COAGADEX 500 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE   

Coagadex 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 250 UI de Factor X de coagulación humano. Coagadex contiene aproximadamente 100 UI/ml de  factor X de coagulación humano después de la reconstitución con 2,5 ml de agua esterilizada para preparaciones inyectables.

Coagadex 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 500 UI de factor X de coagulación humano.

Coagadex contiene aproximadamente 100 UI/ml de factor X de coagulación humano después de la reconstitución con 5 ml de agua esterilizada para preparaciones inyectables.

Producido a partir de plasma de donantes humanos.

Excipientes con efecto conocido:

Coagadex contiene hasta 0,4 mmol/ml (9,2 mg/ml) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Vial de polvo que contiene un polvo de color blanco o blanquecino.

Vial de disolvente que contiene un líquido transparente e incoloro.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Hipersensibilidad

Es posible que aparezcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico, incluida la anafilaxia. Coagadex contiene trazas de proteínas humanas distintas al factor X. Se debe informar a los pacientes sobre los signos tempranos de reacciones de hipersensibilidad, tales como angioedema, inflamación en el lugar de la perfusión (p. ej. quemazón, picor, eritema), escalofríos, tos, mareos, fiebre, rubefacción, urticaria generalizada, dolor de cabeza, ronchas, hipotensión, letargia, dolores musculoesqueléticos, náuseas, prurito, erupción cutánea, inquietud, taquicardia, presión en el pecho, hormigueo, vómitos y sibilancias. Se debe recomendar a los pacientes, que si aparece alguno de estos síntomas, interrumpan la toma del producto y se pongan en contacto con su médico. En caso de shock, se deben seguir las normas de asistencia habituales actuales para el tratamiento del shock.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor X es una posible complicación del tratamiento de pacientes con deficiencia de factor X.

En general, se debe supervisar atentamente a todos los pacientes tratados con factor X de coagulación humano en cuanto al desarrollo de inhibidores, mediante observaciones clínicas adecuadas y análisis de laboratorio. Si no se alcanzan los niveles de factor X esperados o si no se controla la hemorragia con una dosis esperada, se debe realizar un ensayo que mida la concentración de inhibidores del factor X.

Inhibidores del factor Xa

Es probable que Coagadex sea contrarrestado por inhibidores del factor Xa, directos o indirectos. Estos antitrombóticos no se deben utilizar en los pacientes con deficiencia de factor X. Coagadex no se debe usar como antídoto contra los efectos de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en pacientes que no presentan deficiencia de factor X.

Agentes transmisibles

Las medidas habituales para prevenir las infecciones resultantes del uso de medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humanos son la selección de donantes, el cribado de donaciones individuales y mezclas de plasmas para marcadores específicos de infección y la inclusión de etapas de fabricación eficaces para la inactivación/eliminación de virus. A pesar de todo, cuando se administran medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humanos, no puede descartarse por completo la posibilidad de transmitir agentes infecciosos. Esto se aplica también a virus y otros patógenos desconocidos o emergentes.

Las medidas tomadas se consideran eficaces para los virus encapsulados, como el VIH, VHB y VHC, y para virus no encapsulados, como el VHA y el parvovirus B19.

La vacunación contra la hepatitis A y B en los pacientes que reciben de manera regular o repetida productos de factor X derivados de plasma humano puede estar indicada.

Contenido de sodio

Coagadex contiene hasta 9,2 mg de sodio por ml de solución reconstituida equivalente a 0,0046 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Es probable que Coagadex sea contrarrestado por inhibidores del factor Xa, directos o indirectos (ver sección 4.4).

Embarazo

Dado lo poco común que es la deficiencia de factor X, no existen datos previos sobre el uso de Coagadex durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, Coagadex solo se debe usar durante el embarazo si está claramente indicado.

Lactancia

Dado lo poco común que es la deficiencia hereditaria de factor X, no existen datos previos sobre el uso de Coagadex durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, Coagadex solo se debe utilizar durante la lactancia si está claramente indicado.

Fertilidad

No se han realizado estudios de reproducción con animales con Coagadex.

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La influencia de Coagadex sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas (RAM) que se dieron con mayor frecuencia fueron eritema en el lugar de la perfusión, dolor en el lugar de la perfusión, fatiga y dolor de espalda.

Se han observado hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, quemazón y escozor en el lugar de la perfusión, escalofríos, rubor, urticaria generalizada, cefalea, ronchas, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, hormigueo, vómitos, sibilancias) en raras ocasiones con el tratamiento de otras hemofilias y en algunos casos pueden haber progresado a anafilaxis grave (includo shock). No se han notificado reacciones de hipersensibilidad, reacciones alérgicas ni anafilaxis en los ensayos clínicos de Coagadex.

Tabla de reacciones adversas

En estudios clínicos de Coagadex con 27 pacientes se han notificado las siguientes reacciones adversas. Se ha evaluado su frecuencia siguiendo la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10 sujetos); frecuentes (≥1/100 a <1/10). La frecuencia de las reacciones poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000) o muy raras (<1/10 000) no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Tabla de reacciones adversas a medicamentos

Población pediátrica

Se espera que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en los niños sean los mismos que en los adultos (ver sección 5.1).

Para consultar información sobre los agentes transmisibles, ver sección 4.4.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En los ensayos clínicos se notificó un caso de sobredosis accidental en el que un sujeto recibió aproximadamente 80 UI/kg de Coagadex para tratar una hemorragia. No se notificó ningún acontecimiento adverso relacionado con dicha sobredosis. Sin embargo, existe la posibilidad de tromboembolia con la sobredosis que probablemente esté asociada a un tiempo de protrombina reducido por debajo del valor normal. Se recomienda una cuidadosa evaluación clínica por un médico experimentado con o sin el uso de la puntuación de Wells, pruebas de laboratorio clínico de hemostasia y ecografía adecuada. El tratamiento de la presencia o sospecha de TVP debe seguir los procedimientos habituales, pero con un control del FX.

Grupo farmacoterapéutico: Antihemorrágicos, vitamina K y otros hemostáticos, factor X de coagulación, código ATC: B02BD13.

Mecanismo de acción

El factor X es un cimógeno inactivo que puede ser activado por el factor IXa (por vía intrínseca) o por el factor VIIa (por vía extrínseca). El factor X pasa de su forma inactiva a su forma activa (factor Xa) mediante la división de un residuo péptico de 52 aminoácidos de la cadena pesada. El factor Xa se une al factor Va sobre una superficie fosfolipídica para formar el complejo protrombinasa, que activa la protrombina a trombina en presencia de iones de calcio. Luego, la trombina actúa sobre el fibrinógeno soluble y el factor XIII y genera un coágulo de fibrina con enlaces cruzados.

Efectos farmacodinámicos

Coagadex es un derivado de plasma humano que se usa para sustituir el factor X natural en pacientes con deficiencia hereditaria de factor X.

Eficacia clínica

En un ensayo clínico multicéntrico, abierto y no aleatorizado para evaluar la farmacocinética, seguridad y eficacia de Coagadex, 16 sujetos (de 12 años o mayores) con deficiencia hereditaria de factor X de moderada a grave (FX:C < 5 UI/dl) recibieron una dosis de 25 UI/kg de Coagadex para tratar los episodios hemorrágicos espontáneos, traumáticos y menorrágicos.

La eficacia de Coagadex en el tratamiento de los episodios hemorrágicos fue evaluada por el sujeto o el investigador en cada nuevo episodio utilizando una escala de clasificación ordinal predeterminada específica para hemorragias compuesta de excelente, buena, mala o no evaluable. De los 208 episodios hemorrágicos tratados con Coagadex, se evaluó la eficacia de 187 episodios de 15 sujetos. Noventa y ocho (53 %) fueron episodios hemorrágicos mayores y 88 (47 %) hemorragias menores (una hemorragia no se evaluó). Coagadex se consideró bueno (7 %) o excelente (91 %) en el tratamiento del 98 % de los episodios hemorrágicos. De los 187 episodios hemorrágicos del análisis de la eficacia, 155 hemorragias (83 %) se trataron con una perfusión, 28 (15 %) con dos perfusiones, 3 (2 %) con tres perfusiones y 1 (0,5 %) con cuatro perfusiones. La dosis media por perfusión y la dosis total de Coagadex fueron 25,4 UI/kg y 30,4 UI/kg respectivamente. Cuatro episodios hemorrágicos de dos sujetos se consideraron fracasos del tratamiento. La dosis recomendada de 25 UI/kg de Coagadex para tratar una hemorragia se mantuvo durante el estudio en 14 de los 16 sujetos. Los otros dos sujetos usaron dosis de hasta 30 UI/kg y 33 UI/kg.

Se administró un total de 184 perfusiones como medida preventiva. La profilaxis de rutina se utilizó en dos sujetos. Un sujeto, de 58 años, usó 28 UI/kg una vez por semana durante 8 semanas y, posteriormente, 25 UI/kg cada 2 semanas durante más de 5 meses. El otro sujeto, de 22 años, usó 24,6 UI/kg una vez por semana durante 8,5 meses. Ninguno de los sujetos experimentó hemorragias durante estos períodos.

Profilaxis de episodios hemorrágicos

El tercer estudio evaluó el uso de Coagadex para la profilaxis de rutina de episodios hemorrágicos en nueve niños menores de 12 años. La media etaria era de 7,3 (intervalo de 2,6 a 11,9) años. Ocho sujetos tenían una  grave deficiencia de factor X  (FX), y el sujeto restante tenía una deficiencia moderada. Cuatro sujetos tenían una edad de entre 0 y 5 años, y cinco tenían una edad de entre 6 y 11 años inclusive.

Se inició la profilaxis de rutina con dosis unitarias de 40-50 UI/kg y, durante las primeras 6 semanas, se midieron los niveles mínimos de factor X para ajustar la dosis con el fin de mantener un nivel mínimo de al menos 5 UI/dl. Se administraron un total de 537 (media: 59,7 por sujeto) perfusiones profilácticas. La mediana de la dosis profiláctica por perfusión por sujeto fue de 39,60 UI/kg (media: 38,76 UI/kg), y varió de 18,0 a 47,3 UI/kg. Tanto la mediana como la media de las dosis por perfusión en los cuatro niños menores de 6 años fueron de 40,1 UI/kg (IC del 95 %: 30,70; 49,57) y, en los cinco niños de 6 a 11 años inclusive, la mediana posológica fue de 39,6 UI/kg y la media posológica fue de 37,7 UI/kg (IC del 95 %: 23,42; 51,91).

La mediana del intervalo posológico para la totalidad de los nueve niños fue de 3 días (intervalo de 2 a 8 días). Seis niños (66,7 %) se mantuvieron sin hemorragias durante la profilaxis de rutina. Tres niños (33,3 %), uno en el grupo etario de 0-5 años y dos en el grupo etario de 6-11 años, presentaron un total de 10 hemorragias causadas por epistaxis, traumatismo o menorragia. Todos recibieron tratamiento con una perfusión única de Coagadex; la media y la mediana de las dosis fue de 31,7 UI/kg (intervalo de 24,6 a 38,8 UI/kg), y todas las clasificaciones de eficacia registradas se categorizaron como excelentes. No se produjeron reacciones adversas medicamentosas en este estudio realizado en niños menores de 12 años.

Hemostasis quirúrgica

La seguridad y eficacia de Coagadex para el manejo perioperatorio se evaluó en cinco sujetos de entre 14 y 59 años con enfermedad leve (n = 2), moderada (n = 1) y grave (n = 2) que se sometieron a un total de de siete intervenciones quirúrgicas.

En todas las intervenciones quirúrgicas, Coagadex se consideró excelente (ausencia de hemorragia postoperatoria, ausencia de necesidad de transfusiones de sangre y pérdida de sangre no superior a “laprevista”) para controlar la pérdida de sangre durante la intervención y después. En cirugía mayor, fue necesaria una mediana de 13 perfusiones (intervalo, de 2 a 15 perfusiones) y una dosis acumulada mediana de 181 UI/kg (intervalo, de 45 a 210 UI/kg) para mantener la hemostasis. En cirugía menor, se usó una mediana de 2,5 perfusiones (intervalo, de 1 a 4 perfusiones) y una dosis acumulada mediana de 89 UI/kg (intervalo, de 51 a 127 UI/kg) para mantener la hemostasis.

En un estudio clínico con Coagadex en sujetos con deficiencia grave o moderada de factor X (FX inicial:C <5 UI/dl), se evaluó la farmacocinética de Coagadex en 16 sujetos tras la administración de una dosis nominal de 25 UI/kg. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos (PK) a partir del factor X plasmático: mediciones de la actividad de C tras sustracción del valor pre-dosis (prueba de coagulación de una fase). La combinación de los valores del RI para FX:C en la visita inicial (n = 16) y la evaluación PK repetida (n = 15) arrojó RI de una media geométrica global de 2,07 UI/dl por UI/kg administrada (n = 31). De igual modo, la combinación de los valores de t½ en la visita inicial y la evaluación PK repetida arrojó una media geométrica global de t½ de 29,36 horas. La exposición sistémica a FX:C en la visita de PK repetida (al menos 6 meses después) fue equivalente a la de la inicial, dado que los cocientes de evaluación repetida/inicial de todos los parámetros PK se situaron dentro del intervalo de entre el 90 % y el 110 %.

La media (CV%) de la recuperación incremental fue de 2,08 (18,1). La media (CV%) de la concentración plasmática máxima (Cmáx) fue de 0,504 (17,2) UI/ml.

La media (CV%) del área bajo la curva (AUC0-144 h) fue de 17,1 (21,0) UI.h/ml.

El factor X de coagulación humano se mantiene en gran parte dentro del compartimento vascular: el volumen de distribución aparente medio (Vss) se situó en 56,3 (24,0) ml/kg.

La semivida media (CV%) del factor X de coagulación humano fue de 30,3 (22,8) h y la eliminación de 1,35 (21,7) ml/kg/h.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos, pero no se prevé que el sexo o la función renal tengan ningún efecto sobre el perfil farmacocinético de Coagadex.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios farmacocinéticos, pero no se prevé que el sexo o la función hepática tengan ningún efecto sobre el perfil farmacocinético de Coagadex.

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios farmacocinéticos, pero no se prevé que la edad tenga ningún efecto sobre el perfil farmacocinético de Coagadex.

Población pediátrica

No se han realizado estudios farmacocinéticos en niños menores de 12 años. El estudio en niños (ver sección 5.1) midió la recuperación incremental al cabo de 30 minutos (RI30min) después de la primera dosis y después de la última dosis en el estudio (aproximadamente 6 meses más tarde) (ver sección 5.1). La combinación de los valores de RI30min para FX:C en la visita inicial (n = 9) y la evaluación PK repetida (n = 9) arrojaron una RI media geométrica global de 1,74 (intervalo: 1,3-2,2) UI/dl por UI/kg administrada (n = 9). Para el subgrupo de edad entre 6 y 11 años (n = 5), la RI30min media geométrica fue de 1,91 (intervalo: 1,6-2,2) UI/ml por UI/kg y, para el subgrupo de menor edad, entre 0 y 5 años (n = 4), fue de 1,53 (intervalo: 1,3-1,8) UI/ml por UI/kg.Se midieron los niveles mínimos de FX:C durante las primeras 6 semanas del estudio para personalizar el esquema posológico y mantener un nivel mínimo de al menos 5 UI/dl. Durante la fase de ajuste de la dosis, se observaron dos niveles mínimos ≤5 UI/dl, pero posteriormente ninguno de los valores fue inferior a este umbral.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis única y repetidas, trombogenicidad y tolerabilidad local.

No se han realizado estudios sobre genotoxicidad, potencial carcinogénico ni toxicidad para la reproducción y el desarrollo dado que el factor X de coagulación del plasma humano (como el contenido en Coagadex) es una proteína endógena.

Polvo

Ácido cítrico

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Fosfato disódico dihidrato

Cloruro de sodio

Sacarosa

Disolvente

Agua para preparaciones inyectables.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

El producto solo debe reconstituirse utilizando el Mix2Vial suministrado en el envase (ver sección 6.6).

3 años.

Tras la reconstitución, desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar de manera inmediata.

Sin embargo, se ha demostrado su estabilidad química y física en uso durante 1 hora a temperatura ambiente (25ºC +/- 2ºC).

No conservar a temperatura superior a 30°C.

No congelar.

Mantener el envase en su embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Envases inmediatos

Vial de polvo: 250 UI o 500 UI de factor X de coagulación humano en vial de vidrio de tipo I con un tapón de caucho-halobutilo, sellado con un capuchón a presión de polipropileno y un precinto de aluminio lacado. Vial de disolvente: 2,5 ml o 5 ml de solución en vial de vidrio de tipo I sellado con un tapón de caucho- halobutilo y un sellado exterior.Dispositivo de transferencia (Mix2Vial).

Tamaños de envase

Coagadex 250 UI

1 vial con 250 UI de factor X de coagulación humano en polvo para solución inyectable

1 vial con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables

1 dispositivo de transferencia (Mix2Vial)

Coagadex 500 IU

1 vial con 500 UI de factor X de coagulación humano en polvo para solución inyectable

1 vial con 5 ml de agua para preparaciones inyectables

1 dispositivo de transferencia (Mix2Vial)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Solo se debe reconstituir el polvo con el agua para preparaciones inyectables proporcionada en el envase. Las presentaciones de 250 UI y 500 UI deben reconstituirse utilizando 2,5 ml y 5 ml de agua para preparaciones inyectables, respectivamente.

No utilizar el agua para preparaciones inyectables en caso de signos visibles de partículas.

Los viales se deben poner a temperatura ambiente (no superior a 30ºC) antes de retirar el cierre de abertura rápida del vial de polvo.

Nota: Si su dosis se compone de más de un vial, repita los pasos del 1 al 6 retirando la solución del vial dentro de la misma jeringa.

El dispositivo de transferencia proporcionado con el producto es estéril y de un único uso. Cuando haya finalizado el proceso de reconstitución, el dispositivo de transferencia se debe desechar en el “contenedor de objetos punzantes”.

La solución debe ser incolora, transparente o ligeramente opalescente al administrarla. No usar soluciones opacas o con depósitos. Los productos reconstituidos deben examinarse visualmente en busca de partículas en suspensión visibles antes de la administración.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Kedrion S.p.A.

Loc. Ai Conti,

55051 Castelvecchio

Pascoli, Barga (Lucca), Italia.

EU/1/16/1087/001

EU/1/16/1087/002

Fecha de la primera autorización: 16/marzo/2016

Fecha de la última renovación: 17/marzo/2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu