ALYFTREK 125 MG/50 MG/10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de deutivacaftor, 20 mg de tezacaftor y vanzacaftor de calcio dihidrato equivalente a 4 mg de vanzacaftor.

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 125 mg de deutivacaftor, 50 mg de tezacaftor y vanzacaftor de calcio dihidrato equivalente a 10 mg de vanzacaftor.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido redondo, de color morado con la impresión “V4” en una cara y liso en la otra (7,35 mm de diámetro).

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido oblongo, de color morado con la impresión “V10” en una cara y liso en la otra (15 mm × 7 mm).

Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Transaminasas elevadas y daño hepático

Se han notificado casos de insuficiencia hepática que han llevado a un trasplante en los primeros 6 meses de tratamiento en pacientes con y sin enfermedad hepática avanzada preexistente que tomaban un medicamento que contiene elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, que contiene un principio activo igual (tezacaftor) y otro similar (ivacaftor) a Alyftrek. Es frecuente el aumento de las transaminasas en las personas con FQ y se ha observado en algunas personas con FQ tratadas con D-IVA/TEZ/VNZ (ver sección 4.8). En pacientes que toman IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA, los aumentos de las transaminasas se han asociado a veces con aumentos concomitantes de la bilirrubina total. Se recomienda un control de las transaminasas (ALT y AST) y de la bilirrubina total en todas las personas con FQ antes de iniciar el tratamiento, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En personas con FQ y con antecedentes de enfermedad hepática o aumento de las transaminasas, se debe considerar un control más frecuente.

Se debe interrumpir el tratamiento y determinar rápidamente las transaminasas séricas y la bilirrubina total si el paciente presenta signos o síntomas clínicos compatibles con daño hepático (p. ej., ictericia y/u orina de color oscuro, náuseas o vómitos sin causa aparente, dolor en el cuadrante superior derecho o anorexia). Se debe interrumpir la administración en caso de ALT o AST >5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), o ALT o AST >3 veces el LSN con bilirrubina >2 veces el LSN. Se debe hacer un seguimiento estrecho de los análisis de laboratorio hasta que remitan las anomalías. Tras la resolución, se deben considerar los beneficios y los riesgos de reanudar el tratamiento (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2). Los pacientes que reanudan el tratamiento tras una interrupción deben ser supervisados estrechamente.

En personas con FQ y enfermedad hepática avanzada preexistente (p. ej., cirrosis, hipertensión portal), D-IVA/TEZ/VNZ se debe utilizar con precaución y solo si se espera que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza en estos pacientes, deben ser supervisados estrechamente tras el inicio del tratamiento (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2).

Pacientes que suspendieron o interrumpieron el tratamiento con un medicamento que contenía tezacaftor o ivacaftor debido a las reacciones adversas

No se dispone de datos de seguridad de D-IVA/TEZ/VNZ en pacientes que previamente suspendieron o interrumpieron el tratamiento con un medicamento que contenía tezacaftor o ivacaftor debido a las reacciones adversas. Se deben considerar los beneficios y los riesgos antes de utilizar D- IVA/TEZ/VNZ en estos pacientes. Si se utiliza D-IVA/TEZ/VNZ en estos pacientes, se les debe realizar un seguimiento estrecho, según sea clínicamente necesario.

Insuficiencia hepática

No se recomienda el tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Para los pacientes con FQ e insuficiencia hepática moderada, solo se debe considerar el uso de D-IVA/TEZ/VNZ cuando haya una necesidad médica clara y se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza, no se recomienda ajustar la dosis.

Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben ser tratados con D-IVA/TEZ/VNZ (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2).

Depresión y otros trastornos psiquiátricos

Se han notificado depresión y ansiedad en pacientes tratados con D-IVA/TEZ/VNZ. Se han notificado casos de cambios de comportamiento e insomnio en pacientes que tomaban un medicamento que contiene elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, es decir, contiene un principio activo igual (tezacaftor) y otro similar (ivacaftor) a Alyftrek.

En algunos casos, se notificó una mejoría de los síntomas tras la interrupción del tratamiento. Se debe advertir a los pacientes (y a sus cuidadores) de la necesidad de vigilar la aparición de estados de ánimo depresivos, pensamientos suicidas, trastornos del sueño o cambios inusuales en el comportamiento, e indicarles que deben notificar a su médico si aparecen estos síntomas (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal

No hay experiencia con D-IVA/TEZ/VNZ en pacientes con FQ e insuficiencia renal grave/enfermedad renal terminal; por lo tanto, se recomienda precaución en esta población (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Mutaciones que probablemente no respondan al tratamiento modulador

No se espera que los pacientes con un genotipo que presenta dos mutaciones en CFTR que se sabe que no producen la proteína CFTR (es decir, dos mutaciones de Clase I) respondan al tratamiento.

Estudios clínicos que comparan D-IVA/TEZ/VNZ con TEZ/IVA o IVA

No se ha realizado ningún estudio clínico para comparar directamente D-IVA/TEZ/VNZ con TEZ/IVA o IVA en pacientes no portadores de variantes F508del.

Pacientes después de un trasplante de órganos

D-IVA/TEZ/VNZ no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Si se utiliza, ver la sección 4.5 para consultar las interacciones con inmunosupresores de uso frecuente.

Acontecimientos de erupción

La incidencia de acontecimientos de erupción fue mayor en las mujeres que en los hombres, especialmente en las mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales. No se puede descartar un papel de los anticonceptivos hormonales en la aparición de la erupción. En las personas con FQ que tomen anticonceptivos hormonales y presenten erupción, se debe considerar la interrupción del tratamiento con D-IVA/TEZ/VNZ y los anticonceptivos hormonales. Tras remitir la erupción, se debe considerar si es adecuado reanudar D-IVA/TEZ/VNZ sin los anticonceptivos hormonales. Si la erupción no reaparece, se puede considerar la reanudación de los anticonceptivos hormonales (ver las secciones 4.5 y 4.8).

Edad avanzada

Los estudios clínicos de D-IVA/TEZ/VNZ no incluyeron un número suficiente de personas con FQ a partir de 65 años de edad para determinar si la respuesta en estos pacientes es diferente a la obtenida en adultos más jóvenes. Las recomendaciones posológicas se basan en el perfil farmacocinético y los conocimientos obtenidos a partir de los estudios con tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) en combinación con ivacaftor (IVA) e ivacaftor (IVA) en monoterapia (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Interacciones con otros medicamentos

Inductores de CYP3A

Se espera que las exposiciones a vanzacaftor (VNZ), tezacaftor (TEZ) y deutivacaftor (D-IVA) disminuyan con el uso concomitante de inductores moderados o potentes de CYP3A, lo que podría dar lugar a una posible reducción de la eficacia de D-IVA/TEZ/VNZ; por lo tanto, no se recomienda la administración junto con inductores moderados o potentes de CYP3A (ver sección 4.5).

Inhibidores de CYP3A

Las exposiciones a VNZ, TEZ y D-IVA aumentan cuando se administran junto con inhibidores moderados o potentes de CYP3A. Por lo tanto, se debe reducir la dosis cuando se utilice de forma concomitante con inhibidores moderados o potentes de CYP3A (ver las secciones 4.2 y 4.5).

Cataratas

Se han notificado casos de opacidad del cristalino no congénita sin afectar a la visión en pacientes con FQ menores de 18 años de edad tratados con esquemas que contienen ivacaftor (IVA). Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides, la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado al tratamiento con IVA. Dado que D-IVA es un isotopólogo deuterado de IVA, se recomienda realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes con FQ menores de 18 años de edad que inician el tratamiento con D- IVA/TEZ/VNZ (ver sección 5.3).

Excipientes con efecto conocido

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Medicamentos que afectan a la farmacocinética de D-IVA/TEZ/VNZ

Inductores de CYP3A

VNZ, TEZ y D-IVA son sustratos de CYP3A. VNZ y D-IVA son sustratos sensibles de CYP3A. El uso concomitante de inductores de CYP3A puede reducir las exposiciones y, por lo tanto, reducir la eficacia de D-IVA/TEZ/VNZ. No se recomienda la administración junto con inductores moderados o potentes de CYP3A (ver sección 4.4).

Ejemplos de inductores moderados o potentes de CYP3A:

• rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan (Hypericum perforatum) y efavirenz

Inhibidores de CYP3A

La administración junto con itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A, aumentó el AUC de VNZ en 10,5 veces, el AUC de TEZ entre 4,0 y 4,5 veces y el AUC de D-IVA en 11,1 veces. Se debe reducir la dosis de D-IVA/TEZ/VNZ cuando se administre junto con inhibidores potentes de CYP3A (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Ejemplos de inhibidores potentes de CYP3A:

• ketoconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol
• telitromicina y claritromicina

Las simulaciones indicaron que la administración junto con inhibidores moderados de CYP3A puede aumentar el AUC de VNZ, TEZ y D-IVA aproximadamente entre 2,4 y 3,9 veces, en 2,1 veces y entre 2,9 y 4,8 veces, respectivamente. Se debe reducir la dosis de D-IVA/TEZ/VNZ cuando se administre junto con inhibidores moderados de CYP3A (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Ejemplos de inhibidores moderados de CYP3A:

• fluconazol
• eritromicina
• verapamilo

La administración de D-IVA/TEZ/VNZ junto con zumo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben de forma moderada CYP3A, puede aumentar la exposición de VNZ, TEZ y D-IVA. Se deben evitar los alimentos o bebidas que contienen pomelo durante el tratamiento (ver sección 4.2).

Ciprofloxacino

No se evaluó el uso concomitante de D-IVA/TEZ/VNZ con ciprofloxacino. Sin embargo, ciprofloxacino no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la exposición de TEZ o IVA y no se espera que tenga un efecto clínicamente relevante en la exposición de VNZ o D-IVA. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis durante la administración concomitante de D-IVA/TEZ/VNZ con ciprofloxacino.

Medicamentos a los que afectan VNZ, TEZ y D-IVA

Sustratos de CYP2C9

D-IVA puede inhibir CYP2C9; por lo tanto, se recomienda controlar el índice internacional normalizado (INR) durante la administración de D-IVA/TEZ/VNZ junto con warfarina. Otros medicamentos cuya exposición puede aumentar debido a D-IVA/TEZ/VNZ son glimepirida y glipizida; estos medicamentos se deben utilizar con precaución.

Capacidad de interacción con los transportadores

No se evaluó el uso concomitante de D-IVA/TEZ/VNZ con sustratos de la glicoproteína P (P-gp). Sin embargo, la administración de tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) junto con digoxina, un sustrato sensible de la P-gp, aumentó el AUC de digoxina en 1,3 veces. La administración de D-IVA/TEZ/VNZ puede aumentar la exposición sistémica de medicamentos que son sustratos sensibles de la P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Cuando se utilice concomitantemente con digoxina u otros sustratos de la P-gp con un índice terapéutico estrecho, como ciclosporina, everólimus, sirólimus y tacrólimus, se debe tener precaución y realizar un control adecuado.

Según los datos in vitro, VNZ, TEZ y D-IVA tienen un bajo potencial de inhibición de OATP1B1 en concentraciones clínicamente relevantes. D-IVA tiene un potencial de inhibición de OATP1B1 similar a IVA in vitro. La administración de TEZ/IVA junto con pitavastatina, un sustrato de OATP1B1, no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la exposición de pitavastatina.

Sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

VNZ y D-IVA son inhibidores de la BCRP in vitro. El uso concomitante de D-IVA/TEZ/VNZ con sustratos de la BCRP puede aumentar la exposición de estos sustratos; sin embargo, esto no se ha estudiado clínicamente. Cuando se administre concomitantemente con sustratos de la BCRP, se debe tener precaución y realizar un seguimiento adecuado.

Anticonceptivos hormonales

No se evaluó el uso concomitante de D-IVA/TEZ/VNZ con anticonceptivos orales. Se ha estudiado TEZ en combinación con IVA e IVA en monoterapia con etinilestradiol/noretindrona, y se observó que no tenía un efecto clínico significativo en la exposición al anticonceptivo oral. In vitro, VNZ, TEZ y D-IVA tienen un bajo potencial para inducir o inhibir CYP3A. No se espera que D-IVA/TEZ/VNZ afecten a la eficacia de los anticonceptivos orales.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de D- IVA/TEZ/VNZ en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Alyftrek durante el embarazo.

Lactancia

Los datos limitados muestran que TEZ se excreta en la leche materna y se ha detectado en el plasma de los recién nacidos/niños lactantes de mujeres tratadas con este medicamento. VNZ se excreta en la leche de ratas hembras lactantes. No se ha evaluado el efecto de D-IVA; sin embargo, datos limitados muestran que IVA se excreta en la leche materna y se ha detectado en el plasma de los recién nacidos/niños lactantes de mujeres tratadas con este medicamento.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre el efecto de VNZ, TEZ y D-IVA en la fertilidad en seres humanos. No se han evaluado los efectos de D-IVA en la fertilidad de las ratas; sin embargo, IVA afectó a la fertilidad de ratas hembra y macho. VNZ y TEZ no afectaron a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra (ver sección 5.3).

La influencia de D-IVA/TEZ/VNZ sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es pequeña. Se han notificado mareos en personas con FQ que recibían TEZ/IVA en combinación con IVA, así como IVA en monoterapia (ver sección 4.8). Se debe aconsejar a los pacientes que presenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en personas con FQ a partir de 12 años de edad tratadas con Alyftrek incluyen cefalea (15,8 %) y diarrea (12,1 %). La frecuencia de interrupción del tratamiento en los ensayos clínicos debido a las reacciones adversas es del 3,8 %. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción del tratamiento fueron alanina aminotransferasa elevada (1,5 %) y aspartato aminotransferasa elevada (1,3 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes que se produjeron con Alyftrek son ALT elevada (0,4 %) y AST elevada (0,4 %).

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 3 muestra las reacciones adversas observadas con D-IVA/TEZ/VNZ, TEZ/IVA en combinación con IVA, e IVA en monoterapia. Las reacciones adversas se enumeran conforme a la clasificación de frecuencia de MedDRA: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

* Reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos con deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Aumento de las transaminasas

En los estudios 121-102 y 121-103, la incidencia de transaminasas máximas (ALT o AST) >8 veces, >5 veces o >3 veces el LSN fue del 1,3 %, 2,5 % y 6,0 % con D-IVA/TEZ/VNZ. La incidencia de reacciones adversas de aumento de las transaminasas fue del 9,0 % con D-IVA/TEZ/VNZ. De los participantes tratados con D-IVA/TEZ/VNZ, el 1,5 % interrumpió de forma definitiva el tratamiento debido a las transaminasas elevadas.

En el estudio 121-105, cohorte B1, en personas con FQ de 6 a menos de 12 años de edad, la incidencia de transaminasas máximas (ALT o AST) >8 veces, >5 veces o >3 veces el LSN fue del 0 %, 1,3 % y 3,8 %, respectivamente.

Acontecimientos de erupción

En los estudios 121-102 y 121-103, la incidencia de acontecimientos de erupción (p. ej., erupción, erupción prurítica) fue del 11,0 % con D-IVA/TEZ/VNZ. Los acontecimientos de erupción fueron, por lo general, de intensidad leve a moderada. La incidencia de acontecimientos de erupción fue del 9,4 % en hombres y del 13,0 % en mujeres (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Creatinfosfoquinasa elevada

En los estudios 121-102 y 121-103, la incidencia de creatinfosfoquinasa máxima >5 veces el LSN fue del 7,9 % con D-IVA/TEZ/VNZ. De los participantes tratados con D-IVA/TEZ/VNZ, el 0,2 % interrumpió de forma definitiva el tratamiento debido a la creatinfosfoquinasa elevada.

Población pediátrica

Se evaluaron los datos de seguridad de D-IVA/TEZ/VNZ en el estudio 121-105, cohorte B1 en 78 personas con FQ de entre 6 y menos de 12 años de edad. Se evaluaron los datos de seguridad de D- IVA/TEZ/VNZ en los estudios 121-102 y 121-103 en 67 personas con FQ de entre 12 y menos de 18 años de edad. El perfil de seguridad es, por lo general, coherente entre los pacientes pediátricos y los pacientes adultos.

Aumento de las transaminasas

En el estudio 121-105, cohorte B1, en personas con FQ de 6 a menos de 12 años de edad, la incidencia de transaminasas máximas (ALT o AST) >8 veces, >5 veces o >3 veces el LSN fue del 0,0 %, 1,3 % y 3,8 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con Alyftrek presentó un aumento de las transaminasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >2 veces el LSN ni interrumpió de forma definitiva el tratamiento debido al aumento de las transaminasas (ver sección 4.4).

Erupción

En el estudio 121-105, en pacientes de entre 6 y menos de 12 años de edad, 4 (5,1 %) sujetos presentaron al menos un acontecimiento de erupción. Los acontecimientos de erupción fueron de intensidad leve. Estas erupciones no dieron lugar a la interrupción definitiva o temporal del tratamiento.

Opacidad lenticular

En el estudio 121-105, en pacientes de entre 6 y menos de 12 años de edad, 1 (1,3 %) sujeto con FQ presentó un acontecimiento de opacidad lenticular.

Otras poblaciones especiales

El perfil de seguridad de D-IVA/TEZ/VNZ fue, por lo general, similar entre todos los subgrupos de pacientes, incluido el análisis por edad, el sexo, el porcentaje predicho del volumen espiratorio forzado en un segundo (ppVEF1) basal y las regiones geográficas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No hay un antídoto específico disponible para la sobredosis de Alyftrek. El tratamiento de la sobredosis consiste en las medidas de soporte generales que incluyen control de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente.

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del sistema respiratorio, código ATC: R07AX33

Mecanismo de acción

VNZ y TEZ son correctores de la proteína CFTR que se unen a sitios diferentes en la proteína CFTR y tienen un efecto aditivo para facilitar el procesamiento celular y el transporte de formas mutantes específicas de la proteína CFTR (incluida F508del-CFTR) para aumentar la cantidad de proteína CFTR liberada a la superficie celular en comparación con cualquiera de las moléculas por separado. D-IVA potencia la probabilidad de apertura (activación) del canal de la proteína CFTR en la superficie celular.

El efecto combinado de VNZ, TEZ y D-IVA es un aumento de la cantidad y la función de CFTR en la superficie celular, lo que produce un aumento de la actividad de CFTR medida tanto por el transporte de cloruro mediado por CFTR in vitro como por el cloruro del sudor en personas con FQ.

Ensayo de transporte de cloruro a través de la proteína CFTR en células tiroideas de rata Fisher (FRT) que expresan CFTR mutante

La respuesta de transporte de cloruro de la proteína CFTR mutante a D-IVA/TEZ/VNZ se determinó en estudios electrofisiológicos de cámara de Ussing utilizando un panel de líneas celulares FRT transfectadas con mutaciones en CFTR individuales. D-IVA/TEZ/VNZ aumentó el transporte de cloruro en células FRT que expresan mutaciones específicas en CFTR.

El umbral de respuesta de transporte de cloruro a través de la proteína CFTR in vitro se determinó como un aumento neto de al menos el 10 % de lo normal con respecto al valor basal porque predice o se espera razonablemente que prediga la respuesta clínica. Para mutaciones individuales, la magnitud del cambio neto con respecto al valor basal en el transporte de cloruro mediado por CFTR in vitro no se correlaciona con la magnitud de la respuesta clínica.

En la FQ, la presencia de una mutación en CFTR que responde a D-IVA/TEZ/VNZ en función de los datos in vitro en células FRT probablemente dará lugar a una respuesta clínica.

En la Tabla 4 se enumeran las mutaciones en CFTR incluidas en la indicación de tratamiento con Alyftrek. Las mutaciones en CFTR enumeradas en esta tabla no se deben utilizar en lugar de un diagnóstico de fibrosis quística, ni como único determinante a efectos de prescripción.

Efectos farmacodinámicos

Efectos en el cloruro del sudor

En el estudio 121-102 (personas con FQ heterocigóticas para una mutación F508del y una mutación en CFTR que predice la ausencia de producción de una proteína CFTR o una proteína CFTR que no transporta cloruro y no responde a otros moduladores de CFTR (IVA y TEZ/IVA) in vitro), la diferencia entre los tratamientos con D-IVA/TEZ/VNZ e IVA/TEZ/ELX en cuanto al cambio absoluto medio en el cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 24 fue de –8,4 mmol/l (IC del 95 %: –10,5 a –6,3; p <0,0001).

En el estudio 121-103 (personas con FQ homocigóticas para la mutación F508del, heterocigóticas para la mutación F508del y bien una mutación de apertura del canal o de función residual, o al menos una mutación que responde a IVA/TEZ/ELX sin mutación F508del), la diferencia entre los tratamientos con D-IVA/TEZ/VNZ e IVA/TEZ/ELX en cuanto al cambio absoluto medio en el cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 24 fue de –2,8 mmol/l (IC del 95 %: –4,7 a –0,9; p = 0,0034).

En el estudio 121-105, cohorte B1 (personas con FQ de 6 a menos de 12 años de edad con al menos una mutación que responde a IVA/TEZ/ELX), el cambio absoluto medio en el cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 24 fue de –8,6 mmol/l (IC del 95 %: –11,0 a –6,3).

Efectos cardiovasculares

Efecto en el intervalo QT

En exposiciones correspondientes hasta 6 veces superiores a las observadas con la dosis máxima recomendada de VNZ, y dosis hasta 3 veces superiores a las dosis máximas recomendadas de TEZ y D-IVA, no se prolongó el intervalo QT/QTc en sujetos sanos en ningún grado clínicamente relevante.

Eficacia clínica y seguridad

Se evaluó la eficacia de D-IVA/TEZ/VNZ en pacientes con FQ a partir de 12 años de edad en dos estudios de fase 3, aleatorizados, doble ciego y controlados con IVA/TEZ/ELX (estudios 121-102 y 121-103). El perfil farmacocinético, la seguridad y la eficacia de D-IVA/TEZ/VNZ en pacientes con FQ de 6 a menos de 12 años de edad están respaldados por las pruebas procedentes de los estudios realizados con D-IVA/TEZ/VNZ en pacientes con FQ a partir de 12 años de edad (estudios 121-102 y 121-103) y por los datos adicionales de un estudio abierto de fase 3 (estudio 121-105, cohorte B1).

Estudios 121-102 y 121-103

El estudio 121-102 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con IVA/TEZ/ELX y de 52 semanas de duración realizado en personas con FQ heterocigóticas para la mutación F508del y una mutación en CFTR que predice la ausencia de producción de una proteína CFTR o una proteína CFTR que no transporta cloruro y no responde a otros moduladores de CFTR (IVA y TEZ/IVA) in vitro. Un total de 398 personas con FQ a partir de 12 años de edad recibieron IVA/TEZ/ELX durante un periodo de introducción de 4 semanas y, a continuación, fueron aleatorizadas para recibir D-IVA/TEZ/VNZ o IVA/TEZ/ELX durante el periodo de tratamiento de 52 semanas. La media de edad era de 30,8 años (intervalo: 12,2 años a 71,6 años; el 14,3 % menores de 18 años), el 41 % eran mujeres y el 59 % hombres. Tras el periodo de introducción de 4 semanas, el ppFEV1 medio basal era de 67,1 puntos porcentuales (intervalo: 28,0 a 108,6), la puntuación media basal en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R era de 84,4 (intervalo: 22,2 a 100) y el cloruro en el sudor medio basal era de 53,9 mmol/l (intervalo: 10,0 mmol/l a 113,5 mmol/l).

El estudio 121-103 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con IVA/TEZ/ELX y de 52 semanas de duración realizado en personas con FQ que presentaban uno de los siguientes genotipos: homocigóticos para la mutación F508del, heterocigóticos para la mutación F508del y una mutación de apertura del canal o de función residual, o al menos una mutación que responde a IVA/TEZ/ELX sin mutación F508del. Un total de 573 personas con FQ a partir de 12 años de edad recibieron IVA/TEZ/ELX durante un periodo de introducción de 4 semanas y, a continuación, fueron aleatorizadas para recibir D-IVA/TEZ/VNZ o IVA/TEZ/ELX durante el periodo de tratamiento de 52 semanas. La media de edad era de 33,7 años (intervalo: 12,2 años a 71,2 años; el 13,8 % menores de 18 años), el 48,9 % eran mujeres y el 51,1 % hombres. Tras el periodo de introducción de 4 semanas, el ppFEV1 medio basal era de 66,8 puntos porcentuales (intervalo: 36,4 a 112,5), la puntuación media basal en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R era de 85,7 (intervalo: 27,8 a 100) y el cloruro en el sudor medio basal era de 42,8 mmol/l (intervalo: 10,0 mmol/l a 113,3 mmol/l).

En ambos estudios, la variable primaria evaluó la no inferioridad en el cambio absoluto medio en el ppFEV1 desde el valor basal hasta la semana 24. La variable secundaria clave evaluó la superioridad en el cambio absoluto medio en el cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 24.

Ver la Tabla 5 para un resumen de las variables clave de eficacia de los estudios 121-102 y 121-103.

En los estudios 121-102 y 121-103, el cambio absoluto medio en el ppFEV1 desde el valor basal y el cambio absoluto en el cloruro del sudor desde el valor basal hasta la semana 24 se mantuvieron hasta la semana 52.

Estudio 121-105

El estudio 121-105 fue un estudio abierto realizado en personas con FQ con al menos una mutación que responde a IVA/TEZ/ELX. La cohorte B1 evaluó la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de D-IVA/TEZ/VNZ en un total de 78 personas con FQ de entre 6 y menos de 12 años de edad (media de edad de 9,1 años [intervalo de 6,2 años a 12,0 años], el 43,6 % eran mujeres y el 56,4 % hombres) durante un periodo de tratamiento de 24 semanas. En la cohorte B1, todos los participantes tomaban IVA/TEZ/ELX al inicio del estudio. El ppFEV1 medio basal con IVA/TEZ/ELX fue de 99,7 puntos porcentuales (intervalo: 29,3 a 146,0), la puntuación media basal en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R con IVA/TEZ/ELX fue de 84,8 (intervalo: 16,7 a 100) y el cloruro en el sudor medio basal con IVA/TEZ/ELX fue de 40,4 mmol/l (intervalo: 11,5 mmol/l a 109,5 mmol/l).

En el estudio 121-105, cohorte B1, la seguridad y la tolerabilidad fueron las variables primarias. Las variables de eficacia incluyeron el cambio absoluto en el ppFEV1, el cambio absoluto en el cloruro en el sudor, el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R y el número de exacerbaciones pulmonares hasta la semana 24.

Ver la Tabla 6 para un resumen de las variables de eficacia.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con D-IVA/TEZ/VNZ en uno o más grupos de la población pediátrica en fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La farmacocinética de VNZ, TEZ y D-IVA es similar entre los sujetos adultos sanos y las personas con FQ. Tras iniciar la administración una vez al día de D-IVA/TEZ/VNZ, las concentraciones plasmáticas alcanzan el estado estacionario en un plazo de 20 días en el caso de VNZ, 8 días en el caso de TEZ y 8 días en el caso de D-IVA.

Tras la administración de D-IVA/TEZ/VNZ hasta alcanzar el estado estacionario, el cociente de acumulación basado en el AUC es de aproximadamente 6,09 para VNZ, 1,92 para TEZ y 1,74 para D- IVA. En la Tabla 7 se muestran los parámetros farmacocinéticos clave de D-IVA/TEZ/VNZ en estado estacionario en personas con FQ a partir de 12 años de edad.

Absorción

VNZ, TEZ y D-IVA se absorben con una mediana (intervalo) de tiempo hasta la concentración máxima (tmáx) de aproximadamente 7,80 horas (3,70 a 11,9 horas), 1,60 horas (1,40 a 1,70 horas) y 3,7 horas (2,7 a 11,4 horas), respectivamente.

La exposición a VNZ (AUC) aumenta aproximadamente entre 4 y 6 veces cuando se administra con comidas que contienen grasas en comparación con condiciones de ayuno. La exposición a D-IVA aumenta aproximadamente de 3 a 4 veces cuando se administra con comidas que contienen grasas en comparación con condiciones de ayuno, mientras que los alimentos no tienen ningún efecto clínicamente significativo en la exposición a TEZ (ver sección 4.2).

Distribución

VNZ y D-IVA se unen en >99 % a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y a la glicoproteína ácida alfa 1. TEZ se une en aproximadamente un 99 % a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Tras la administración oral de D-IVA/TEZ/VNZ, el volumen de distribución aparente medio (DE) de VNZ, TEZ y D-IVA fue de 90,4 l (31,3), 123 l (43,2) y 157 l (47,3), respectivamente. VNZ, TEZ y D- IVA no se distribuyen de forma preferente en los glóbulos rojos humanos.

Biotransformación

VNZ se metaboliza de manera extensa en los seres humanos, principalmente por CYP3A4/5. VNZ no tiene metabolitos circulantes importantes.

TEZ se metaboliza de manera extensa en humanos, principalmente por CYP3A4/5. Tras la administración oral de una dosis única de 100 mg de 14C-TEZ a hombres sanos, M1-TEZ, M2-TEZ y M5-TEZ fueron los tres metabolitos circulantes principales de TEZ en humanos. M1-TEZ tiene una potencia similar a la de TEZ y se considera farmacológicamente activo. M2-TEZ es mucho menos activo farmacológicamente que TEZ o M1-TEZ y M5-TEZ no se considera farmacológicamente activo. Otro metabolito circulante menor, M3-TEZ, se forma por glucuronidación directa de TEZ.

D-IVA se metaboliza principalmente por CYP3A4/5 para formar los dos metabolitos circulantes principales, M1-D-IVA y M6-D-IVA. M1-D-IVA tiene aproximadamente una quinta parte de la potencia de D-IVA y se considera farmacológicamente activo. M6-D-IVA no se considera farmacológicamente activo.

Eliminación

Tras la administración oral de D-IVA/TEZ/VNZ, los valores medios (DE) del aclaramiento aparente de VNZ, TEZ y D-IVA fueron de 1,18 (0,455) l/h, 0,937 (0,338) l/h y 6,52 (2,77) l/h, respectivamente. Las semividas terminales medias (DE) de VNZ, TEZ y D-IVA tras la administración de los comprimidos combinados en dosis fijas de D-IVA/TEZ/VNZ son de aproximadamente 54,0 (10,1) horas, 92,4 (23,1) horas y 17,3 (2,67) horas, respectivamente. Según el análisis de farmacocinética poblacional, las semividas efectivas medias (DE) de VNZ, TEZ y D-IVA tras la administración de los comprimidos combinados en dosis fijas de D-IVA/TEZ/VNZ en personas con FQ son de aproximadamente 92,8 (30,2) horas, 22,5 (5,85) horas y 19,2 (8,71) horas, respectivamente.

Excreción

Tras la administración oral de 14C-VNZ en monoterapia, la mayor parte de la radiactividad (91,6 %) se eliminó en las heces, principalmente como metabolitos.

Tras la administración oral de 14C-TEZ en monoterapia, la mayor parte de la dosis (72 %) se excretó en las heces (sin cambios o como M2-TEZ) y alrededor del 14 % se recuperó en la orina (principalmente como M2-TEZ), lo que dio lugar a una recuperación media global del 86 % hasta 26 días después de la dosis.

Los datos preclínicos indican que la mayor parte de 14C-D-IVA se excreta en las heces. Los metabolitos principales de D-IVA excretados fueron M1-D-IVA y M6-D-IVA. Se espera que la excreción de D-IVA en humanos sea similar a la de IVA, basándose en su estructura similar (isotopólogo deuterado) y en los datos preclínicos.

Tras la administración oral de 14C-IVA en monoterapia, la mayor parte de IVA (87,8 %) se eliminó en las heces tras la conversión metabólica. La eliminación de IVA y sus metabolitos en la orina fue mínima (solo se recuperó un 6,6 % de IVA en la orina).

Insuficiencia hepática

D-IVA/TEZ/VNZ no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C). Tras una dosis única de D-IVA/TEZ/VNZ, los sujetos con insuficiencia hepática moderada presentaron una exposición total a VNZ aproximadamente un 30 % inferior, una exposición total a TEZ comparable y una exposición total a D-IVA un 20 % inferior, en comparación con los sujetos sanos con características demográficas similares.

Insuficiencia renal

La excreción urinaria de VNZ, TEZ y D-IVA es insignificante (ver Eliminación).

NZ en monoterapia o en combinación con TEZ y D-IVA no se ha estudiado en personas con FQ e insuficiencia renal grave (TFGe inferior a 30 ml/min) ni en personas con FQ y enfermedad renal terminal. Según el análisis de farmacocinética (FC) poblacional, la exposición a VNZ parece similar en pacientes con insuficiencia renal leve (N = 126; TFGe de 60 a menos de 90 ml/min/1,73 m2) y moderada (N = 2; TFGe de 30 a menos de 60 ml/min/1,73 m2) en relación con aquellos con función renal normal (N = 580; TFGe de 90 ml/min/1,73 m2 o superior).

Según el análisis de FC poblacional, la exposición a TEZ fue similar en pacientes con insuficiencia renal leve (N = 172; TFGe de 60 a menos de 90 ml/min/1,73 m2) y moderada (N = 8; TFGe de 30 a menos de 60 ml/min/1,73 m2) en relación con aquellos con función renal normal (N = 637; TFGe de 90 ml/min/1,73 m2 o superior).

Según el análisis de FC poblacional, la exposición a D-IVA fue similar en pacientes con insuficiencia renal leve (N = 132; TFGe de 60 a menos de 90 ml/min/1,73 m2) y moderada (N = 2; TFGe de 30 a menos de 60 ml/min/1,73 m2) en relación con aquellos con función renal normal (N = 577; TFGe de 90 ml/min/1,73 m2 o superior) (ver sección 4.2).

Raza

La raza no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la exposición de VNZ en función del análisis de FC poblacional en pacientes de raza blanca (N = 664) y no blanca (N = 44). Entre los pacientes de raza no blanca había 9 de raza negra o afroamericana, 7 asiáticos con múltiples antecedentes raciales, 2 indios americanos o nativos de Alaska, 2 de otro origen étnico y 17 sin datos.

Los datos muy limitados de farmacocinética poblacional indican una exposición comparable de TEZ en pacientes de raza blanca (N = 652) y no blanca (N = 8). Entre los pacientes de raza no blanca había 5 de raza negra o afroamericana y 3 nativos de Hawái o de otra isla del Pacífico.

La raza no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de D-IVA en pacientes de raza blanca (N = 670) y no blanca (N = 41) en función del análisis de FC poblacional. Entre los pacientes de raza no blanca había 18 de raza negra o afroamericana, 2 asiáticos, 1 con otros orígenes étnicos y 17 sin datos.

Sexo

En función del análisis de FC poblacional, no existen diferencias clínicamente relevantes en las exposiciones de VNZ (433 hombres frente a 275 mujeres), TEZ y D-IVA entre hombres y mujeres.

Pacientes de edad avanzada

Los estudios clínicos de D-IVA/TEZ/VNZ incluyeron a 2 personas con FQ a partir de 65 años de edad. Este número no es suficiente para determinar si la respuesta en estos pacientes es diferente a la obtenida en adultos más jóvenes (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes pediátricos con FQ de 6 a menos de 18 años de edad

Las exposiciones de VNZ, TEZ y D-IVA observadas en los estudios de fase 3, determinadas mediante un análisis de FC poblacional, se presentan por grupo etario en la Tabla 8. Las exposiciones a VNZ, TEZ y D-IVA en el grupo etario de 6 a menos de 18 años de edad se encuentran dentro del intervalo observado en adultos con FQ.

Vanzacaftor

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Fertilidad y embarazo

VNZ no fue teratogénico en ratas a 10 mg/kg/día y a 40 mg/kg/día en conejos (aproximadamente 30 y 22 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos [DMRH] en función del AUC de VNZ).

VNZ no tuvo efectos en la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano en ratas a dosis orales de hasta 12,5 mg/kg/día en machos y 10 mg/kg/día en hembras (aproximadamente 19 veces la DMRH para los machos y 30 veces la DMRH para las hembras en función del AUC de vanzacaftor). Se observó transferencia placentaria de VNZ en ratas preñadas.

Tezacaftor

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Se observó transferencia placentaria de TEZ en ratas preñadas.

Los estudios de toxicidad en ratas jóvenes expuestas durante los días posnatales 7 a 35 (DPN 7-35) mostraron mortalidad y agonía, incluso a dosis bajas. Los hallazgos estaban relacionados con la dosis y, por lo general, eran más graves cuando la administración de tezacaftor se iniciaba antes en el periodo posnatal. La exposición en ratas a partir del DPN 21-49 no mostró toxicidad a la dosis más alta, que era aproximadamente dos veces la exposición humana prevista. Tezacaftor y su metabolito, M1-TEZ, son sustratos de la glicoproteína P. Niveles cerebrales más bajos de actividad de la glicoproteína P en ratas más jóvenes dieron lugar a niveles cerebrales más altos de tezacaftor y M1-TEZ. Es probable que estos hallazgos no sean relevantes para la población pediátrica indicada a partir de 6 años de edad, en quienes los niveles de expresión de la glicoproteína P son equivalentes a los niveles observados en adultos.

Fertilidad y embarazo

TEZ no tuvo efectos en la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano en ratas a dosis orales de hasta 200 mg/kg/día en machos y 100 mg/kg/día en hembras (aproximadamente 3 veces la DMRH para los machos y 3 veces la DMRH para las hembras en función del AUC de tezacaftor).

Deutivacaftor

D-IVA es un isotopólogo deuterado de IVA, con un puente entre sus perfiles de toxicidad establecido en un estudio de toxicidad en ratas de 13 semanas de duración. No se realizaron estudios de toxicidad adicionales para D-IVA, ya que los datos de toxicidad de los estudios de IVA se consideran suficientes para demostrar el perfil de toxicidad de D-IVA.

En cuanto a IVA, los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Fertilidad y embarazo (IVA)

El NOAEL para hallazgos de fertilidad fue de 100 mg/kg/día (8 veces la DMRH en función de la suma de las AUC de IVA y sus metabolitos) en ratas macho y de 100 mg/kg/día (5 veces la DMRH en función de la suma de las AUC de IVA y sus metabolitos) en ratas hembra.

En el estudio prenatal y posnatal, IVA disminuyó los índices de supervivencia y lactancia y provocó una reducción del peso corporal de las crías. El NOAEL para la viabilidad y el crecimiento de las crías proporciona un nivel de exposición de aproximadamente 5 veces la exposición sistémica de IVA y sus metabolitos en humanos adultos a la DMRH. Se observó transferencia placentaria de IVA en ratas y conejas preñadas.

Animales jóvenes

Se observaron casos de cataratas en ratas jóvenes tratadas desde el día 7 posnatal hasta el día 35 con niveles de dosis de IVA de 10 mg/kg/día y superiores (0,3 veces la DMRH en función de la exposición sistémica a IVA y sus metabolitos). Este hallazgo no se ha observado en fetos de ratas tratadas con IVA en los días 7 a 17 de gestación, en crías de rata expuestas en cierta medida a IVA a través de la ingesta de la leche hasta el día 20 posnatal, en ratas de 7 semanas o en perros de 3,5 a 5 meses tratados con IVA. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los seres humanos (ver sección 4.4).

Deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor

Los estudios de toxicidad a dosis combinadas repetidas en ratas con la administración combinada de VNZ, TEZ y D-IVA para evaluar el potencial de toxicidad aditiva y/o sinérgica no revelaron ninguna toxicidad o interacción inesperada.

Núcleo del comprimido

Croscarmelosa sódica (E 468)

Hipromelosa (E 464)

Succinato acetato de hipromelosa

Estearato de magnesio (E 470b)

Celulosa microcristalina (E 460(i))

Laurilsulfato de sodio (E 487)

Recubrimiento del comprimido

Carmín (E 120)

Laca de aluminio azul brillante FCF (E 133)

Hidroxipropilcelulosa (E 463)

Hipromelosa (E 464)

Óxido de hierro rojo (E 172)

Talco (E 553b)

Dióxido de titanio (E 171)

No procede.

2 años

No requiere condiciones especiales de conservación.

Blíster termoformado compuesto por una película de PCTFE (policlorotrifluoroetileno) laminada a una película de PVC (cloruro de polivinilo) y sellado con una lámina de aluminio blíster.

Tamaños de envases

Deutivacaftor 125 mg/tezacaftor 50 mg/vanzacaftor 10 mg comprimidos recubiertos con película

Tamaño de envase de Alyftrek de 56 comprimidos (4 blísteres de 14 comprimidos cada uno)

Deutivacaftor 50 mg/tezacaftor 20 mg/vanzacaftor 4 mg comprimidos recubiertos con película

Tamaño de envase de Alyftrek de 84 comprimidos (4 blísteres de 21 comprimidos cada uno)

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,

Dublin 9, D09 T665,

Irlanda

Tel: +353 (0)1 761 7299

EU/1/25/1943/001

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Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu/en.