LOQTORZI 240 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

Un vial de concentrado para solución para perfusión contiene 240 mg de toripalimab.

Cada mililitro de concentrado para solución para perfusión contiene 40 mg de toripalimab.

Toripalimab es un anticuerpo monoclonal humanizado (AcM) del tipo inmunoglobulina G4 (IgG4), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión.

Solución entre transparente y ligeramente opalescente, entre incolora y ligeramente amarillenta, esencialmente exenta de partículas visibles. El concentrado para solución para perfusión tiene un pH de 5,5-6,5 y una osmolalidad de 260-340 mOsmol/kg.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones adversas inmunomediadas

Pueden producirse reacciones adversas inmunomediadas, que pueden ser graves o mortales,en pacientes tratados con anticuerpos que bloquean la vía de la proteína 1 de muerte celular programada / ligando 1 de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1/PD-L1), como toripalimab. Aunque las reacciones adversas inmunomediadas suelen producirse durante el tratamiento con anticuerpos que bloquean la vía PD-1/PD-L1, los síntomas también pueden manifestarse después de la suspensión del tratamiento. Las reacciones adversas inmunomediadas pueden producirse en cualquier órgano o tejido y pueden afectar a más de un órgano o sistema simultáneamente. Las reacciones adversas inmunomediadas enumeradas en esta sección no incluyen todas las posibles reacciones inmunomediadas graves y mortales.

La identificación y el tratamiento tempranos de las reacciones adversas inmunomediadas son esenciales para garantizar el uso seguro de anticuerpos que bloquean la vía PD-1/PD-L1. Debe hacerse un seguimiento estrecho de los pacientes para detectar los síntomas y signos de las reacciones adversas inmunomediadas. Debe evaluarse la bioquímica clínica (incluidas las enzimas hepáticas, la creatinina y la función tiroidea) al inicio y periódicamente durante el tratamiento. En casos de sospechas de reacciones adversas inmunomediadas, debe iniciarse una evaluación diagnóstica apropiada para descartar otras causas, como una infección. Debe instaurarse tratamiento médico sin dilación, incluida la interconsulta con un especialista cuando proceda.

El tratamiento con toripalimab debe interrumpirse temporalmente o suspenderse permanentemente, dependiendo del tipo y de la intensidad de la reacción adversa (ver sección 4.2). Si el tratamiento con toripalimab debe interrumpirse o suspenderse permanentemente, se debe administrar tratamiento sistémico con corticoesteroides (entre 1 y 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) hasta la mejoría a grado 1 o inferior. Si se sospecha la presencia de miocarditis, instaurar tratamiento con corticoesteroides en dosis altas (p. ej., 1 g/día de metilprednisolona por vía intravenosa durante 3-5 días). Tras la mejoría a grado 1 o inferior, iniciar la disminución progresiva de la dosis de los corticoesteroides. Sopesar la administración de otros inmunodepresores sistémicos en pacientes con reacciones adversas inmunomediadas que no se controlen con el tratamiento con corticoesteroides. Debe instaurarse un tratamiento de reposición hormonal para las endocrinopatías si es necesario.

El tratamiento con toripalimab puede reanudarse en las 12 semanas posteriores a la última dosis de toripalimab si la reacción adversa remite hasta un grado ≤1 y la dosis del corticoesteroide se ha reducido a ≤10 mg de prednisona o equivalente al día.

El tratamiento con toripalimab debe suspenderse permanentemente en caso de reacciones adversas inmunomediadas de grado 3 que vuelvan a aparecer y de reacciones adversas inmunomediadas de grado 4, excepto si se trata de endocrinopatías que estén controladas con un tratamiento de reposición hormonal (ver secciones 4.2 y 4.8).

A continuación se exponen las recomendaciones sobre el tratamiento de reacciones adversas que no precisan necesariamente corticoesteroides sistémicos (p.ej., endocrinopatías y reacciones cutáneas).

Neumonitis inmunomediada

Toripalimab puede causar neumonitis inmunomediada (ver sección 4.8). Debe vigilarse a los pacientes para detectar los signos y síntomas de neumonitis. La sospecha de neumonitis debe confirmarse mediante radiografía, descartando otras causas. Deberán introducirse modificaciones en el tratamiento con toripalimab y administrar corticoesteroides, si está clínicamente indicado (ver sección 4.2 y las instrucciones para el tratamiento con corticoesteroides en la sección 4.4 anterior).

Colitis inmunomediada

Toripalimab puede causar colitis inmunomediada, que puede manifestarse con diarrea (ver sección 4.8). Deberá vigilarse a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis, y deberán introducirse modificaciones en el tratamiento con toripalimab y administrar antidiarreicos y corticoesteroides, si está clínicamente indicado (ver sección 4.2 y las instrucciones para el tratamiento con corticoesteroides en la sección 4.4 anterior). En los casos de colitis resistente al tratamiento con corticoesteroides, considerar la repetición del estudio diagnóstico para la detección de infecciones al objeto de descartar otras causas. Se ha notificado infección por citomegalovirus (CMV) o la reactivación de este virus en pacientes tratados con otros anticuerpos que bloquean la vía PD-1/PD-L1 con colitis inmunomediada resistente al tratamiento con corticoesteroides.

Hepatotoxicidad y hepatitis inmunomediada

Toripalimab puede causar hepatitis inmunomediada (ver sección 4.8). Debe vigilarse a los pacientes para detectar alteraciones en la función hepática, de forma periódica y según se indique, sobre la base de la evaluación clínica. Deberán introducirse modificaciones en el tratamiento con toripalimab (ver sección 4.2) y administrar corticoesteroides, si está clínicamente indicado (ver las instrucciones para el tratamiento con corticoesteroides en la sección 4.4 anterior).

Endocrinopatías inmunomediadas

Insuficiencia suprarrenal

Toripalimab puede causar insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria (ver sección 4.8). Debe vigilarse a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal. En caso de insuficiencia suprarrenal de grado 2-4, debe interrumpirse el tratamiento con toripalimab hasta lograr la estabilización clínica del paciente con el tratamiento de reposición hormonal fisiológica (ver sección 4.2).

Hipofisitis

Toripalimab puede causar hipofisitis inmunomediada (ver sección 4.8). La hipofisitis puede manifestarse con síntomas agudos asociados a efectos de masa, como cefalea, fotofobia o defectos del campo visual. La hipofisitis puede causar hipopituitarismo. Debe vigilarse a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipofisitis. En caso de hipofisitis de grado 2-4, debe interrumpirse el tratamiento con toripalimab hasta lograr la estabilización clínica del paciente con el tratamiento de reposición hormonal fisiológica (ver sección 4.2).

Trastornos tiroideos

Toripalimab puede causar trastornos tiroideos inmunomediados (ver sección 4.8). Debe vigilarse a los pacientes para detectar signos y síntomas de trastornos tiroideos de forma periódica durante el tratamiento, y si está indicado en función de la evaluación clínica.

El hipotiroidismo se puede tratar con reposición hormonal sin interrumpir el tratamiento con toripalimab y sin corticoesteroides (ver sección 4.2). La tiroiditis puede manifestarse con o sin disfunción tiroidea concurrente. Se puede tratar la tiroiditis y el hipertiroidismo sintomáticamente mediante inhibición tiroidea y/o terapia con corticoesteroides en caso de tiroiditis aguda. El tratamiento con toripalimab debe interrumpirse en caso de tiroiditis o hipertiroidismo de grado ≥3 hasta que se controlen con el tratamiento farmacológico y el paciente esté clínicamente estable. Debe vigilarse a los pacientes para detectar la presencia de hipotiroidismo, que puede producirse después del hipertiroidismo o la tiroiditis. Debe hacerse un seguimiento de la función tiroidea y de las concentraciones hormonales para garantizar una reposición hormonal adecuada.

Diabetes mellitus de tipo1,que puede manifestarse con cetoacidosis diabética

Toripalimab puede causar diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada (ver sección 4.8). Debe vigilarse a los pacientes para detectar la hiperglucemia u otros signos y síntomas de la diabetes. Debe iniciarse tratamiento con insulina para la diabetes mellitus de tipo 1 si está clínicamente indicado y debe interrumpirse temporalmente el tratamiento con toripalimab en los pacientes con hiperglucemia de grado ≥3. Puede reanudarse el tratamiento con toripalimab cuando la diabetes esté controlada con el tratamiento farmacológico, incluida la insulina, y el paciente esté clínicamente estable (ver sección 4.2).

Nefritis inmunomediada

Toripalimab puede causar nefritis inmunomediada (ver sección 4.8). Debe vigilarse a los pacientes para detectar alteraciones en la función renal y descartar otras causas de disfunción renal. Deberá modificarse el tratamiento con toripalimab (ver sección 4.2) e instaurarse el tratamiento con corticoesteroides, si está clínicamente indicado (ver las instrucciones para el tratamiento con corticoesteroides en la sección 4.4 anterior).

Reacciones adversas cutáneas inmunomediadas

Toripalimab puede causar erupción cutánea o dermatitis inmunomediadas (ver sección 4.8). En pacientes tratados con anticuerpos que bloquean la vía PD-1/PD-L1se han notificado dermatitis exfoliativa, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (EMESS) y necrólisis epidérmica tóxica.

Deberá vigilarse a los pacientes para detectar reacciones adversas cutáneas, y deberán introducirse modificaciones en el tratamiento con toripalimab (ver sección 4.2) y administrar corticoesteroides, si está clínicamente indicado (ver las instrucciones para el tratamiento con corticoesteroides en la sección 4.4 anterior).

Miocarditis inmunomediada

Toripalimab puede causar miocarditis inmunomediada (ver sección 4.8). Debe vigilarse a los pacientes para detectar signos y síntomas de miocarditis. Si se sospecha la presencia de miocarditis, debe instaurarse de inmediato el tratamiento con corticoesteroides en dosis altas y debe iniciarse sin dilación la interconsulta con un cardiólogo para un estudio diagnóstico según las directrices clínicas actuales. Deberán introducirse modificaciones en el tratamiento con toripalimab (ver sección 4.2) y administrar corticoesteroides, si está clínicamente indicado (ver las instrucciones para el tratamiento con corticoesteroides en la sección 4.4 anterior). Sopesar la adición de inmunosupresores si el acontecimiento no mejora en las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento con corticoesteroides.

Miositis inmunomediada

Toripalimab puede causar miositis inmunomediada (ver sección 4.8). Debe vigilarse a los pacientes para detectar los signos y síntomas de la miositis. En caso de sospecha de miositis, vigilar las concentraciones sucesivas de aldolasa y creatina cinasa, y sopesar la realización de un estudio diagnóstico según las directrices clínicas actuales. Deberán introducirse modificaciones en el tratamiento con toripalimab (ver sección 4.2) y administrar corticoesteroides, si está clínicamente indicado (ver las instrucciones para el tratamiento con corticoesteroides en la sección 4.4 anterior).

Otras reacciones adversas inmunomediadas

Dado el mecanismo de acción de toripalimab, pueden producirse otras posibles reacciones adversas inmunomediadas, incluidos acontecimientos potencialmente graves (p. ej., encefalitis, neuropatía desmielinizante [incluido el síndrome de Guillain-Barré], síndrome miasténico, sarcoidosis, vasculitis, rabdomiólisis). Las reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas notificadas en menos del 1 % de los pacientes tratados con toripalimab en los estudios clínicos incluyen pancreatitis, iritis, uveítis, artritis inflamatoria inmunomediada y cistitis inmunomediada. Deberá vigilarse a los pacientes para detectar los signos y síntomas de las reacciones adversas inmunomediadas, y deberán introducirse modificaciones en el tratamiento con toripalimab (ver sección 4.2) y administrar corticoesteroides, si está clínicamente indicado (ver las instrucciones para el tratamiento con corticoesteroides en la sección 4.4 anterior).

Reacciones adversas relacionadas con trasplantes

Desde la comercialización, se ha notificado el rechazo de trasplantes de órgano sólido en pacientes tratados con inhibidores de la proteína PD-1. El tratamiento con toripalimab puede incrementar el riesgo de rechazo en los receptores de trasplantes de órganos sólidos. En estos pacientes debe sopesarse el beneficio del tratamiento con toripalimab frente al riesgo del posible rechazo del órgano.

Pueden producirse complicaciones con desenlace mortal y otras complicaciones graves en pacientes que hayan recibido un alotrasplante de progenitores hematopoyéticos (ATPH) antes o después del tratamiento con un anticuerpo que bloquee la vía PD-1/PD-L1. Las complicaciones relacionadas con trasplantes incluyen enfermedad injerto contra huésped (EICH) hiperaguda, EICH aguda, EICH crónica, enfermedad venoclusiva hepática después de acondicionamiento de intensidad reducida y síndrome febril que requiere corticoesteroides sin ninguna causa infecciosa identificada. Estas complicaciones pueden producirse a pesar de que se haya intercalado otro tratamiento entre el bloqueo de PD-1/PD-L1 y el ATPH. Hacer un seguimiento estrecho de los pacientes para detectar signos de complicaciones relacionadas con trasplantes e intervenir sin dilación. Sopesar el beneficio frente a los riesgos del tratamiento con un anticuerpo que bloquee la vía PD-1/PD-L1 antes o después de un ATPH.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Toripalimab puede causar reacciones relacionadas con la perfusión graves y potencialmente mortales (ver sección 4.8). Debe vigilarse a los pacientes para detectar signos y síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión. Deberán introducirse modificaciones en el tratamiento con toripalimab y proporcionarse tratamiento sintomático (ver sección4.2), si está clínicamente indicado. En pacientes con reacciones relacionadas con la perfusión, puede considerarse la administración de premedicación con antitérmicos y antihistamínicos para mitigar el riesgo de reacciones a la perfusión posteriores.

Pacientes excluidos de estudios clínicos

No reunieron los requisitos para su inclusión en estudios clínicos sobre toripalimab los pacientes con infecciones activas (tuberculosis, hepatitis B o C, o infección por VIH), los pacientes inmunodeprimidos (en tratamiento sistémico con corticoesteroides en dosis superiores a 10 mg al día de prednisona o equivalentes en las 2 semanas anteriores a la aleatorización), los pacientes con enfermedades autoinmunes multisistémicas activas (excepto hipotiroidismo o diabetes mellituscontrolados), los pacientes con metástasis activas o no tratadas en el sistema nervioso central, los pacientes con una puntuación del estado funcional según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este de los EE. UU. (ECOG) ≥2 ni los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. Hay escasa información en pacientes con insuficiencia renal grave o con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 5.2).

A falta de datos, toripalimab debe utilizarse con precaución en estas poblaciones después de sopesar minuciosamente los beneficios y riesgos para el paciente.

Excipiente con efecto conocido

Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis; esto es esencialmente “exento de sodio”.

No se han realizado estudios oficiales de interacciones. Dado que toripalimab se elimina de la circulación mediante catabolismo, no cabe esperar ninguna interacción metabólica con otros medicamentos. Toripalimab no es un sustrato del citocromo P450 ni de transportadores de principios activos. Toripalimab no es una citocina y es improbable que sea un modulador de citocinas.

Asimismo, no es previsible una interacción farmaco cinética (FC) de toripalimab con principios activos de molécula pequeña. No hay pruebas de una interacción mediada por el aclaramiento inespecífico de la degradación lisosómica para anticuerpos.

Debe evitarse el uso de corticoesteroides sistémicos o de inmunusupresores antes de iniciar el tratamiento con toripalimab debido a su posible interferencia con la actividad farmaco dinámica y la eficacia de toripalimab. No obstante, se podrán utilizar corticoesteroides sistémicos u otros inmunodepresores después de iniciar el tratamiento con toripalimab para tratar reacciones adversas inmunomediadas (ver sección 4.4). También podrán usarse corticoesteroides como premedicación cuando toripalimab se administre en combinación con quimioterapia, como profilaxis antiemética o para aliviar reacciones adversas relacionadas con la quimioterapia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con toripalimab y hasta por lo menos 4 meses después de la última dosis de toripalimab.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de toripalimab en mujeres embarazadas. No se han llevado a cabo estudios en animales con toripalimab; sin embargo, en los estudios en animales se ha demostrado que la inhibición de la vía PD-1/PD-L1 puede dar lugar a un riesgo mayor de rechazo inmunomediado del feto y provocar muerte fetal (ver sección 5.3). Se sabe que la inmunoglobulina G4 (IgG4) atraviesa la barrera placentaria; por lo tanto, en teoría, toripalimab se puede transmitir de la madre al feto. No debe utilizarse toripalimab durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos efectivos, a no ser que el beneficio clínico supere el riesgo.

Lactancia

Se desconoce si toripalimab se excreta en la leche materna. Se sabe que los anticuerpos (incluida la IgG4) se excretan en la leche materna; no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Si una mujer decide recibir tratamiento con toripalimab, se le debe indicar que no amamante durante el tratamiento con toripalimab y hasta por lo menos 4 meses después de la última dosis de toripalimab.

Fertilidad

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de toripalimab en la fertilidad (ver sección 5.3).

La influencia de toripalimab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. En algunos pacientes, se han notificado mareo y fatiga después de la administración de toripalimab (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Toripalimab en combinación con quimioterapia que contenga derivados del platino (ver sección 4.2)

La seguridad de toripalimab en combinación con quimioterapia con derivados del platino se ha evaluado en 403 pacientes con carcinoma nasofaríngeo (CNF) o carcinoma epidermoide esofágico (CEE) que recibieron 240 mg de toripalimab cada 3 semanas en los estudios JUPITER-02 o JUPITER-06. La mediana de duración del tratamiento en estos pacientes fue de 6,5 meses (intervalo de 1 día a 2,1 años). Las frecuencias incluidas a continuación y en la tabla 2 se basan en todas las reacciones adversas notificadas, con independencia de la evaluación de la causalidad realizada por elinvestigador. En esta población de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia (44,9 %), leucopenia (41,7 %), neutropenia (39,0 %), trombocitopenia (30,3 %), náuseas (29,8 %), vómitos (27,3 %), apetito disminuido (23,8 %), erupción (23,8 %), fatiga (23,6 %), prueba de función hepática anormal (22,3 %), hipotiroidismo (18,4 %), estreñimiento (16,6 %), neuropatía (15,1 %), colitis (14,1 %), pirexia (13,6 %), tos (11,4 %), prurito (11,4 %), aclaramiento renal de creatinina disminuido (11,2 %) e hiponatremia (10,2 %). La frecuencia de reacciones adversas de grados 3-5 en pacientes con CNF fue del 81,5% con la politerapia con toripalimab y del 83,9% con la quimioterapia sola, mientras que en pacientes con CEE fue del 24,9 % con la politerapia con toripalimab y del 13,6% con la quimioterapia sola.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de toripalimab en monoterapia o en combinación con quimioterapia se enumeran en la tabla 2. Las reacciones adversas se presentan agrupadas por la Clasificación por órganos y sistemas, y por la frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100a<1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

En la Tabla 2 se incluyen solo las reacciones adversas durante el tratamiento. Las frecuencias de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos se basan en las frecuencias de los acontecimientos adversos por cualquier causa, de modo que una proporción de los acontecimientos correspondientes a una reacción adversa pueden deberse a causas distintas del medicamento, como la enfermedad, otros medicamentos o causas no relacionadas. Las reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos se presentan agrupadas por la clase de órganos y sistemas, y por la frecuencia.

Los datos de seguridad se basan en 1514 pacientes expuestos a toripalimab (de los cuales 1100 pacientes fueron expuestos a toripalimab en monoterapia y 514 pacientes, en combinación con quimioterapia), con una duración media (intervalo de 0,03 meses a 35,9 meses) de la exposición a toripalimab de 7,0 meses y una mediana de duración de la exposición de 3,7 meses (amplitud intercuartílica de 8,7 meses) en 15 estudios clínicos de fases I, II o III. En la sección 5.1 se presenta información sobre los factores demográficos y datos de referencia de los participantes en los estudios clínicos principales.

Cuando toripalimab se administra en combinación con quimioterapia, consultar las fichas técnicas de los respectivos componentes de la poliquimioterapia antes de comenzar el tratamiento.

Tabla 2. Reacciones adversas en pacientes tratados con toripalimab

Los siguientes términos representan un grupo de acontecimientos relacionados que describen un proceso patológico en vez de un acontecimiento único.

1 El término «infecciones óticas» incluye mastoiditis, miringitis y otitis media.

2 El término «infecciones dentales y de partes blandas de la boca» incluye candidiasis bucal, pericoronitis y periodontitis.

3 El término «infecciones de la piel y del tejido subcutáneo» incluye celulitis, foliculitis y absceso subcutáneo.

4 El término «trastorno acidobásico» incluye acidosis metabólica, alcalosis metabólica y trastorno metabólico.

5 El término «neuropatía» incluye anestesia, anosmia, hormigueo, hipoestesia, signo de Lhermitte, lesión de un nervio, neuropatía periférica, parestesia, parosmia, neuropatía periférica motora, neuropatía sensitiva periférica, parálisis del nervio peroneo, parálisis de la lengua, trastorno del sexto nervio, lesión del VI par craneal y parálisis de las cuerdas vocales.

6 El término «inflamación ocular» incluye inflamación ocular, iritis, queratitis y uveítis.

7 El término «trastorno del oído» incluye dolor de oídos, trastorno de la trompa de Eustaquio, hipoacusia, inflamación del oído medio, otorrea y acúfenos

8 Según una consulta normalizada que incluye bradiarritmias y taquiarritmias.

9 El término «trastornos del tracto respiratorio alto» incluye catarro, garganta seca, edema laríngeo, dolor laríngeo, obstrucción nasal, rinalgia, rinorrea e irritación de garganta.

10 El término «hepatitis» incluye lesión hepática inducida por fármacos, insuficiencia hepática, función hepática anormal y hepatitis inmunomediada.

11 El término «erupción» incluye dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, erupción medicamentosa, eccema, eritema, eritema multiforme, dermatitis de la mano, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, pápula, erupción, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica, erupción pustular, erupción vesicular, placa cutánea y urticaria.

12 El término «dolor» incluye molestia en el pecho, dolor torácico, dolor ocular, dolor en ganglio linfático, dolor torácico no cardíaco y dolor.

13 El término «trastorno del ojo» incluye catarata, diplopía, ojo seco, prurito en el ojo e hinchazón ocular.

14 El término «análisis de orina anormal» incluye presencia de bilirrubina en orina, presencia de cristales en la orina, presencia de glucosa en orina, urea en orina elevada, cilindros en orina, cilindros en orina presentes, sedimento en orina presente, bilirrubina en orina aumentada, presencia de cuerpo cetónico en orina, urobilinógeno en orina aumentado y leucocitos en orina positivos.

15 El término «estudio cardíaco anormal» incluye creatina cinasa MB en sangre elevada, péptido natriurético cerebral elevado y troponina aumentada.

Descripción de determinadas reacciones adversas

Los datos de las siguientes reacciones adversas inmunomediadas se basan en 403 pacientes que recibieron toripalimab en una dosis de 240 mg c3sem en combinación con quimioterapia con gemcitabina y derivados del platino (n=146) o en combinación con cisplatino y paclitaxel (n=257).

Las recomendaciones sobre el tratamiento de estas reacciones adversas se describen en las secciones 4.2 y 4.4.

Reacciones adversas inmunomediadas(ver sección 4.4)

Neumonitis inmunomediada

La neumonitis inmunomediada se produjo en el 3,2 % (13/403) de los pacientes que recibieron toripalimab en los estudios JUPITER-02 y JUPITER-06, incluidas dos reacciones adversas de grado 3 (0,5 %) y siete de grado 2 (1,7 %). La mediana de tiempo hasta la aparición de la neumonitis fue de 5,4 meses (intervalo de 1,3 a 16,6 meses). La mediana de duración fue de 2,8 meses (intervalo de 0,8 a 20,9 meses). Se administraron corticoesteroides al 69,2 % (9/13) de los pacientes. Fue necesaria la suspensión permanente del tratamiento con toripalimab en tres (0,7 %) pacientes y su interrupción temporal en cinco (1,2 %). La neumonitis inmunomediada se resolvió en el 31,0 % (4/13) de los pacientes.

Colitis inmunomediada

La colitis inmunomediada se produjo en el 0,7 % (3/403) de los pacientes que recibieron toripalimab en los estudios JUPITER-02 y JUPITER-06, incluidas dos reacciones adversas de grado 3 (0,5 %) y una de grado 2 (0,2 %). La mediana de tiempo hasta la aparición de la colitis fue de 3,7 meses (intervalo de 1,5 a 5,1 meses). La mediana de duración fue de 1,3meses (intervalo de 1,3 a 1,3meses). Se administraron corticoesteroides al 66,7 % (2/3) de estos pacientes. Fue necesaria la suspensión permanente del tratamiento con toripalimab en dos (0,5 %) pacientes y su interrupción temporal en uno (0,2 %). La colitis inmunomediada se resolvió en el 33 % (1/3) de estos pacientes.

Hepatotoxicidad y hepatitis inmunomediada

La colitis inmunomediada se produjo en el 2,0% (8/403) de los pacientes que recibieron toripalimab en los estudios JUPITER-02 y JUPITER-06, incluidas dos reacciones adversas de grado 4 (0,5 %), cinco de grado 3 (1,2 %) y una de grado 2 (0,2 %). La mediana de tiempo hasta la aparición de la hepatitis fue de 4,0 meses (intervalo de 0,7 a 22,7 meses). La mediana de duración fue de 0,6 meses (intervalo de 0,4 a 3,2 meses). Se administraron corticoesteroides a siete de los ocho pacientes (87,5 %). Fue necesaria la suspensión permanente del tratamiento con toripalimab en cinco (1,2%) pacientes y su interrupción temporal en dos (0,5%). La hepatitis inmunomediada se resolvió en el 87,5 % (7/8) de estos pacientes.

Endocrinopatías inmunomediadas

Se produjo insuficiencia suprarrenal inmunomediada en el 0,2 % (1/403) de los pacientes que recibieron toripalimab en los estudios JUPITER-02 y JUPITER-06, incluida una reacción adversa de grado 3 (0,2 %). El tiempo hasta la aparición de la reacción adversa fue de 2,0 meses. Se administraron corticoesteroides a este paciente y se suspendió permanentemente el tratamiento con toripalimab.

Se produjo tiroiditis en el 2,0 % (8/403) de los pacientes que recibieron toripalimab en los estudios JUPITER-02 y JUPITER-06, incluidas cuatro reacciones adversas de grado 2 (1,0 %) y cuatro de grado 1 (1,0%). La mediana de tiempo hasta la aparición de la tiroiditis fue de 5,9 meses (intervalo de 0,7 a 13,5 meses). La mediana de duración fue de 11,7 meses (intervalo de 7,4 a 17,8 meses). Se necesitó tratamiento con corticoesteroides en uno (12,5%) de los ocho pacientes afectados de tiroiditis y reposición hormonal en cinco (62,5 %). Fue necesaria la suspensión permanente del tratamiento en uno (0,2%) de los 403 pacientes y su interrupción temporal en uno(0,2%). La tiroiditis se resolvió en el 12,5 % (1/8) de estos pacientes.

En los pacientes tratados con toripalimab en los estudios JUPITER-02 y JUPITER-06, se produjo hipertiroidismo en el 2,0% (8/403) de los pacientes y se trató de reacciones adversas de grado 1 en todos los casos. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipertiroidismo fue de 6,5 meses (intervalo de 1,5 a 12,5 meses). La mediana de duración fue de 1,4 meses (intervalo de 0,7 a 3,7 meses).

Se produjo hipotiroidismo en el 17,1 % (69/403) de los pacientes que recibieron toripalimab en los estudios JUPITER-02 y JUPITER-06, incluidas 46 reacciones adversas de grado 2 (11,4%) y 23 de grado 1 (5,7 %). La mediana de tiempo hasta la aparición del hipotiroidismo fue de 5,9 meses (intervalo de 1,2 a 20,7 meses). La mediana de duración fue de 3,2 meses (intervalo de 0,4 a 30,6 meses). Se necesitó tratamiento de reposición con hormona tiroidea en el 72,5 % (50/69) de los pacientes. Se administraron corticoesteroides a uno de los 69 pacientes (1,4%). En ningún paciente se tuvo que suspender permanentemente el tratamiento con toripalimab, pero sí se interrumpió temporalmente en el 1,2 % (5/403) de los pacientes.

En los pacientes tratados con toripalimab en los estudios JUPITER-02 y JUPITER-06, se produjo diabetes mellitus en el 0,2 % (1/403) de los pacientes, incluida una reacción adversa de grado 3 (0,2%) y ninguna de grado 2. El tiempo hasta la aparición de la diabetes mellitus fue de 0,7 meses. El paciente no recibió corticoesteroides, pero sí insulina. Además, no suspendió de forma permanente el tratamiento con toripalimab ni lo interrumpió temporalmente.

En los pacientes tratados con toripalimab en los estudios JUPITER-02 y JUPITER-06, se produjo hipofisitis en el 0,2% (1/403) de los pacientes; se trató de una reacción adversa de grado 2 (0,2%). El tiempo hasta la aparición de la hipofisitis fue de 23,7 meses. Se administraron corticoesteroides al paciente y no tuvo que suspender permanentemente el tratamiento con toripalimab ni interrumpir temporalmente su administración.

Reacciones adversas cutáneas inmunomediadas

Se produjeron reacciones adversas cutáneas inmunomediadas en el 9,4 % (38/403) de los pacientes que recibieron toripalimab en los estudios JUPITER-02 y JUPITER-06, incluidas 12 reacciones adversas de grado 3 (3,0%) y ocho de grado 2 (2,0%). La mediana de tiempo hasta la aparición de las reacciones adversas cutáneas inmunomediadas fue de 1,0 mes (intervalo de 0,1 a 23,1 meses). La mediana de duración fue de 1,2 meses (intervalo de 0,1 a 13,1 meses). Se necesitaron corticoesteroides sistémicos en el 18,4 % (7/38) de los pacientes con estas reacciones. Las reacciones adversas cutáneas inmunomediadas provocaron la suspensión permanente o la interrupción temporal del tratamiento con toripalimab en el 1,5 % (6) de los pacientes. Estas reacciones se resolvieron en el 73,7 % (28/38) de estos pacientes.

Miocarditis inmunomediada

Se produjo miocarditis inmunomediada en el 0,7% (3/403) de los pacientes que recibieron toripalimab en los estudios JUPITER-02 y JUPITER-06, incluidas dos reacciones adversas de grado 4 (0,5 %) y una de grado 3 (0,2%). La mediana de tiempo hasta la aparición de la miocarditis inmunomediada fue de 1,7 meses (intervalo de 1,4 a 4,1 meses). La mediana de duración fue de 1,3 meses (intervalo de 1,0 a 1,6 meses). Los tres pacientes con miocarditis inmunomediada recibieron corticoesteroides. En dos pacientes se suspendió permanentemente el tratamiento con toripalimab, sin que se interrumpiera de forma temporal en ninguno. La miocarditis inmunomediada se resolvió en el 33,3 % (1/3) de estos pacientes.

Miositis inmunomediada

Se produjo miositis inmunomediada en el 0,5% (2/403) de los pacientes que recibieron toripalimab en los estudios JUPITER-02 y JUPITER-06, incluidas dos reacciones adversas de grado 3 (0,5 %) y ninguna de grado 2. La mediana de tiempo hasta la aparición de la miositis inmunomediada fue de 2,5 meses (intervalo de 1,2 a 3,9 meses). Los dos pacientes con miositis inmunomediada recibieron corticoesteroides y en ambos se suspendió permanentemente el tratamiento con toripalimab.

Nefritis inmunomediada

Se produjo nefritis inmunomediada en el 0,2 % (1/403) de los pacientes que recibieron toripalimab en los estudios JUPITER-02 y JUPITER-06. El tiempo hasta la aparición de la nefritis inmunomediada fue de 18,2 meses y la duración fue de 3,3 meses. El paciente que presentó nefritis inmunomediada (grado 4) necesitó corticoesteroides sistémicos y la nefritis obligó a suspender de forma permanente el tratamiento con toripalimab. La nefritis se resolvió en este paciente.

Otras reacciones adversas inmunomediadas

Se produjo cistitis inmuno mediada en el 0,5% (2/403) de los pacientes que recibieron toripalimab en los estudios JUPITER-02 y JUPITER-06, incluida una reacción adversa de grado 3 (0,2 %) y otra de grado 1 (0,2 %). La mediana de tiempo hasta la aparición de la cistitis inmunomediada fue de 5,0 meses (intervalo de 3,4 a 6,6 meses). Se necesitó tratamiento con cortico esteroides en el paciente con cistitis de grado 3, en el que también se suspendió permanentemente el tratamiento con toripalimab, mientras que el otro paciente no tuvo que interrumpirlo. En el paciente con cistitis de grado 3 que recibió corticoesteroides se resolvió la cistitis inmunomediada.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en 11 (2,7 %) de los 403 pacientes que recibieron toripalimab en combinación con quimioterapia con derivados del platino en los estudios JUPITER-02 o JUPITER-06; se trató de reacciones adversas de grado 4 (0,2%), de grado 3 (0,2%) y de grado 2 (0,5 %).

En total, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en 28 (1,8%) de los 1514 pacientes tratados con toripalimab, incluidas reacciones de grado 4 (0,07 %) y de grado 3 (0,13 %). Estas reacciones provocaron la suspensión permanente del tratamiento con toripalimab en tres pacientes (0,2 %). Los síntomas frecuentes de las reacciones relacionadas con la perfusión incluyen fiebre, escalofríos, erupción cutánea, prurito, náuseas e hipotensión.

Inmunogenicidad

Al igual que ocurre con todas las proteínas terapéuticas, toripalimab puede tener capacidad inmunogénica. En los pacientes que recibieron toripalimab, se detectaron anticuerpos contra toripalimab durante el tratamiento en el 8,7 % (128/1479) de los pacientes evaluables analizados. No hubo indicios de ningún efecto de interés clínico de la producción de anticuerpos contra toripalimab en su farmacocinética. Considerando todos los estudios, la mediana de tiempo hasta la aparición de anticuerpos antifármaco (AAF) fue de 46 días (intervalo de 14 a 506 días). El número de pacientes es insuficiente para evaluar de forma aceptable el efecto de los AAF sobre la eficacia.

Pacientes de edad avanzada

De los 403 pacientes tratados con toripalimab en combinación con quimioterapia con derivados del platino en los estudios clínicos, el 73,2 % (295/403) tenía <65 años y el 26,8 % (108/403) tenía ≥65 años.

En general, no se observaron diferencias en la seguridad entre los pacientes de ≥ 65 años y los pacientes de menor edad tratados con toripalimab.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En caso de sobredosis, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos o síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar el tratamiento sintomático apropiado.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, código ATC: L01FF13

Mecanismo de acción

Toripalimab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que se une al receptor de la proteína PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2, desencadenando la inhibición de la respuesta inmunitaria, incluida la respuesta inmunitaria antitumoral, en la que la vía de la PD-1 actúa como mediador. La unión de los ligandos de la proteína PD-1 (PD-L1 y PD-L2) al receptor de PD-1 presente en los linfocitos T inhibe la proliferación de linfocitos T, la producción de citocinas y la actividad citotóxica.

Eficacia clínica y seguridad

Carcinoma nasofaríngeo

La eficacia de toripalimab en combinación con cisplatino y gemcitabina se investigó en el estudio JUPITER-02, un estudio aleatorizado, multicéntrico, con enmascaramiento doble y comparativo con placebo, llevado a cabo en 289 pacientes con carcinoma nasofaríngeo (CNF) localmente avanzado, metastásico o recidivante, no tributario de tratamiento curativo, que no habían recibido tratamiento sistémico con anterioridad para el cáncer metastásico o recidivante. En los pacientes con CNF recidivante después del tratamiento con intención curativa, debía haber transcurrido un periodo de por lo menos 6 meses entre la última dosis de radioterapia o quimioterapia y la recidiva. Los pacientes con una enfermedad autoinmunitaria, distinta de hipotiroidismo o diabetes de tipo 1 estables, y los pacientes que necesitaban tratamiento inmunodepresor sistémico no eran aptos para participar.

La aleatorización se estratificó de acuerdo con el EF del ECOG (0 frente a 1) y el estadio del cáncer (recidivante frente a metastásico) en el momento de la admisión en el estudio. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (en una proporción de 1:1) uno de los siguientes tratamientos:

• Toripalimab en una dosis de 240 mg por vía intravenosa el día 1 en combinación con 80 mg/m2 de cisplatino el día 1 y 1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 cada 3 semanas durante un máximo de 6 ciclos, seguido de toripalimab en una dosis de 240 mg una vez cada 3 semanas; o
• placebo por vía intravenosa el día 1 en combinación con 80 mg/m2 de cisplatino el día 1 y 1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 cada 3 semanas durante un máximo de 6 ciclos, seguido de placebo una vez cada 3 semanas.

El tratamiento con toripalimab o placebo continuó hasta la progresión de la enfermedad según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) en su versión 1.1 (con la excepción que se indica a continuación), la aparición de una toxicidad inaceptable o que hubieran transcurrido 2 años. Se permitió la administración de toripalimab después de la progresión radiológica si el investigador consideraba que el tratamiento reportaba beneficios al paciente. Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 6 semanas durante los primeros 12 meses y, a partir de entonces, cada 9 semanas. El criterio principal de valoración de la eficacia fue la supervivencia sin progresión (SSP) según RECIST en su versión 1.1, evaluada por un comité de evaluación independiente desconocedor del tratamiento asignado (BIRC, por sus siglas en inglés).

La población del estudio tenía las siguientes características: la mediana de edad era de 48 años (intervalo: de 19 a 72), el 4,8 % tenían ≥65 años, el 83 % eran varones, el 100 % eran asiáticos y el EF del ECOG era de 0 (57 %) o 1 (43 %). Aproximadamente el 86 % de la población del estudio presentaba cáncer metastásico en el momento de la aleatorización, con los siguientes subtipos histológicos de CNF: 98 % no queratinizante, 1 % carcinoma epidermoide queratinizante y 1 % CNF no clasificado/otro. La mayoría (63 %) de los pacientes presentaba concentraciones séricas del virus de Epstein-Barr (VEB) de ≥2000 U/ml.

Se demostraron mejorías estadísticamente significativas en la SSP evaluada por el BIRC y en la SG en los pacientes a los que se asignó aleatoriamente toripalimab en combinación con cisplatino/gemcitabina, en comparación con el tratamiento con cisplatino y gemcitabina más placebo. 

Los resultados de eficacia se resumen a continuación en la tabla 3, la figura 1 y la figura 2.

Tabla3. Resultados de eficacia en JUPITER-02

1 El análisis final de la SSP se basó en los datos en la fecha límite para la inclusión de datos del 8 de junio de 2021 y el análisis final de la SG se basó en los datos en la fecha límite para la inclusión de datos del 18 de noviembre de 2022.

2 El cociente de riesgos instantáneos y su intervalo de confianza se calcularon utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado.

3 Valor de p bilateral, basado en la prueba del orden logarítmico estratificada. BIRC = comité de evaluación independiente desconocedor del tratamiento asignado; IC = intervalo de confianza; NE = no estimable

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier para la SSP evaluada por el IBIRC en JUPITER-02

Fecha límite para la inclusión de datos: 8 de junio de 2021

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global en JUPITER-02

Fecha límite para la inclusión de datos: 18 de noviembre de 2022

En análisis exploratorios de la SSP y la SG por subgrupos, la magnitud de los efectos del tratamiento parecía ser similar en todos los subgrupos de pacientes según la expresión del PD-L1 o las concentraciones del VEB.

Población de edad avanzada

Un grupo reducido de pacientes (4,8 %; 14/289) tenían ≥65 años. Los datos son demasiado escasos para extraer conclusiones sobre esta población. 

Carcinoma epidermoide esofágico

La eficacia de toripalimab en combinación con paclitaxel y cisplatino se investigó en el estudio JUPITER-06, un estudio aleatorizado, multicéntrico, en una sola región, con enmascaramiento doble y comparado con placebo, llevado a cabo en 514 pacientes con carcinoma epidermoide esofágico (CEE) localmente avanzado, metastásico o recidivante, que no habían recibido tratamiento sistémico con quimioterapia con anterioridad para el cáncer metastásico o recidivante. En los pacientes con CEE que había recidivado después del tratamiento con intención curativa debía haber transcurrido un periodo de por lo menos 6 meses entre la última dosis de quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia pre- o posquirúrgicas y la recidiva, o al menos 12 meses desde la última dosis de la quimioterapia o quimiorradioterapia con paclitaxel y cisplatino. Los pacientes con una enfermedad autoinmune, distinta de hipotiroidismo o diabetes de tipo 1 estables, y los pacientes que necesitaban tratamiento inmunosupresor sistémico no eran aptos para participar.

La aleatorización se estratificó de acuerdo con el EF del ECOG (0 frente a 1) y la radioterapia previa (sí frente a no). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (en una proporción de 1:1) uno de los siguientes tratamientos:

• Toripalimab en una dosis de 240 mg por vía intravenosa en combinación con 175 mg/m2 de paclitaxel por vía intravenosa y 75 mg/m2 de cisplatino por vía intravenosa el día 1 cada 3 semanas durante entre 4 y 6 ciclos, seguido de toripalimab en una dosis de 240 mg una vez cada 3 semanas; o

• placebo por vía intravenosa en combinación con 175 mg/m2 de paclitaxel por vía intravenosa y 75 mg/m2 de cisplatino por vía intravenosa el día 1 cada 3 semanas durante entre 4 y 6 ciclos, seguido de placebo una vez cada 3 semanas.

El tratamiento con toripalimab o placebo continuó hasta la progresión de la enfermedad según RECIST en su versión 1.1, la aparición de una toxicidad inaceptable (con la excepción que se indica a continuación) o que hubieran transcurrido 2 años. Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 6 semanas durante los primeros 12 meses y, a partir de entonces, cada 9 semanas. Los criterios principales de valoración fueron la supervivencia sin progresión (SSP) según RECIST en su versión 1.1, evaluada por el BIRC, y la SG.

La población del estudio tenía las siguientes características: la mediana de edad era de 63 años (intervalo: de 20 a 75), el 38 % tenían ≥65 años, el 85 % eran varones, el 100 % eran asiáticos y el EF del ECOG era de 0 (26 %) o 1 (74 %). El 79 % de los pacientes presentaba cáncer metastásico en el momento de la admisión en el estudio. 

Los resultados del análisis final de la SSP determinada por el BIRC mostraron una mejoría estadísticamente significativa en la SSP. En el análisis final de la SG (fecha límite para la inclusión de datos del 23 de febrero de 2023), el estudio mostró una mejoría constante de la SG (CRI 0,72; IC del 95 %: 0,58-0,88).

Los resultados de eficacia correspondientes a la SG y a la SSP determinada por el BIRC se resumen a continuación en la tabla 4, la figura 3 y la figura 4.

Tabla 4. Resultados de eficacia en JUPITER-06

1 La fecha límite para la inclusión de datos para el análisis final de la SG fue el 23 de febrero de 2023.

2 El cociente de riesgos instantáneos y su intervalo de confianza se calcularon utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado.

3 Valor de p bilateral, basado en la prueba del orden logarítmico estratificada.

4 La fecha límite para la inclusión de datos para el análisis final de la SSP fue el 22 de marzo de 2021. BIRC = comité de evaluación independiente desconocedor del tratamiento asignado; IC = intervalo de confianza

Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global en JUPITEE-06

Fecha límite para la inclusión de datos: 23 de febrero de 2023

Figura 4. Curvas de Kaplan-Meier para la SSP evaluada por el IBIRC en JUPITER-06

Fecha límite para la inclusión de datos: 22 de marzo de 2021

Eficacia y estado del PD-L1

En análisis exploratorios de la SSP y la SG por subgrupos, la magnitud de los efectos del tratamiento parecía ser similar en todos los subgrupos de pacientes según la expresión del PD-L1.

Población de edad avanzada

Hubo 195 pacientes (38 %) que tenían ≥65 años. En general, no se observaron diferencias en la eficacia entre los pacientes de ≥65 años y los pacientes de menor edad tratados con toripalimab en combinación con paclitaxel/cisplatino.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con LOQTORZI en todos los grupos de la población pediátrica en todas las enfermedades de la categoría de neoplasias malignas (excepto del SNC, hematopoyéticas y del tejido linfático y melanoma) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La farmacocinética de toripalimab se caracterizó utilizando análisis FC poblacionales en los que se incluyeron datos de 574 pacientes de 5 estudios clínicos con diversos tumores sólidos que recibieron una pauta posológica fija (entre 80 y 480 mg c2sem o c3sem) o basada en el peso (intervalo: entre 1 y 10 mg/kg c2sem); 92 pacientes con CNF y 236 pacientes con CEE recibieron toripalimab en dosis de 240 mg cada 3 semanas en JUPITER-02 y JUPITER-06, respectivamente.

Los parámetros farmacocinéticos de toripalimab se presentan como media geométrica (coeficiente de variación [CV] %, a menos que se indique algo distinto).

Absorción

Toripalimab se administra por vía intravenosa; por lo tanto, es completamente biodisponible.

Distribución

Toripalimab se distribuye principalmente en el plasma con una media geométrica del volumen de distribución en equilibrio de aproximadamente 3,8 l (CV = 27,4 %).

Biotransformación

No se realizaron estudios específicos del metabolismo. Como anticuerpo monoclonal, es de esperar que toripalimab se metabolice en péptidos pequeños, aminoácidos e hidratos de carbono pequeños por la acción de las vías catabólicas o mediante endocitosis con intervención de receptores. Los productos de degradación se eliminan mediante excreción renal o se devuelven a la reserva de nutrientes sin efectos biológicos.

Eliminación

La farmacocinética de toripalimab siguió un modelo bicompartimental con un aclaramiento (Cl) cronovariable. El Cl medio fue de 12,01 ml/h (CV = 27 %) después de la primera dosis y de 8,49 ml/h (CV = 24,4 %) en equilibrio. El valor de la media geométrica (CV%) de la semivida terminal es de 14 días (32,5 %) en equilibrio cuando toripalimab se administra en una dosis de 240 mg cada tres semanas.

Linealidad/No linealidad

La exposición a toripalimab, expresada mediante las concentraciones máximas (Cmáx), se incrementó de forma proporcional a la dosis en un intervalo posológico de 80 a 480 mg cada dos semanas. Según los cálculos en el modelo FC poblacional, la media geométrica de las concentraciones mínimas (Cmín) en equilibrio fue de 26,3 µg/ml en los pacientes que recibieron 240 mg cada 3 semanas. La acumulación media de la Cmín en equilibrio es 2,7 veces mayor que la Cmín después de la primera dosis.

Relación(es) farmacocinéticas/farmacodinámica(s)

Las relaciones exposición-respuesta de toripalimab para la determinación de la eficacia son básicamente constantes en el intervalo de exposiciones alcanzadas para el CNF en JUPITER-02 y para el CEE en JUPITER-06. Las relaciones exposición-respuesta de toripalimab para la determinación de la seguridad fueron negativas (inversas) en el intervalo de exposiciones alcanzadas; no obstante, es probable que se trate de un artefacto que refleje la acumulación de toripalimab.

Se alcanzó la ocupación completa prevista del receptor de PD-1 en los inmunocitos con exposiciones inferiores a las logradas con concentraciones mínimas medias después de la primera dosis y en equilibrio con la dosis de 240 mg cada tres semanas.

Poblaciones especiales

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de toripalimab en función de la edad (intervalo: de 19 a 85 años), el peso corporal (intervalo: de 39 a 164 kg), el sexo, la quimioterapia concomitante, la presencia de insuficiencia renal leve o moderada, la insuficiencia hepática leve, la masa tumoral o el cáncer primario.

Insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal según el aclaramiento de creatinina estimado sobre el aclaramiento y el volumen de distribución de toripalimab se evaluaron mediante análisis farmacocinéticos poblacionales. No se hallaron diferencias en el aclaramiento ni en el volumen de distribución entre los pacientes con insuficiencia renal leve (Clcr de 60 a 89 ml/min; n = 483) o moderada (Clcr de 30 a 59 ml/min; n = 114) y los pacientes con función renal normal. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal grave (Clcr de 15 a 29 ml/min) en la farmacocinética de toripalimab.

Insuficiencia hepática

Los efectos de la insuficiencia hepática según el sistema de clasificación de los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer para la disfunción hepática sobre el aclaramiento y el volumen de distribución de toripalimab se evaluaron mediante análisis farmacocinéticos poblacionales. No se observaron diferencias en el aclaramiento ni en el volumen de distribución entre los pacientes con insuficiencia hepática leve (de grado 1, n = 166) (bilirrubina total hasta 1,5 veces el límite superior de la normalidad [LSN] o bilirrubina total dentro de los límites normales y aspartato aminotransferasa [ASAT] o alanina aminotransferasa [ALAT] >1 y ≤3 LSN) y los pacientes con función hepática normal. En los estudios clínicos sobre toripalimab, hubo un número reducido de pacientes con insuficiencia hepática moderada (de grado 2, n = 1; bilirrubina total entre >1,5 y 3 veces el LSN y cualquier valor de ASAT) y ningún paciente presentó insuficiencia hepática grave (de grado 3; bilirrubina total >3 veces el LSN y cualquier valor de ASAT).

No se han realizado estudios para analizar el potencial carcinógeno o genotóxico de toripalimab.

No se han llevado cabo estudios en animales sobre reproducción para evaluar el efecto de toripalimab sobre la reproducción y el desarrollo fetal. Una función esencial de la vía PD-1/PD-L1 es preservar la gestación mediante el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria materna al feto. En modelos murinos de gestación, se ha demostrado que el bloqueo de la transducción de señales de PD-L1 perturba la tolerancia al feto y provoca un aumento de muertes fetales. 

No se han llevado cabo estudios de fertilidad con toripalimab. En estudios toxicológicos tras dosis repetidas de 4 y 26 semanas en monos Cynomolgus, no hubo efectos adversos o destacables en los órganos reproductores de machos y hembras. No obstante, es improbable que esos animales hubieran alcanzado la madurez sexual.

Ácido cítrico monohidrato

Manitol

Polisorbato 80

Cloruro de sodio

Citrato de sodio dihidrato

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir

3 años.

Después de la dilución

Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso después de la dilución durante 24 horas a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C o de entre 20 °C y 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método de dilución excluya los riesgos de contaminación microbiana, el producto debe utilizarse de inmediato. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso serán responsabilidad del usuario.

Conservar en nevera (entre 2° C y 8° C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio de borosilicato neutro de tipo 1, tapado con un tapón de goma de clorobutilo y sellado con una cápsula con disco sobrepuesto (aluminio) de 20 mm, que contiene 6 ml de concentrado para solución para perfusión.

Cada caja contiene un vial.

Preparación

• Inspeccionar visualmente la solución para comprobar si presenta partículas o cambio de color. La solución es entre transparente y ligeramente opalescente, entre incolora y ligeramente amarillenta. Desechar el vial si se observan partículas visibles.
• Diluir LOQTORZI antes de su administración por vía intravenosa.
• Extraer el volumen requerido de LOQTORZI e inyectarlo lentamente en una bolsa de perfusión de 100 ml o 250 ml que contenga una solución inyectable de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio. Mezclar la solución diluida mediante inversión suave. No agitar. La concentración final de la solución diluida debe situarse entre 1 mg/ml y 3 mg/ml. 

Administración

• Administrar la solución diluida por vía intravenosa por medio de una bomba de perfusión utilizando un filtro en línea estéril (tamaño de poro de 0,2 micrómetros o 0,22 micrómetros).
• Primera perfusión: perfundir durante al menos 60 minutos.
• Perfusiones posteriores: si no se producen reacciones relacionadas con la perfusión durante la primera perfusión, las perfusiones posteriores podrán administrarse en 30 minutos.
• No administrar simultáneamente otros medicamentos en la misma vía intravenosa.
• Cuando LOQTORZI se administre el mismo día que la quimioterapia, debe administrarse antes que esta.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Topalliance Biosciences Europe Limited

Ground Floor

Two Dockland Central

Guild Street

I.f.s.c.

Dublin 1

Co.Dublin

D01K2C5

Irlanda

EU/1/24/1853/001

Fecha de la primera autorización: 19-09-2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.