SIILTIBCY (0,5 MICROGRAMOS + 0,5 MICROGRAMOS)/ML SOLUCION INYECTABLE   

Una dosis (0,1 ml) contiene 0,05 microgramos de rdESAT-6* y 0,05 microgramos de rCFP-10**.

*Dímero recombinante de la diana antigénica de secreción temprana de Mycobacterium tuberculosis1

**Proteína recombinante del filtrado del cultivo de Mycobacterium tuberculosis1

1Producido en células de Lactococcus lactis

Vial multidosis.

Un vial (1 ml) contiene 10 dosis de 0,1 ml.

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada dosis (0,1 ml) contiene 0,011 mg de polisorbato 20.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable (inyectable).

Solución transparente, de incolora a amarillo pálido, con un pH de 7,2 – 7,6.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Hipersensibilidad al Lactococcus lactis.

Reacción local o sistémica grave a otros productos derivados de Mycobacterium tuberculosis.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Recomendaciones generales

Anafilaxia

Es posible que se produzcan reacciones anafilácticas u otras reacciones de tipo alérgico tras la administración de SIILTIBCY. Durante la realización de la prueba debe disponerse siempre del equipo adecuado para el manejo de tales reacciones. Se recomienda una observación estrecha durante al menos 15 minutos después de la prueba.

Vía de administración

El cumplimiento de la técnica de Mantoux en la administración de SIILTIBCY es esencial para obtener resultados fiables, por lo que debe evitarse la inyección subcutánea o intramuscular.

Poblaciones especiales

La reactividad a SIILTIBCY puede ser menor o dar resultados falsos negativos en individuos inmunocomprometidos, incluidos los que reciben tratamiento inmunodepresor y los seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) si la cifra de células del timo (linfocitos T) positivas para el grupo de diferenciación 4 (CD4+) es < 100 linfocitos T/mm3. Un resultado positivo indica infección por Mycobacterium tuberculosis independientemente de la cifra de linfocitos T CD4+.

Puede haber un mayor riesgo de resultados falsos negativos en la población de edad avanzada debido a la inmunosenescencia que se produce con la edad.

Exposición previa a micobacterias no tuberculosas

SIILTIBCY no identifica a los sujetos con exposición previa a micobacterias no tuberculosas ni a los que recibieron vacuna o tratamiento con Bacillus Calmette-Guérin, por lo que su uso para este fin no es apropiado.

Diagnóstico de tuberculosis activa

SIILTIBCY no puede utilizarse como herramienta independiente para el diagnóstico de la enfermedad tuberculosa activa. En los sujetos en los que se sospeche tuberculosis activa, deben considerarse además la evaluación de riesgos, la radiografía y otras evaluaciones diagnósticas.

Excipientes

Este medicamento contiene potasio, menos de 1 mmol (39 mg) por dosis; esto es, esencialmente «exento de potasio».

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis; esto es, esencialmente «exento de sodio».

Este medicamento contiene 0,011 mg de polisorbato 20 en cada dosis, lo que equivale a 0,11 mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

No se han realizado estudios de interacciones.

Al igual que en otras pruebas cutáneas de Mycobacterium tuberculosis, la reactividad a SIILTIBCY puede disminuir en personas que reciben corticosteroides o inmunodepresores.

Puede observarse una reactividad reducida cuando se utiliza SIILTIBCY después de la vacunación con vacunas vivas (por ejemplo, vacunas contra el sarampión, las paperas y la rubéola). Esta reactividad disminuida puede dar lugar a la aparición de falsos negativos. Por lo tanto, la SIILTIBCY debe administrarse antes o al mismo tiempo que la vacunación o debe posponerse hasta 4 semanas después de la vacunación.

Independientemente del uso concomitante de otros medicamentos, un resultado positivo indica infección por Mycobacterium tuberculosis.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de SIILTIBCY en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto a la toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se prevén efectos durante el embarazo, ya que la exposición sistémica a SIILTIBCY es insignificante. SIILTIBCY puede utilizarse durante el embarazo.

Lactancia

No se prevén efectos sobre los recién nacidos/bebés alimentados con leche materna, ya que la exposición sistémica de la madre lactante a SIILTIBCY es insignificante. La prueba cutánea puede realizarse durante la lactancia.

Fertilidad

No se han realizado estudios en animales sobre los efectos de SIILTIBCY en la fertilidad. Considerando la insignificante exposición sistémica humana a SIILTIBCY, no se prevén efectos sobre la fertilidad en sujetos masculinos y femeninos.

La influencia de SIILTIBCY sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad que se presenta a continuación se basa en los datos obtenidos en 7 ensayos clínicos (TESEC-01 a TESEC-07), en los que se administró SIILTIBCY a 2 960 sujetos (con edades comprendidas entre los 32 días y los 76 años) (Tabla 1).

Las reacciones adversas más frecuentes fueron prurito en la zona de inyección (20 %), dolor en la zona de inyección (8 %) y hematoma en la zona de inyección (6 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas se enumeran según la siguiente frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) se organizan por la Clasificación por Órganos y Sistemas (SOC) de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas con SIILTIBCY (bebés, niños, adolescentes y adultos combinados)

#: Para obtener más información, consultar «Descripción de las reacciones adversas seleccionadas».

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en la zona de inyección

Las reacciones leves en la zona de inyección fueron frecuentes e incluyeron prurito, dolor, hematoma, erupción cutánea, vesículas, induración, eritema e hinchazón. La induración y el eritema son reacciones esperables en individuos infectados por Mycobacterium tuberculosis. Los casos con induración de más de 50 mm y eritema de más de 80 mm son poco frecuentes. Las reacciones en la zona de inyección fueron, en general, transitorias y normalmente disminuyeron en intensidad en 4 días y desaparecieron en 28 días.

Poblaciones especiales

Los pacientes seropositivos en el momento de la visita de cribado se incluyeron en los ensayos clínicos con SIILTIBCY si estaban recibiendo tratamiento antirretroviral, pero se excluyeron si se les había diagnosticado el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Según los datos disponibles, la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en la población seropositiva parecían, en general, similares a las de la población adulta general.

Población pediátrica

La evaluación de la seguridad en niños y adolescentes se basa en los datos obtenidos en 2 ensayos de fase III, TESEC-05 y TESEC-06, en los que un total de 723 sujetos pediátricos con edades comprendidas entre los 32 días y los 17 años recibieron SIILTIBCY (ver sección 5.1). En general, el perfil de seguridad en lactantes, niños y adolescentes fue similar al observado en la población adulta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se han notificado casos de sobredosis.

Grupo farmacoterapéutico: no se ha asignado aún, código ATC: no se ha asignado aún.

Mecanismo de acción

SIILTIBCY contiene dos antígenos recombinantes específicos de Mycobacterium tuberculosis, rdESAT-6 y rCFP-10. En caso de infección por Mycobacterium tuberculosis, SIILTIBCY induce una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado dirigida por citoquinas, que son liberadas por los linfocitos colaboradores (helper) de tipo 1 del timo tras la estimulación por los antígenos específicos incluidos en SIILTIBCY.

Esta reacción se observa como una induración en la zona de inyección. La induración alcanza su máximo entre 48 y 72 horas después de la administración.

Eficacia clínica

El rendimiento diagnóstico de SIILTIBCY para identificar a individuos infectados por Mycobacterium tuberculosis se evaluó en 3 ensayos clínicos pivotales TESEC-05, TESEC-06 y TESEC-07 (Tabla 2, Tabla 3) en comparación con otras pruebas inmunológicas aprobadas de diagnóstico de la tuberculosis, es decir, el derivado proteico purificado de tuberculina del Statens Serum Institut (SSI) (PPD RT 23 SSI, en adelante PPD) y QuantiFERON®-TB Gold in-Tube (QFT).

La comparación de la sensibilidad y especificidad de SIILTIBCY y otras pruebas diagnósticas (QFT y PPD) se evaluó en un análisis post hoc en la población del conjunto de análisis completo (FAS) con tuberculosis confirmada y en el grupo de control negativo, respectivamente (Tabla 2 y Tabla 3).

TESEC-05

Este ensayo en fase3 comparó el rendimiento diagnóstico de SIILTIBCY frente a QFT, en combinación con una evaluación doble ciego, aleatorizada y de cuerpo dividido de SIILTIBCY frente a PPD. Los objetivos principales del ensayo eran evaluar el rendimiento de SIILTIBCY en relación con la edad, el estado serológico y el recuento de CD4+, y evaluar la seguridad clínica de SIILTIBCY, haciendo hincapié en los niños y las personas seropositivas. La variable primaria fue la tasa de positividad de la prueba SIILTIBCY; las variables secundarias fueron las comparaciones de la positividad de las pruebas SIILTIBCY, PPD y QFT, así como la sensibilidad y la especificidad.

El ensayo se llevó a cabo en Sudáfrica, donde la tuberculosis es endémica, la prevalencia de la infección por el VIH es alta y la vacunación con BCG al nacer es una práctica regular.

Se incluyó a un total de 1 190 sujetos, de los cuales 1 090 eran casos sospechosos de tuberculosis (de 0 a 65 años). Doscientos noventa y nueve sujetos (25,1 %) eran seropositivos y 882 (74,1 %) estaban vacunados con BCG. La edad media (desviación estándar [DE]) de todos los sujetos era de 22,5 (18,3) años con un rango de 1 mes a 65 años. La distribución por sexos fue cercana al 50 % (mujeres 49,5 % frente a hombres 50,5 %). La población de control negativo (n = 100) estaba formada por niños de 5 a 11 años sin contacto conocido con personas infectadas por Mycobacterium tuberculosis y sin signos de síntomas de tuberculosis.

Los sujetos fueron aleatorizados para recibir inyecciones dobles de SIILTIBCY y PPD en cualquiera de los dos antebrazos (cuerpo dividido); se recogieron muestras de sangre para el análisis QFT antes de la administración de las pruebas cutáneas y se compararon las tasas de positividad de las pruebas.

TESEC-06

Este ensayo en fase III, doble ciego, aleatorizado y de cuerpo dividido, realizado en 13 centros de España, comparó el rendimiento diagnóstico de SIILTIBCY con QFT en 4 grupos de riesgo (control negativo, contactos ocasionales, contactos estrechos y controles positivos). El objetivo principal era evaluar si se observaría una tendencia en la positividad de la prueba SIILTIBCY con el aumento del riesgo de infección por Mycobacterium tuberculosis (es decir, de los controles negativos a los contactos ocasionales y a los contactos estrechos). Las variables secundarias fueron las comparaciones de la positividad, sensibilidad y especificidad de las pruebas SIILTIBCY, QFT y PPD.

Se incluyeron novecientos setenta y nueve sujetos altos (de 0 a 76 años), que comprendían 263 controles negativos, 299 contactos ocasionales, 316 contactos cercanos y 101 pacientes con tuberculosis. La edad media (DE) de todos los sujetos inscritos era de 30,6 (14,5) años. En general, el 53,5 % de los sujetos eran mujeres y el 46,5 % hombres. De todos los sujetos inscritos, 366 (37,4 %) estaban vacunados con BCG. Todos los sujetos de los grupos de contactos ocasionales y estrechos y de control positivo recibieron inyecciones dobles de SIILTIBCY y PPD. En el grupo de control negativo, 213 sujetos recibieron inyecciones dobles de SIILTIBCY y PPD en diferentes brazos y un subgrupo de 50 sujetos recibió solo SIILTIBCY para explorar si las respuestas de SIILTIBCY se veían afectadas por la administración concurrente de PPD. Se planificaron pruebas QFT para todos los sujetos de 5 años o más, antes de la administración de las pruebas cutáneas para evitar posibles respuestas de refuerzo.

TESEC-07

Fue un ensayo clínico en fase II/III, doble ciego, aleatorizado y controlado en adultos con tuberculosis pulmonar (TB) activa recién diagnosticada y en tratamiento durante < 2 semanas, realizado en 7 centros de Sudáfrica. Los objetivos principales del ensayo fueron investigar y comparar los tamaños de induración de SIILTIBCY y PPD cuando se inyectan solos o de forma concomitante en diferentes brazos, y evaluar si las inyecciones concomitantes de SIILTIBCY y PPD influyen en la sensibilidad de las pruebas. El objetivo secundario del ensayo fue comparar las tasas de positividad de la prueba (sensibilidad) de SIILTIBCY con la de PPD y QFT.

Se incluyeron 456 adultos aptos (de entre 18 y 67 años) y se asignaron aleatoriamente a 1 de los 3 grupos de tratamiento para recibir SIILTIBCY (n = 1 534), PPD (n = 149) o SIILTIBCY y PPD (n = 153) en cualquiera de los antebrazos. Las muestras para las pruebas QFT se recogieron antes de la administración de las pruebas cutáneas.

En la población FAS, la edad media (DE) fue de 37,2 (12,7) años en el grupo SIILTIBCY, 36,3 (11,8) años para PPD y 35,3 (11,5) años para el grupo SIILTIBCY y PPD. En general, el 64,3 % de los sujetos eran varones y el 35,7 % mujeres.

Tabla 2: Análisis de sensibilidad - ensayos clínicos individuales TESEC-05/-06/-07 (poblaciones FAS con tuberculosis confirmada)

Abreviaturas: BCG = Bacilo Calmette-Guérin; IC = intervalo de confianza; FAS = conjunto de análisis completo; VIH = virus de la inmunodeficiencia humana; mm = milímetro; n = número de sujetos de la población con un resultado de la prueba; PPD = derivado proteico purificado de la tuberculina RT 23 SSI; QFT = QuantiFeron®-TB Gold in-Tube Test. El análisis de sensibilidad se realizó post hoc. Los porcentajes se calcularon utilizando n como denominador. El resultado diagnóstico de la prueba SIILTIBCY utilizó un punto de corte de ≥ 5 mm. El resultado diagnóstico de la prueba PPD utilizó un punto de corte de la prueba de ≥ 15 mm para los sujetos seronegativos y vacunados con BCG y de 5 mm en caso contrario. El resultado diagnóstico de la prueba QFT se basó en el algoritmo del fabricante. Los indeterminados de la QFT se incorporaron al análisis como «no positivo» o «no negativo», dependiendo de si se calculaba la sensibilidad o la especificidad de la QFT, respectivamente. Los sujetos con sospecha de tuberculosis no se tuvieron en cuenta en los cálculos de la sensibilidad.

Tabla 3: Análisis de especificidad - ensayos clínicos individuales TESEC-05/-06 (poblaciones

FAS sin tuberculosis)

Abreviaturas:

BCG = Bacilo Calmette-Guérin; IC = intervalo de confianza; FAS = conjunto de análisis completo; VIH = virus de la inmunodeficiencia humana; mm = milímetro; n = número de sujetos de la población con un resultado en la prueba; PPD = derivado proteínico purificado de la tuberculina RT 23 SSI; QFT = QuantiFeron®-TB Gold in-Tube Test. El análisis de especificidad se realizó post hoc. Los porcentajes se calcularon utilizando n como denominador. El resultado diagnóstico de la prueba SIILTIBCY utilizó un punto de corte de ≥ 5 mm. El resultado diagnóstico de la prueba PPD utilizó un punto de corte de la prueba de ≥ 15 mm para los sujetos seronegativos y vacunados con BCG y de 5 mm en caso contrario. El resultado diagnóstico de la prueba QFT se basó en el algoritmo del fabricante. Los indeterminados de la QFT se incorporaron al análisis como «no positivo» o «no negativo», dependiendo de si se calculaba la sensibilidad o la especificidad de la QFT, respectivamente. Los sujetos con sospecha de tuberculosis no se tuvieron en cuenta en el cálculo de la especificidad. La especificidad no se evaluó en el ensayo clínico TESEC-07, ya que el ensayo se realizó en pacientes con diagnóstico reciente de tuberculosis activa.

Análisis complementario

Se realizó un análisis post hoc de los datos agrupados de los 3 ensayos clínicos pivotales (TESEC-05, TESEC-06 y TESEC-07) para evaluar el rendimiento diagnóstico del SIILTIBCY. Los indeterminados de la QFT se incorporaron al análisis como «no positivo» o «no negativo», dependiendo de si se calculaba la sensibilidad o la especificidad de la QFT, respectivamente. Los sujetos con sospecha de tuberculosis no se tuvieron en cuenta en el cálculo de la sensibilidad o la especificidad.

Sensibilidad

La sensibilidad se evaluó en sujetos con enfermedad tuberculosa activa confirmada por cultivo de los estudios TESEC-05 y TESEC-07. La sensibilidad de SIILTIBCY (n = 380) fue del 76,8 % (IC del 95 %: 72,6; 81,1) en comparación con el 68,0 % (IC del 95 %: 64,0; 72,0) de QFT (n = 516) y el 85,2 % (IC del 95 %: 81,6; 88,8) de PPD (n = 378). La diferencia porcentual en sensibilidad fue del 8,8 % (IC del 95 %: 2,7; 14,9) en comparación con la QFT y del -8,3 % (IC del 95 %: -14,2; -2,5) en comparación con la PPD.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

Un total de 723 sujetos pediátricos (de 32 días a 2 años: 115 sujetos; de 2 a 4 años: 156 sujetos; de 5 a 11 años: 312 sujetos; 12 a 17 años: 140 sujetos) se incluyeron en 2 ensayos en fase III, TESEC-05 y TESEC-06, con el objetivo de evaluar el rendimiento diagnóstico y la seguridad de SIILTIBCY en la población pediátrica. El grupo pediátrico recibió la misma dosis de SIILTIBCY que el grupo de adultos. La induración se midió entre 2 y 3 días después de la administración de SIILTIBCY y el punto de corte para una prueba positiva fue ≥ 5 mm.

La sensibilidad y especificidad de SIILTIBCY en diferentes grupos de edad se evaluaron en un análisis agrupado post hoc de los 3 ensayos clínicos pivotales (TESEC-05, TESEC-06 y TESEC-07).

En niños de 0 a 10 años, la sensibilidad de SIILTIBCY (n = 5) fue del 80,0 % (IC del 95 %: 44,9; 100,0) en comparación con el 66,7 % (IC del 95 %: 13,3; 100,0) de QFT (n = 3) y el 60,0 % (IC del 95 %: 17,1; 100,0) de PPD (n = 5). En individuos de 11 a 25 años, la sensibilidad de SIILTIBCY (n = 108) fue del 81,5 % (IC del 95 %: 74,2; 88,8) en comparación con el 76,3 % (IC del 95 %: 69,1; 83,5) para QFT (n = 135) y el 90 % (IC del 95 %: 84,1; 95,9) para PPD (n = 100).

En niños de 0 a 10 años, la especificidad de SIILTIBCY (n = 85) fue del 81,2 % (IC del 95 %: 72,9; 89,5) en comparación con el 72,3 % (IC del 95 %: 62,7; 81,9) para QFT (n = 83) y el 84,7 % (IC del 95 %: 77,1; 92,4) para PPD (n = 85). En individuos de 11 a 25 años, la especificidad de SIILTIBCY (n = 241) fue del 98,3 % (IC del 95 %: 96,7; 100,0) en comparación con el 95,9 % (IC del 95 %: 93,3; 98,4) para QFT (n = 241) y el 97,4 % (IC del 95 %: 95,1; 99,6) para PPD (n = 191).

No se ha realizado ningún estudio farmacocinético. Dado que SIILTIBCY se administra por vía intradérmica, la exposición es sobre todo local y se espera muy poco efecto sistémico.

Los datos de los estudios preclínicos sobre rdESAT-6 (administrado por vía subcutánea a rata y perro) y la combinación rdESAT-6 + rCFP-10 (administrado por vía subcutánea a rata) no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad aguda y a dosis repetidas.

Un estudio de desarrollo embrionario-fetal sobre la combinación rdESAT-6 + rCFP-10 y el vehículo fenol 0,5 % (incluido en la formulación comercial) administrados por vía subcutánea a rata, no revelan toxicidad materna ni anomalías embrionarias-fetales. La dosis humana equivalente estimada a la que no se observaron efectos en ratas fue de 4,64 microgramos (µg/kg) de rdESAT-6 + rCFP-10 (más de 2 700 veces superior a la dosis humana) en los estudios de toxicidad a dosis repetidas, y de 6,08 µg/kg para rdESAT-6 + CFP-10 en el estudio de desarrollo embrionario-fetal (más de 3 500 veces superior a la dosis humana).

Fosfato disódico dihidratado hidrogenado (E339)

Ortofosfato de potasio dihidrógeno (E340)

Cloruro potásico (E508)

Cloruro de sodio

Polisorbato 20 (E432)

Fenol

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros productos.

Vial sin abrir

2 años.

Después de la primera apertura

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 28 días entre 2 °C y 8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, una vez abierto, el producto puede almacenarse durante un máximo de 28 días entre 2 °C y 8 °C. Otros tiempos y condiciones de almacenamiento durante el uso son responsabilidad del usuario.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

Solución de 1 ml en un vial multidosis de vidrio transparente con tapón (caucho de bromobutilo) y una tapa abatible de plástico con sobresello de aluminio. Cada vial contiene 10 dosis de 0,1 ml.

Tamaños de envase

- 1 vial multidosis

- Envase múltiple que contiene 10 (10 envases de 1) viales multidosis.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Al ser dados de alta, a los pacientes se les debe enseñar a mantener limpio la zona de inyección. Debe evitarse el rascado de la zona de inyección, pero en caso de picor puede aplicarse una compresa fría.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

La solución debe desecharse si se observan partículas visibles.

Serum Life Science Europe GmbH

Ahrensburger Strasse 1

30659 Hannover

Alemania

EU/1/24/1882/001

EU/1/24/1882/002

Fecha de la primera autorización: 13/enero/2025

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.