenicidad

Durante el tratamiento en el estudio LINKER-MM1 (evaluación a lo largo de 30 meses), la incidencia global de anticuerpos contra linvoseltamab surgidos durante el tratamiento fue del 1,0 % (2/192) en los pacientes tratados con linvoseltamab. No se observaron indicios de efecto de los anticuerpos contra el fármaco sobre la farmacocinética ni la seguridad; sin embargo, los datos son aún limitados.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de linvoseltamab se evaluó en un estudio en fase I/II abierto, multicéntrico y de cohortes múltiples en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario: el estudio LINKER-MM1. En el estudio se incluyó a pacientes que habían recibido al menos 3 tratamientos previos, incluido un inhibidor del proteasoma (IP), un agente inmunomodulador (IMiD) y un anticuerpo anti-CD38.

Se excluyó del estudio a los pacientes con lesiones cerebrales conocidas o afectación meníngea por el mieloma múltiple, antecedentes de trastorno neurodegenerativo, trastorno del movimiento a nivel del SNC, antecedentes de crisis epilépticas en los 12 meses anteriores a la inclusión en el estudio, cualquier infección que hubiera precisado hospitalización o antiinfecciosos IV en las 2 semanas anteriores a la primera administración del medicamento del estudio, infección no controlada por el VIH o el VHB, antecedentes de trasplante alogénico de células madre en cualquier momento, o trasplante de células madre autólogo en las 12 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, leucemia de células plasmáticas, amiloidosis de cadenas ligeras sistémica primaria, macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS, y pacientes con una puntuación funcional según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG, por sus siglas en inglés) ≥2. Se excluyó a los pacientes tratados previamente con anticuerpos biespecíficos dirigidos a BCMA, con medicamentos biespecíficos dirigidos a linfocitos T y con linfocitos T-CAR dirigidos a BCMA. Los pacientes podían haber recibido un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a BCMA.

Todos los pacientes de las partes en fase I y fase II del estudio recibieron una dosis única terapéutica escalonada de LYNOZYFIC de 5 mg durante la semana 1 y de 25 mg durante la semana 2 mediante perfusión IV Después de la escalada de dosis, los pacientes recibieron 200 mg de LYNOZYFIC una vez a la semana durante 14 semanas en la parte en fase I del estudio y durante 12 semanas en la parte en fase II del estudio. A partir de entonces, pasaron a recibir 200 mg cada 2 semanas. Después de un mínimo de 24 semanas, los pacientes de la fase II que lograron una RPMB o superior pasaron a recibir 200 mg de LYNOZYFIC cada 4 semanas. El tratamiento de los pacientes continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Los pacientes del estudio podían recibir tocilizumab y corticoesteroides para el tratamiento del SLC.

La población de eficacia estuvo constituida por 12 pacientes de la fase I y 105 pacientes de la fase II del estudio que recibieron la dosis recomendada de LYNOZYFIC.

La mediana de edad fue de 70 (intervalo: 37 a 91) años, con un 26 % de pacientes de 75 años o más; el 55 % eran hombres y el 45 %, mujeres; el 71 % eran blancos, el 17 %, negros o afroamericanos y el 9 %, asiáticos.

En el momento de incorporarse al estudio, el estadio según el Sistema Internacional de Estadificación (International Staging System, ISS, por sus siglas en inglés) para el mieloma múltiple era: estadio I en el 42 %, estadio II en el 35 % y estadio III en el 18 %. El 39 % de los pacientes presentaba características citogenéticas de alto riesgo (presencia de del[17p], t[4;14] y t[14;16]). El 16 % de los pacientes presentaba plasmocitomas extramedulares y el 21 %, plasmocitomas paramedulares. El 20 % de los pacientes tenía un porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea ≥60 %.

La mediana del número de líneas de tratamiento previas fue de 5 (intervalo: 2 a 16); el 97 % de los pacientes habían recibido al menos 3 líneas previas de tratamiento.El 66 % de los pacientes habían recibido anteriormente un trasplante de células madre. Todos los pacientes habían recibido tratamiento previo con un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38. El 82 % de los pacientes eran refractarios a tres grupos farmacológicos (a un inhibidor del proteasoma, a un agente inmunomodulador y a un anticuerpo monoclonal anti-CD38). El 9 % de los pacientes habían recibido tratamiento previo con un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a BCMA. El 85 % de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento.

La eficacia se evaluó sobre la base de la tasa de respuesta objetiva (TRO) determinada por el comité de revisión independiente (CRI) con enmascaramiento conforme a los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre el Mieloma (international myeloma working group, IMWG, por sus siglas en inglés). Los criterios de valoración secundarios fueron, entre otros, la duración de la respuesta (DR) y la tasa de negatividad de enfermedad mínima residual (EMR). Los datos se muestran en la tabla 9. En los pacientes con respuesta, la mediana (intervalo) del seguimiento desde la dosis inicial fue de 16 (2,5, 38) meses.

En la parte en fase II del estudio, el 97 % de los pacientes con respuesta que seguían en tratamiento después de al menos 12 meses habían pasado a la administración cada 4 semanas.

La mediana del tiempo hasta la respuesta completa (RC) o mejor fue de 8 meses (intervalo: 2 a 14 meses).

Tabla 9:   Resultados de eficacia del estudio LINKER-MM1

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con LYNOZYFIC en todos los grupos de la población pediátrica para el tratamiento del mieloma múltiple (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

La farmacocinética de linvoseltamab se caracterizó en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario en un intervalo de dosis de 1 mg a 800 mg tras la perfusión intravenosa. La Cmáx, Cmín y el de linvoseltamab al final de las pautas de administración una vez a la semana, cada 2 semanas y en estado de equilibrio durante la pauta de administración cada 4 semanas se presentan al nivel de dosis de 200 mg en la tabla 10.

Tabla 10:   Media geométrica (CV%) de los parámetros de exposición basados en modelos de la dosis recomendada de linvoseltamab

Distribución

Según el modelo de farmacocinética poblacional, la media geométrica estimada (CV%) del volumen de distribución en estado de equilibrio (Vdee) de linvoseltamab es de 7,05 l (33,6 %).

Biotransformación

Se espera que linvoseltamab sea metabolizado en péptidos pequeños a través de vías catabólicas.

Eliminación

La eliminación de linvoseltamab está mediada por dos procesos paralelos, un proceso catabólico lineal no saturable y una vía no lineal saturable mediada por la diana.

Sobre la base del modelo de farmacocinética poblacional, el tiempo hasta alcanzarse el límite inferior de cuantificación) (LIC) (0,078 mg/l) después de la última dosis de 200 mg a la semana, cada 2 semanas y cada 4 semanas se presenta en la tabla 11.

Tabla 11:    Eliminación de la dosis recomendada de linvoseltamab

Poblaciones especiales

Los resultados de los análisis de farmacocinética poblacional no indican diferencias clínicamente relevantes en la exposición (como Cmín, AUC?) a linvoseltamab en función de la edad (37 a 91 años; N = 282), el sexo y la raza [blanco (N = 205), asiático (N = 18) o negro (N = 44)].

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios formales de linvoseltamab en pacientes con insuficiencia renal.

Los resultados de los análisis de farmacocinética poblacional no indican diferencias clínicamente relevantes en la exposición a linvoseltamab entre los pacientes con normofunción renal (N = 78; ACr ≥90 ml/min) y con insuficiencia renal leve (N = 116; ACr ≥60 a <90 ml/min), moderada (N = 76; ACr ≥30 a <60 ml/min) y grave (N = 11; ACr ≥15 a <30 ml/min).

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios formales de linvoseltamab en pacientes con insuficiencia hepática.

Los resultados de los análisis de farmacocinética poblacional no indican diferencias clínicamente relevantes en la exposición a linvoseltamab entre los pacientes con normofunción hepática (N = 255) y con insuficiencia hepática leve (N = 27; bilirrubina total >LSN a 1,5 × LSN o AST >LSN). Se desconocen los efectos de la insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a 3 × LSN, cualquier valor de AST) y grave (bilirrubina total >3 a 10 × LSN, cualquier valor de AST) sobre la FC de linvoseltamab.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad ni genotoxicidad de linvoseltamab.

No se han realizado estudios específicos para evaluar los posibles efectos de linvoseltamab sobre la fertilidad.

No se han realizado estudios en animales de toxicidad para el desarrollo con linvoseltamab. La IgG humana atraviesa la placenta; por tanto, linvoseltamab se puede transmitir de la madre al feto en gestación. Dado su mecanismo de acción, linvoseltamab puede causar linfocitopenia de linfocitos B y de células plasmáticas fetales que puede ser perjudicial para el feto y SLC transitorio que puede ser perjudicial para el mantenimiento del embarazo.

Histidina

Clorhidrato de histidina monohidrato

Sacarosa

Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros.

Vial sin abrir

18 meses

Solución para perfusión

Una vez preparada, la solución diluida se debe administrar de inmediato. Se ha demostrado la estabilidad fisicoquímica en uso de la solución para perfusión diluida de la siguiente manera:

• Hasta 8 horas a temperatura ambiente (20 a 25 °C) desde la preparación hasta el inicio de la perfusión.
• Hasta 48 horas en refrigeración entre 2 y 8 °C desde la preparación hasta el inicio de la perfusión.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación antes y durante el uso son responsabilidad del usuario y, en circunstancias normales, no deberían superar las 24 horas a 2-8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

La solución para perfusión se debe proteger de la luz durante la conservación.

Conservar en nevera entre 2 °C y 8 °C.

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

5 mg de concentrado para solución para perfusión

2,5 ml de concentrado en un vial de vidrio transparente de tipo 1 de 5 ml con tapón de clorobutilo gris con recubrimiento y una cápsula de aluminio de 20 mm con tapa de cierre extraíble blanca.

Envase de un vial.

200 mg de concentrado para solución para perfusión

10 ml de concentrado en un vial de vidrio transparente de tipo 1 de 20 ml con tapón de clorobutilo gris con recubrimiento y una cápsula de aluminio de 20 mm con tapa de cierre extraíble azul.

Envase de un vial.

Instrucciones para la dilución

Utilice una técnica aséptica para preparar LYNOZYFIC. Cada vial está indicado para una única dosis. Deseche la parte no utilizada que quede en el vial.

No agitar el vial.

Antes de la administración, inspeccione visualmente para detectar partículas y alteración del color. LYNOZYFIC es un líquido de transparente a ligeramente opalescente, de incoloro a amarillo pálido, que está esencialmente libre de partículas visibles. Deseche el vial si la solución está turbia, ha cambiado de color o contiene partículas.

Extraiga la dosis deseada del vial de LYNOZYFIC según la tabla 12 y transfiérala a una bolsa de perfusión intravenosa con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %). LYNOZYFIC es compatible con bolsas de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC) sin dietilhexil ftalato (sin DEHP), poliolefina (PO) o etilvinilacetato (EVA). Mezcle la solución diluida mediante inversión suave. No agite la solución.

Tabla 12:   Volúmenes de LYNOZYFIC para añadir a la bolsa de perfusión

Para consultar las condiciones de conservación de la solución para perfusión, ver sección 6.3.

Después de diluir LYNOZYFIC según las instrucciones, adminístrelo de la siguiente manera:

• Conecte la bolsa de perfusión IV preparada que contiene la solución final de LYNOZYFIC al tubo de PVC, PVC con revestimiento de polietileno (PE) o poliuretano (PU) del equipo de perfusión. Se recomienda utilizar un filtro de polietersulfona (PES) de 0,2 micrómetros a 5 micrómetros.
• Cebe con LYNOZYFIC hasta el final del tubo IV
• No mezcle LYNOZYFIC con otros medicamentos ni administre simultáneamente otros medicamentos a través de la misma vía intravenosa.
• Una vez finalizada la perfusión de LYNOZYFIC, irrigue la vía de perfusión con un volumen adecuado de solución inyectable estéril de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) para garantizar que se administra todo el contenido de la bolsa de perfusión.
• El tiempo total de perfusión debe incluir la irrigación de la vía de perfusión.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Regeneron Ireland DAC.

One Warrington Place,

Dublin 2

D02 HH27

Irlanda

EU/1/25/1917/001

EU/1/25/1917/002

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.