USYMRO 130 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

Cada vial contiene 130 mg de ustekinumab en 26 ml (5 mg/ml).

Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ antiinterleucina (IL)-12/23 totalmente humano que se produce en una línea celular de ovario de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés) utilizando tecnología del ADN recombinante.

Excipiente con efecto conocido:

Contenido de polisorbato

El contenido de polisorbato 80 en Usymro 130 mg concentrado para solución es de 0,40 mg/ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión.

La solución es transparente, de incolora a amarillo claro, con un pH de 5,7-6,3 y una osmolaridad de 260-340 mOsm/kg.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Infecciones activas clínicamente importantes (p. ej., tuberculosis activa; ver sección 4.4).

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Infecciones

Ustekinumab puede tener el potencial de aumentar el riesgo de infecciones y reactivar las infecciones latentes. En los ensayos clínicos y en un estudio observacional poscomercialización en pacientes con psoriasis, se han observado infecciones bacterianas, fúngicas y víricas graves en pacientes que reciben ustekinumab (ver sección 4.8).

Se han notificado infecciones oportunistas en pacientes tratados con ustekinumab, incluyendo reactivación de la tuberculosis, otras infecciones bacterianas oportunistas (entre las que se incluyen infección micobacteriana atípica, meningitis por Listeria, neumonía por Legionella y nocardiosis), infecciones fúngicas oportunistas, infecciones víricas oportunistas (incluida la encefalitis, causada por herpes simple 2) e infecciones parasitarias (incluida la toxoplasmosis ocular).

Se actuará con precaución cuando se considere el uso de Usymro en pacientes con una infección crónica o antecedentes de infección recurrente (ver sección 4.3).

Antes de iniciar el tratamiento con Usymro, los pacientes deben ser evaluados para detectar infección por tuberculosis. Usymro no debe ser administrado a pacientes con tuberculosis activa (ver sección 4.3). El tratamiento de la infección tuberculosa latente debe iniciarse antes de administrar Usymro. También se debe considerar la terapia antituberculosa antes de iniciar el tratamiento con Usymro en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no se pueda confirmar que han recibido un ciclo de tratamiento adecuado. Los pacientes que reciben Usymro deben ser vigilados estrechamente para detectar signos y síntomas de tuberculosis activa durante y después del tratamiento.

Se pedirá a los pacientes que acudan al médico si presentan signos o síntomas indicativos de infección. Si un paciente desarrolla una infección grave, deberá ser vigilado atentamente y no se le administrará Usymro hasta que la infección haya sido resuelta.

Neoplasias malignas

Los inmunosupresores como ustekinumab tienen el potencial de aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Algunos pacientes que recibieron ustekinumab en ensayos clínicos y en un estudio observacional poscomercialización en pacientes con psoriasis, desarrollaron neoplasias malignas cutáneas y no cutáneas (ver sección 4.8). El riesgo de neoplasia maligna podría ser mayor en pacientes con psoriasis que han sido tratados con otros biológicos durante el curso de su enfermedad.

No se han realizado ensayos que incluyeran pacientes con antecedentes de neoplasias malignas, ni que continuaran el tratamiento en pacientes que desarrollaran una neoplasia maligna mientras recibían ustekinumab. Por tanto, hay que tener precaución cuando se considere el uso de Usymro en estos pacientes.

Todos los pacientes, y en particular aquellos mayores de 60 años de edad, pacientes con historial médico de tratamiento inmunosupresor prolongado o aquellos con antecedentes de tratamiento PUVA, deben ser monitorizados para detectar la aparición de cáncer de piel (ver sección 4.8).

Reacciones de hipersensibilidad sistémica y respiratoria

Sistémica

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves en la experiencia poscomercialización, en algunos casos varios días después del tratamiento. Se han producido anafilaxia y angioedema. Si se produce una reacción anafiláctica u otra reacción de hipersensibilidad grave, se debe instaurar el tratamiento adecuado y suspender la administración de Usymro (ver sección 4.8).

Reacciones relacionadas con la perfusión

En los ensayos clínicos se observaron reacciones relacionadas con la perfusión (ver sección 4.8). Se han notificado reacciones graves relacionadas con la perfusión, incluidas reacciones anafilácticas a la perfusión, en la experiencia poscomercialización. Si se observa una reacción grave o potencialmente mortal, se debe instaurar un tratamiento adecuado y suspender la administración de ustekinumab.

Respiratoria

Se han notificado casos de alveolitis alérgica, neumonía eosinofílica y neumonía organizada no infecciosa durante el uso posautorización de ustekinumab. Las manifestaciones clínicas incluían tos, disnea e infiltrados intersticiales tras la administración de una a tres dosis. Las consecuencias graves han incluido insuficiencia respiratoria y hospitalización prolongada. Se notificó una mejoría tras la discontinuación de ustekinumab y también, en algunos casos, tras la administración de corticosteroides. Si la infección ha sido descartada y el diagnóstico se confirma, interrumpa ustekinumab e inicie el tratamiento adecuado (ver sección 4.8).

Acontecimientos cardiovasculares

Se han observado acontecimientos cardiovasculares, incluidos infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, en pacientes con psoriasis expuestos a ustekinumab en un estudio observacional poscomercialización. Los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular se deben evaluar regularmente durante el tratamiento con ustekinumab.

Vacunas

Se recomienda no administrar vacunas de virus vivos o bacterias vivas (como la del Bacilo de Calmette y Guérin [BCG]) al mismo tiempo que Usymro. No se han realizado ensayos específicos en pacientes que hubieran recibido recientemente vacunas de virus vivos o bacterias vivas. No hay datos disponibles sobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en pacientes que recibieron ustekinumab. Antes de la administración de una vacuna de virus vivos o bacterias vivas, se debe interrumpir el tratamiento con Usymro durante al menos 15 semanas después de la última dosis y podrá ser reanudado como mínimo 2 semanas después de la vacunación. Para más información y orientación sobre el uso concomitante de inmunosupresores tras la vacunación, los médicos encargados de la prescripción deben consultar la ficha técnica de cada vacuna específica.

No se recomienda la administración de vacunas vivas (como la vacuna BCG) a los lactantes expuestos in utero a ustekinumab hasta doce meses después del nacimiento o hasta que los niveles séricos de ustekinumab en los lactantes sean indetectables (ver las secciones 4.5 y 4.6). Si existe un beneficio clínico claro para el lactante en cuestión, podría considerarse la administración de una vacuna viva en un momento más temprano, si los niveles séricos de ustekinumab en el lactante son indetectables.

Los pacientes que reciben Usymro pueden recibir al mismo tiempo vacunas inactivadas o no vivas.

El tratamiento a largo plazo con Usymro no suprime la respuesta inmunitaria humoral a las vacunas neumocócica de polisacáridos o del tétanos (ver sección 5.1).

Tratamiento inmunosupresor concomitante

En los estudios de psoriasis, no se ha evaluado la seguridad ni la eficacia de ustekinumab en combinación con inmunosupresores, incluidos los biológicos, o con fototerapia. En los estudios de artritis psoriásica, el uso concomitante de MTX no pareció influir en la seguridad o eficacia de ustekinumab. En los estudios de la enfermedad de Crohn y de colitis ulcerosa, el uso concomitante de inmunosupresores o corticosteroides no pareció influir en la seguridad o eficacia de ustekinumab. Se extremará la precaución cuando se considere el uso simultáneo de otros inmunosupresores y Usymro o durante la transición desde otros inmunosupresores biológicos (ver sección 4.5).

Inmunoterapia

No se ha evaluado ustekinumab en pacientes que han recibido inmunoterapia alérgica. Se desconoce si Usymro puede afectar a la inmunoterapia alérgica.

Afecciones cutáneas graves

En pacientes con psoriasis, se ha notificado dermatitis exfoliativa tras el tratamiento con ustekinumab (ver sección 4.8). Los pacientes con psoriasis en placas pueden desarrollar psoriasis eritrodérmica, con síntomas que pueden ser clínicamente indistinguibles de la dermatitis exfoliativa, como parte del curso natural de su enfermedad. Como parte del seguimiento de la psoriasis del paciente, los médicos deben prestar atención a los síntomas de psoriasis eritrodérmica o dermatitis exfoliativa. Si se presentan estos síntomas, se debe instaurar el tratamiento adecuado. Se debe interrumpir el tratamiento con Usymro si se sospecha de una reacción al fármaco.

Afecciones relacionadas con el lupus

Se han notificado casos de afecciones relacionadas con el lupus en pacientes tratados con ustekinumab, incluido lupus eritematoso cutáneo y síndrome tipo lupus. Si se producen lesiones, especialmente en zonas de la piel expuestas al sol, o si van acompañadas de artralgia, el paciente debe acudir al médico de inmediato. Si se confirma el diagnóstico de una afección relacionada con el lupus, se debe suspender ustekinumab e iniciar el tratamiento adecuado.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se observaron diferencias generales de eficacia o seguridad en los pacientes de 65 años o más que recibieron ustekinumab en comparación con pacientes más jóvenes en estudios clínicos en las indicaciones aprobadas; sin embargo, el número de pacientes de 65 años o más no es suficiente para determinar si responden diferente que los pacientes más jóvenes. Debido a la mayor incidencia de infecciones en la población de edad avanzada en general, se debe tener precaución al tratar a estos pacientes.

Contenido de sodio

Usymro contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”. No obstante, Usymro se diluye en una solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %). Esto se debe tener en cuenta en pacientes con una dieta controlada en sodio (ver sección 6.6).

Contenido de polisorbato 80

Este medicamento contiene 10,4 mg de polisorbato 80 (E433) en cada vial de 130 mg/26 ml, equivalente a 0,40 mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

No se deben administrar vacunas vivas al mismo tiempo que Usymro.

No se recomienda la administración de vacunas vivas (como la vacuna BCG) a los lactantes expuestos in utero a ustekinumab hasta doce meses después del nacimiento o hasta que los niveles séricos de ustekinumab en los lactantes sean indetectables (ver secciones 4.4 y 4.6). Si existe un beneficio clínico claro para el lactante en cuestión, podría considerarse la administración de una vacuna viva en un momento más temprano, si los niveles séricos de ustekinumab en el lactante son indetectables.

En el análisis de farmacocinética poblacional de los ensayos en fase 3, se investigó el efecto de los medicamentos concomitantes más frecuentemente utilizados en los pacientes con psoriasis (incluidos paracetamol, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, metformina, atorvastatina, levotiroxina) sobre la farmacocinética de ustekinumab. No hubo indicios de interacción con estos medicamentos administrados concomitantemente. Este análisis se basó en que al menos 100 pacientes (> 5 % de la población estudiada) fueron tratados concomitantemente con estos medicamentos durante al menos el 90 % del período de estudio. La farmacocinética de ustekinumab no se vio afectada por el uso concomitante de MTX, AINE, 6-mercaptopurina, azatioprina y corticosteroides orales en pacientes con artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, o por una exposición previa a agentes anti-TNFα en pacientes con artritis psoriásica o enfermedad de Crohn o por la exposición previa a agentes biológicos (es decir, agentes anti-TNFα y/o vedolizumab) en pacientes con colitis ulcerosa.

Los resultados de un ensayo in vitro y un estudio de fase 1 en sujetos con enfermedad de Crohn activa no sugieren la necesidad de ajustar la dosis en pacientes que reciben de forma concomitante sustratos de CYP450 (ver sección 5.2).

En los estudios de psoriasis, no se ha evaluado la seguridad ni la eficacia de ustekinumab en combinación con inmunosupresores, incluidos los biológicos, o con fototerapia. En los estudios de artritis psoriásica, el uso concomitante de MTX no pareció influir en la seguridad o eficacia de ustekinumab. En los estudios de la enfermedad de Crohn y de colitis ulcerosa, el uso concomitante de inmunosupresores o corticosteroides no pareció influir en la seguridad o eficacia de ustekinumab (ver sección 4.4).

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el

tratamiento y durante al menos 15 semanas después del tratamiento.

Embarazo

Los datos de un número moderado de embarazos recogidos de forma prospectiva tras la exposición a ustekinumab con resultados conocidos, incluyendo más de 450 embarazos expuestos durante el primer trimestre, no indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas graves en el recién nacido.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos para el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Sin embargo, la experiencia clínica disponible es limitada. Como medida de precaución, es preferible evitar la utilización de Usymro en el embarazo.

Ustekinumab atraviesa la placenta y se ha detectado en el suero de lactantes nacidos de pacientes tratadas con ustekinumab durante el embarazo. El impacto clínico de esto es desconocido, sin embargo, el riesgo de infección en los lactantes expuestos in utero a ustekinumab puede aumentar después del nacimiento. No se recomienda la administración de vacunas vivas (como la vacuna BCG) a los lactantes expuestos in utero a ustekinumab hasta doce meses después del nacimiento o hasta que los niveles séricos de ustekinumab en los lactantes sean indetectables (ver secciones 4.4 y 4.5). Si existe un beneficio clínico claro para el lactante en cuestión, podría considerarse la administración de una vacuna viva en un momento más temprano, si los niveles séricos de ustekinumab en el lactante son indetectables.

Lactancia

Los datos limitados de la literatura publicada sugieren que ustekinumab se excreta en la leche materna en cantidades muy pequeñas. Se desconoce si ustekinumab se absorbe sistémicamente tras su ingestión. Dado el potencial de ustekinumab para producir reacciones adversas en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia materna durante el tratamiento y hasta 15 semanas después del tratamiento o suspender el tratamiento con Usymro tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se ha evaluado el efecto de ustekinumab sobre la fertilidad en humanos (ver sección 5.3).

La influencia de Usymro sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (> 5 %) en los períodos controlados de los estudios clínicos con ustekinumab de psoriasis en adultos, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa fueron nasofaringitis y cefalea. La mayoría fueron consideradas leves y no requirieron la interrupción del tratamiento del estudio. La reacción adversa más grave que ha sido notificada con ustekinumab es la reacción de hipersensibilidad grave incluida la anafilaxis (ver sección 4.4). El perfil de seguridad global fue similar en pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

Tabla de reacciones adversas

Los datos de seguridad descritos a continuación reflejan la exposición en adultos a ustekinumab en 14 estudios de fase 2 y fase 3 en 6.710 pacientes (4 135 con psoriasis y/o artritis psoriásica, 1 749 con enfermedad de Crohn y 826 pacientes con colitis ulcerosa). Esto incluye la exposición a ustekinumab en los períodos controlados y no controlados de los estudios clínicos en pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa durante al menos 6 meses (4 577 pacientes) o al menos 1 año (3 648 pacientes). Dos mil ciento noventa y cuatro (2 194) pacientes con psoriasis, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa estuvieron expuestos durante al menos 4 años, mientras que 1 148 pacientes con psoriasis o enfermedad de Crohn estuvieron expuestos durante al menos 5 años.

La Tabla 3 contiene un listado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos de psoriasis en adultos, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, así como las reacciones adversas notificadas en la experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican según la Clasificación por órganos y sistemas y frecuencia, empleando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 3 Listado de reacciones adversas

* Ver sección 4.4, Reacciones de hipersensibilidad sistémica y respiratoria.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

En los ensayos controlados con placebo de pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, las tasas de infección o de infección grave fueron similares entre los pacientes tratados con ustekinumab y los tratados con placebo. En la fase controlada con placebo de estos ensayos clínicos, la tasa de infección fue de 1,36 por año- paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab y de 1,34 en los pacientes tratados con placebo. Se produjeron infecciones graves con una tasa de 0,03 por año-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (30 infecciones graves en 930 años- paciente de seguimiento) y de 0,03 en los pacientes tratados con placebo (15 infecciones graves en 434 años-paciente de seguimiento) (ver sección 4.4).

En los períodos controlados y no controlados de los estudios clínicos sobre psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, representando 15 227 años-paciente de exposición a ustekinumab en 6 710 pacientes, la mediana del seguimiento fue de 1,2 años; 1,7 años para los estudios de enfermedad psoriásica, 0,6 años para los estudios de enfermedad de Crohn y 2,3 años para los estudios de colitis ulcerosa. La tasa de infección fue de 0,85 por año-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab, y la tasa de infecciones graves fue de 0,02 por año-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (289 infecciones graves en 15 227 años-paciente de seguimiento) y las infecciones graves notificadas incluyeron neumonía, absceso anal, celulitis, diverticulitis, gastroenteritis e infecciones virales.

En los ensayos clínicos, los pacientes con tuberculosis latente que se trataron al mismo tiempo con isoniazida no desarrollaron tuberculosis.

Neoplasias malignas

En la fase controlada con placebo de los ensayos clínicos de psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, la incidencia de neoplasias malignas, excluido el cáncer de piel no melanoma, fue de 0,11 por 100 años-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (1 paciente en 929 años-paciente de seguimiento) frente a 0,23 en los pacientes tratados con placebo (1 paciente en 434 años-paciente de seguimiento). La incidencia del cáncer de piel no melanoma fue de 0,43 por 100 años-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (4 pacientes en 929 años-paciente de seguimiento) frente a 0,46 en los pacientes tratados con placebo (2 pacientes en 433 años-paciente de seguimiento).

En los períodos controlados y no controlados de los estudios clínicos sobre psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, representando 15 205 años-paciente de exposición a ustekinumab en 6 710 pacientes, la mediana del seguimiento fue de 1,2 años; 1,7 años para los estudios de enfermedad psoriásica, 0,6 años para los estudios de enfermedad de Crohn y 2,3 años para los estudios de colitis ulcerosa. Se notificaron neoplasias malignas, excluyendo cánceres de piel no melanoma, en 76 pacientes en 15 205 años-paciente de seguimiento (incidencia de 0,50 por 100 años-paciente de seguimiento para pacientes tratados con ustekinumab). La incidencia de neoplasias malignas notificadas en pacientes tratados con ustekinumab fue comparable a la incidencia esperada en la población general (índice de incidencia normalizado = 0,94 [intervalo de confianza del 95 %: 0,73, 1,18], ajustado por edad, sexo y raza). Los tumores malignos observados con mayor frecuencia, además del cáncer de piel no melanoma, fueron cáncer de próstata, melanoma, cáncer colorrectal y cáncer de mama. La incidencia de cáncer de piel no melanoma fue de 0,46 por 100 años-paciente de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (69 pacientes en 15 165 años-paciente de seguimiento). El ratio de pacientes con cáncer de piel basal frente a canceres de piel de células escamosas (3:1) es comparable con la proporción esperada en la población general (ver sección 4.4).

Reacciones de hipersensibilidad y reacciones a la perfusión

En los estudios de inducción intravenosa de la enfermedad Crohn y de colitis ulcerosa, no se notificaron acontecimientos de anafilaxia u otras reacciones graves a la perfusión después de la dosis intravenosa única. En estos estudios, el 2,2 % de los 785 pacientes tratados con placebo y el 1,9 % de los 790 pacientes tratados con la dosis recomendada de ustekinumab notificó acontecimientos adversos que se produjeron durante la perfusión o en la hora siguiente. Se han notificado reacciones graves relacionadas con la perfusión, incluidas reacciones anafilácticas a la perfusión, en la experiencia poscomercialización (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Pacientes pediátricos de 6 años en adelante con psoriasis en placas

Se ha estudiado la seguridad de ustekinumab en dos estudios fase 3 de pacientes pediátricos con psoriasis en placas de moderada a grave. El primer estudio fue en 110 pacientes de 12 a 17 años de edad tratados por hasta 60 semanas y el segundo estudio fue en 44 pacientes de 6 a 11 años de edad tratados por hasta 56 semanas. En general, las reacciones adversas notificadas en estos dos estudios con datos de seguridad de hasta 1 año fueron similares a las observadas en estudios previos en adultos con psoriasis en placas.

Pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn que pesan al menos 40 kg

Se ha estudiado la seguridad de ustekinumab en un estudio de fase 1 y un estudio de fase 3 en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave hasta la semana 240 y la semana 52, respectivamente. En general, el perfil de seguridad en esta cohorte (n = 71) fue similar al observado en estudios previos en adultos con enfermedad de Crohn.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En los ensayos clínicos se han administrado por vía intravenosa dosis únicas de hasta 6 mg/kg sin toxicidad limitante de la dosis. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático apropiado inmediatamente.

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC:

L04AC05.

Mecanismo de acción

Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se une con especificidad a la subunidad proteica p40 que comparten las citocinas interleucinas humanas (IL)-12 e IL-23. Ustekinumab inhibe la bioactividad de la IL-12 y la IL-23 humanas al impedir la unión de p40 a la proteína receptora IL-12Rβ1 expresada en la superficie de las células inmunitarias. Ustekinumab no puede unirse ni a la IL-12 o IL-23 que ya estén unidas a los receptores de superficie celular IL-12Rβ1. Por ello, es poco probable que ustekinumab contribuya a la citotoxicidad mediada por el complemento o por anticuerpos de células con receptores de la IL-12 y/o la IL-23. La IL-12 y la IL-23 son citocinas heterodiméricas secretadas por las células presentadoras de antígenos activadas, como los macrófagos y las células dendríticas, y ambas citocinas participan en funciones inmunitarias; la IL-12 estimula las células natural killer (NK) y dirige la diferenciación de células T CD4+ hacia el fenotipo de células T helper 1 (Th1), la IL-23 induce la vía T helper 17 (Th17). Sin embargo, las alteraciones en la regulación de la IL-12 y la IL-23 se han asociado con enfermedades de mediación inmunitaria, como la psoriasis, la artritis psoriásica y la enfermedad de Crohn.

Al unirse a la subunidad p40 que comparten la IL-12 y la IL-23, ustekinumab puede ejercer sus efectos clínicos en psoriasis, artritis psoriásica y enfermedad de Crohn a través de la interrupción de las vías de las citocinas Th1 y Th17, que son centrales en la patología de estas enfermedades.

En los pacientes con enfermedad de Crohn, el tratamiento con ustekinumab provocó una disminución de los marcadores inflamatorios, incluida la proteína C-reactiva (PCR) y la calprotectina fecal durante la fase de inducción, que se mantuvo después a lo largo de la fase de mantenimiento. La PCR fue evaluada durante la extensión del estudio y las reducciones observadas durante la fase de mantenimiento se mantuvieron en general hasta la semana 252.

Inmunización

Durante la extensión a largo plazo del estudio de Psoriasis 2 (PHOENIX 2), los pacientes adultos tratados con ustekinumab durante al menos 3,5 años tuvieron respuestas de anticuerpos similares a la vacuna neumocócica de polisacáridos y vacuna del tétanos que un grupo de control con psoriasis no tratada sistémicamente. Proporciones similares de pacientes adultos desarrollaron niveles protectores de anticuerpos antineumocócicos y anticuerpos contra el tétanos y los títulos de anticuerpos eran similares entre los pacientes tratados con ustekinumab y los pacientes del grupo de control.

Eficacia clínica

Enfermedad de Crohn

La seguridad y la eficacia de ustekinumab fueron evaluadas en tres estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (puntuación en el Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn [CDAI] de ≥ 220 y ≤ 450). El programa de desarrollo clínico consistió en dos estudios de inducción intravenosa de 8 semanas (UNITI-1 y UNITI-2) seguidos de un estudio de mantenimiento con retirada aleatorizada por vía subcutánea de 44 semanas (IM-UNITI), que representa 52 semanas de tratamiento.

Los estudios de inducción incluyeron a 1 409 pacientes (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640).

La variable primaria de ambos estudios de inducción fue la proporción de sujetos con respuesta clínica (definida como una disminución de la puntuación CDAI de ≥ 100 puntos) en la semana 6. En ambos estudios se recopilaron y analizaron los datos de eficacia hasta la semana 8. Estaban permitidas dosis concomitantes de corticosteroides orales, inmunomoduladores, aminosalicilatos y antibióticos, y el 75 % de los pacientes siguió recibiendo al menos uno de estos medicamentos. En ambos estudios, se aleatorizó a los pacientes a recibir una sola administración intravenosa de la dosis recomendada de aproximadamente 6 mg/kg (ver Tabla 1, sección 4.2), una dosis fija de 130 mg de ustekinumab o placebo en la semana 0.

Los pacientes del estudio UNITI-1 no habían mostrado respuesta o no toleraban el tratamiento anti-TNFα previo. Alrededor del 48 % de los pacientes no había respondido a un tratamiento anti-TNFα previo y el 52 % no había respondido a 2 o 3 tratamientos anti-TNFα previos. En este estudio, el 29,1 % de los pacientes mostró una respuesta inicial inadecuada (sin respuesta primaria), el 69,4 % respondió, pero no mantuvo la respuesta (sin respuesta secundaria), y el 36,4 % no toleró los tratamientos anti-TNFα.

Los pacientes del estudio UNITI-2 no habían mostrado respuesta al menos a un tratamiento convencional, incluidos corticosteroides o inmunomoduladores, y no habían recibido tratamiento con anti-TNF-α previamente (68,6 %), o lo habían recibido previamente y sí habían respondido al tratamiento anti-TNFα (31,4 %).

Tanto en UNITI-1 como en UNITI-2, la proporción de pacientes con respuesta clínica y en remisión fue significativamente mayor en el grupo tratado con ustekinumab comparado con el grupo de placebo (Tabla 4). La respuesta clínica y la remisión fueron significativas a partir de la semana 3 en los pacientes tratados con ustekinumab y siguieron mejorando hasta la semana 8. En estos estudios de inducción, la eficacia fue mayor y mejor mantenida en el grupo de dosis escalonadas que en el grupo de dosis de 130 mg, por lo que se recomienda la dosis escalonada como dosis intravenosa de inducción.

Tabla 4 Inducción de la respuesta clínica y la remisión en UNITI-1 y UNITI-2

La remisión clínica se define como una puntuación CDAI < 150; la respuesta clínica se define como una disminución de la puntuación CDAI de al menos 100 puntos o que el paciente se encuentre en remisión clínica.

Una respuesta de 70 puntos se define como una disminución de la puntuación de CDAI de al menos 70 puntos.

*   Fracasos de tratamientos anti-TNFα

** Fracasos de tratamientos convencionales

1. p < 0,001
2. p < 0,01

El estudio de mantenimiento (IM-UNITI) evaluó a 388 pacientes que alcanzaron una respuesta clínica de 100 puntos en la semana 8 de inducción con ustekinumab en los estudios UNITI-1 y UNITI-2. Se aleatorizó a los pacientes para recibir un tratamiento subcutáneo de mantenimiento de 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas, 90 mg de ustekinumab cada 12 semanas o placebo durante 44 semanas (para la posología de mantenimiento recomendada, ver sección 4.2 de la ficha técnica de Usymro Solución inyectable (vial) y Solución inyectable en jeringa precargada).

Proporciones significativamente mayores de pacientes mantuvieron la remisión clínica y la respuesta en los grupos tratados con ustekinumab comparados con el grupo de placebo en la semana 44 (ver Tabla 5).

Tabla 5 Mantenimiento de la respuesta clínica y la remisión en IM-UNITI (semana 44; 52 semanas después del inicio de la dosis de inducción)

La remisión clínica se define como una puntuación CDAI < 150; la respuesta clínica se define como una disminución de la puntuación CDAI de al menos 100 puntos o que el paciente se encuentre en remisión clínica.

* El grupo placebo estaba formado por pacientes que respondían a ustekinumab y fueron aleatorizados para recibir placebo al inicio del tratamiento de mantenimiento.

† Pacientes con una respuesta clínica a ustekinumab de 100 puntos al inicio del tratamiento de mantenimiento

‡ Pacientes que no respondieron al tratamiento convencional, pero sí al tratamiento anti-TNFα

§ Pacientes resistentes o intolerantes al tratamiento anti-TNFα

a p < 0,01

b p < 0,05

c Valor nominal estadísticamente significativo (p < 0,05)

En el estudio IM-UNITI, 29 de los 129 pacientes no mantuvieron la respuesta a ustekinumab al recibir tratamiento cada 12 semanas y se autorizó un ajuste de la dosis para que recibieran ustekinumab cada 8 semanas. La pérdida de respuesta fue definida como una puntuación CDAI ≥ 220 puntos y un incremento ≥ 100 puntos de la puntuación CDAI basal. En estos pacientes, el 41,4 % alcanzó la remisión clínica 16 semanas después del ajuste de la dosis.

Los pacientes que no mostraron respuesta clínica a la inducción con ustekinumab en la semana 8 de los estudios de inducción UNITI-1 y UNITI-2 (476 pacientes) pasaron a la parte no aleatorizada del estudio de mantenimiento (IM-UNITI) y recibieron una inyección subcutánea de 90 mg de ustekinumab en ese momento. Ocho semanas después, el 50,5 % de los pacientes logró una respuesta clínica y siguió recibiendo la dosis de mantenimiento cada 8 semanas; de estos pacientes que continuaron con las dosis de mantenimiento, la mayoría mantuvo la respuesta (68,1 %) y alcanzó la remisión (50,2 %) en la semana 44, en proporciones similares a las de los pacientes que respondieron inicialmente a la inducción con ustekinumab.

De los 131 pacientes que respondieron a la inducción con ustekinumab y que fueron aleatorizados al grupo de placebo al inicio del estudio de mantenimiento, 51 perdieron la respuesta posteriormente y recibieron 90 mg de ustekinumab por vía subcutánea cada 8 semanas. La mayoría de los pacientes que perdieron la respuesta y reanudaron el tratamiento con ustekinumab lo hizo en las 24 semanas siguientes a la perfusión de inducción. De estos 51 pacientes, el 70,6 % logró la respuesta clínica y el 39,2 % alcanzó la remisión clínica 16 semanas después de recibir la primera dosis subcutánea de ustekinumab.

En el estudio IM-UNITI, los pacientes que completaron el estudio hasta la semana 44 fueron elegibles para continuar con el tratamiento en una extensión del estudio. Entre los 567 pacientes que se incorporaron y fueron tratados con ustekinumab en la extensión del estudio, la remisión y la respuesta clínica se mantuvieron en general hasta la semana 252, tanto en los pacientes que no respondieron a los tratamientos TNF como en los que no respondieron a los tratamientos convencionales.

No se identificaron nuevos problemas de seguridad en esta extensión del estudio en pacientes con enfermedad de Crohn tratados hasta durante 5 años.

Endoscopia

El aspecto endoscópico de la mucosa se evaluó en 252 pacientes con actividad endoscópica de la enfermedad basal elegible en un subestudio. La variable primaria fue la variación con respecto al valor basal del Índice Simplificado de Gravedad Endoscópica para la Enfermedad de Crohn (SES-CD, por sus siglas en inglés), una puntuación compuesta que evalúa 5 segmentos ileocolónicos de la presencia/tamaño de las úlceras, la proporción de superficie mucosa cubierta por úlceras, la proporción de superficie mucosa afectada por otras lesiones y la presencia/tipo de estrechamientos/estenosis. En la semana 8, después de una única dosis intravenosa de inducción, la variación del índice SES-CD era mayor en el grupo de ustekinumab (n = 155, variación media = –2,8) que en el grupo de placebo (n = 97, variación media = –0,7, p = 0,012).

Respuesta de fístulas

En un subgrupo de pacientes con fístulas drenantes en el momento basal (8,8 %; n = 26), 12/15 (80 %) de los pacientes tratados con ustekinumab mostraron respuesta fistular a lo largo de 44 semanas (definida como una disminución ≥ 50 % del número de fístulas supurantes con respecto al momento basal del estudio de inducción) en comparación con 5/11 (45,5 %) expuestos al placebo.

Calidad de vida relacionada con la salud

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ, por sus siglas en inglés) y el cuestionario SF-36. En la semana 8, los pacientes que recibieron ustekinumab mostraron mejorías de importancia clínica y estadísticamente más significativas en la puntuación total del IBDQ y en la Puntuación Resumida del Componente Mental del SF-36 tanto en UNITI-1 como UNITI-2, y en la Puntuación Resumida del Componente Físico SF-36 en UNITI-2, en comparación con el placebo. En general, estas mejoras se mantuvieron mejor en los pacientes tratados con ustekinumab en el estudio IM-UNITI hasta la semana 44 en comparación con placebo. La mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud se mantuvo en general durante la extensión hasta la semana 252.

Inmunogenicidad

Se pueden desarrollar anticuerpos frente a ustekinumab durante el tratamiento con ustekinumab y la mayoría son neutralizantes. La formación de anticuerpos antiustekinumab se asocia con un aumento del aclaramiento de ustekinumab en los pacientes con enfermedad de Crohn. No se observó una disminución de la eficacia. No existe correlación aparente entre la presencia de anticuerpos antiustekinumab y la aparición de reacciones en la zona de inyección.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con ustekinumab en uno o más grupos de la población pediátrica con enfermedad de Crohn (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Enfermedad de Crohn pediátrica

La seguridad y la eficacia de ustekinumab fueron evaluadas en 48 pacientes pediátricos con un peso de al menos 40 kg, en un análisis intermedio de un estudio de fase 3 multicéntrico (UNITI- Jr) para pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (definida por el Índice de Actividad de Enfermedad de Crohn Pediátrica puntuación [PCDAI] > 30) a lo largo de 52 semanas de tratamiento (8 semanas de inducción y 44 semanas de mantenimiento del tratamiento). Los pacientes incluidos en el estudio no habían respondido adecuadamente o no habían tolerado el tratamiento biológico previo o convencional de la enfermedad de Crohn. El estudio incluyó un tratamiento de inducción abierto con una dosis intravenosa única de ustekinumab, de aproximadamente 6 mg/kg (ver sección 4.2), seguido de un régimen de mantenimiento subcutáneo aleatorizado doble ciego de 90 mg de ustekinumab administrado cada 8 semanas o cada 12 semanas.

Resultados de eficacia

La variable primaria del estudio fue la remisión clínica en la semana 8 de inducción (definida como puntuación PCDAI ≤ 10). La proporción de pacientes que lograron una remisión clínica fue del 52,1 % (25/48) y es comparable a la observada en estudios de fase 3 con ustekinumab en adultos.

La respuesta clínica se observó ya en la semana 3. La proporción de pacientes con respuesta clínica en la semana 8 (definida como una reducción en la puntuación PCDAI de > 12,5 puntos con respecto al valor basal, con una puntuación total PCDAI no superior a 30) fue del 93,8 % (45/48).

La Tabla 6 presenta los análisis para las variables secundarias hasta la semana 44 de mantenimiento.

Tabla 6 Resumen de las variables secundarias hasta la semana 44 de mantenimiento

* La remisión clínica se define con una puntuación PCDAI ≤ 10 puntos.

§ La remisión libre de corticosteroides se define con una puntuación PCDAI de ≤ 10 puntos y no reciben corticosteroides durante al menos 90 días antes de la semana M-44.

† La respuesta clínica está definida como una reducción basal en la puntuación PCDAI de ≥ 12,5 puntos con un total de puntuación PCDAI no superior a 30.

£ La respuesta endoscópica se define como una reducción en la puntuación SES-CD de ≥ 50 % o puntuación SES-CD ≤ 2, en pacientes con una puntuación basal SES-CD de ≥ 3.

Ajuste de la frecuencia de dosificación

Los pacientes que entraron en el régimen de mantenimiento y experimentaron falta de respuesta (LOR, por sus siglas en inglés) según la puntuación PCDAI fueron elegidos para un ajuste de la dosis. Los pacientes fueron cambiados desde el tratamiento de cada 12 semanas a cada 8 semanas o continuaron con el tratamiento cada 8 semanas (ajuste simulado). Dos pacientes fueron ajustados a un intervalo de dosificación más corto. En estos pacientes, la remisión clínica se logró en el 100 % (2/2) de los pacientes 8 semanas después del ajuste de dosis.

El perfil de seguridad del régimen de la dosis de inducción y de ambos regímenes de dosis de mantenimiento en población pediátrica con pesos de al menos 40 kg, es comparable con lo establecido en la población adulta con enfermedad de Crohn (ver sección 4.8).

Biomarcadores inflamatorios séricos y fecales

El cambio medio desde el valor basal en la semana 44 de mantenimiento en las concentraciones de proteína C-reactiva (PCR) y calprotectina fecal fue de –11,17 mg/l (24,159) y –538,2 mg/kg (1271,33), respectivamente.

Calidad de vida relacionada con la salud

Las puntuaciones totales IMPACT-III y todos los subdominios (síntomas intestinales, síntomas sistémicos relacionados con el cansancio, y bienestar) demostraron mejoras clínicamente significativas después de 52 semanas.

Absorción

Después de la dosis intravenosa de inducción recomendada, la mediana de la concentración sérica máxima de ustekinumab, observada 1 hora después de la perfusión, fue de 126,1 μg/ml en pacientes con enfermedad de Crohn.

Distribución

La mediana del volumen de distribución durante la fase terminal (Vz) tras una única administración intravenosa a pacientes con psoriasis osciló entre 57 y 83 ml/kg.

Biotransformación

Se desconoce la vía metabólica exacta de ustekinumab.

Eliminación

La mediana del aclaramiento sistémico (CL) después de una sola administración intravenosa a pacientes con psoriasis osciló entre 1,99 y 2,34 ml/día/kg. La mediana de la semivida (t1/2) de ustekinumab fue aproximadamente de 3 semanas en los pacientes con enfermedad de Crohn, psoriasis y/o artritis psoriásica, con un intervalo de 15 a 32 días en todos los ensayos de psoriasis y artritis psoriásica.

Linealidad de la dosis

La exposición sistémica a ustekinumab (Cmax y AUC) aumentó de manera aproximadamente proporcional a la dosis después de una administración intravenosa en un intervalo de dosis de 0,09 mg/kg a 4,5 mg/kg.

Poblaciones especiales

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal o hepática. No se han realizado estudios específicos con ustekinumab intravenoso en pacientes de edad avanzada o pediátricos con un peso menor de 40 kg.

En pacientes con enfermedad de Crohn, la variabilidad en el aclaramiento de ustekinumab se vio afectada por el peso corporal, el nivel de albúmina en suero, el sexo y la situación de anticuerpos a ustekinumab mientras que el peso corporal fue la principal covariable afectando al volumen de distribución. Asimismo, en la enfermedad de Crohn, el aclaramiento se vio afectado por la proteína C-reactiva, la situación de fracaso de antagonistas del TNF y la raza (asiática frente a no asiática). El impacto de estas covariables estaba dentro del ± 20 % del valor típico o de referencia del correspondiente parámetro farmacocinético, por lo que no está justificado ajustar la dosis para estas covariables. El uso concomitante de inmunomoduladores no tuvo un impacto significativo en la disposición de ustekinumab.

Regulación de las enzimas CYP450

Los efectos de IL-12 o IL-23 en la regulación de las enzimas de CYP450 fueron evaluados en un ensayo in vitro en el que se usaron hepatocitos humanos y en el cual se observó que a niveles de 10 ng/ml de IL-12 y/o IL-23, no se alteraban las actividades de las enzimas humanas del CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, o 3A4; ver sección 4.5).

Un estudio de fase 1, abierto y de interacción medicamentosa, Estudio CNTO1275CRD1003, se llevó a cabo para evaluar el efecto de ustekinumab sobre las actividades de las enzimas del citocromo P450 tras la dosificación de inducción y mantenimiento en pacientes con enfermedad de Crohn activa (n = 18). No se observaron cambios clínicamente significativos en la exposición a la cafeína (sustrato de CYP1A2), warfarina (sustrato de CYP2C9), omeprazol (sustrato de CYP2C19), dextrometorfano (sustrato de CYP2D6) o midazolam (sustrato de CYP3A) cuando se usaron de manera concomitante con ustekinumab a la dosis recomendada aprobada en pacientes con enfermedad de Crohn (ver sección 4.5).

Población pediátrica

Las concentraciones séricas de ustekinumab en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn con un peso de al menos 40 kg, tratados con la dosis recomendada en base a su peso corporal fueron generalmente comparables a las observadas en la población adulta con enfermedad de Crohn tratados con la dosis en base al peso corporal.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales (p. ej., toxicidad orgánica) para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis repetidas y de toxicidad para la reproducción y el desarrollo, incluidas evaluaciones de farmacología de seguridad. En los estudios de toxicidad para el desarrollo y la reproducción en macacos cangrejeros no se observaron efectos adversos sobre los índices de fertilidad masculina, ni defectos congénitos o efectos tóxicos sobre el desarrollo. No se observaron efectos adversos sobre los índices de fertilidad femenina mediante un anticuerpo análogo frente a la IL-12/23 en ratones.

Los niveles de dosis empleadas en los estudios con animales fueron hasta aproximadamente 45 veces mayores que la dosis máxima equivalente destinada a administrarse a pacientes con psoriasis y produjeron en los monos concentraciones séricas máximas más de 100 veces superiores a las observadas en el ser humano.

No se realizaron estudios de carcinogenicidad con ustekinumab a causa de la ausencia de modelos apropiados para un anticuerpo sin reactividad cruzada con la p40 de la IL-12/23 en roedores.

Sal disódica dihidrato de EDTA

L-histidina

Monoclorhidrato de L-histidina monohidrato

Metionina

Polisorbato 80 (E433)

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Usymro se debe diluir exclusivamente con una solución de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico. Usymro no se debe administrar de forma concomitante en la misma vía intravenosa con otros medicamentos.

2 años.

No congelar.

Tras la dilución, se ha demostrado la estabilidad química y física entre 1,04 mg/ml y 2,08 mg/ml durante 48 horas entre 2 °C y 8 °C y durante 8 horas entre 15 °C y 25 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, salvo que el método de dilución descarte el riesgo de contaminación microbiana, el producto se debe utilizar de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación del producto reconstituido son responsabilidad del usuario.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación después de la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Solución de 26 ml en un vial de vidrio de tipo I de 30 ml cerrado con un tapón de caucho de clorobutilo recubierto.

Usymro está disponible en un envase de 1 vial.

La solución del vial de Usymro no se debe agitar. Antes de su administración, la solución se debe examinar visualmente en busca de partículas o cambios de color. La solución es transparente, de incolora a amarillo claro. El medicamento no debe utilizarse si la solución presenta cambio de color o aspecto turbio, o si se observan partículas extrañas.

Dilución

Usymro concentrado para solución para perfusión debe ser diluido y preparado por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica.

1. Calcular la dosis y el número de viales de Usymro necesarios en función del peso del paciente (ver sección 4.2, Tabla 1). Cada vial de 26 ml de Usymro contiene 130 mg de ustekinumab. Utilizar únicamente viales enteros de Usymro.
2. Extraer y desechar un volumen de la solución de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico de la bolsa de perfusión de 250 ml equivalente al volumen de Usymro que se va a añadir (desechar 26 ml de cloruro sódico por cada vial de Usymro necesario: para 2 viales, desechar 52 ml; para 3 viales, desechar 78 ml, para 4 viales, desechar 104 ml).
3. Extraer 26 ml de Usymro de cada vial necesario y añadirlos a la bolsa de perfusión de 250 ml. El volumen final de la bolsa de perfusión debe ser de 250 ml. Mezclar suavemente.
4. Inspeccionar visualmente la solución diluida antes de la administración. No utilizar si se detectan partículas visiblemente opacas, cambios de color o partículas extrañas.
5. Administrar la solución diluida a lo largo de un período mínimo de una hora. Una vez diluida, se debe completar la perfusión dentro de las ocho horas siguientes a la dilución en la bolsa de perfusión.
6. Cada vial es de un solo uso y la eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Gedeon Richter Plc.

Gyömroi út 19-21.

1103 Budapest

Hungría

EU/1/25/1957/004

Fecha de la primera autorización: 14 Agosto 2025

La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.