ALHEMO 150 MG/1,5 ML SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA   

Alhemo 15 mg/1,5 ml solución inyectable en pluma precargada

Un ml de solución contiene 10 mg de concizumab*.

Cada pluma precargada contiene 15 mg de concizumab en 1,5 ml de solución (10 mg/ml).

Alhemo 60 mg/1,5 ml solución inyectable en pluma precargada

Un ml de solución contiene 40 mg de concizumab*.

Cada pluma precargada contiene 60 mg de concizumab en 1,5 ml de solución (40 mg/ml).

Alhemo 150 mg/1,5 ml solución inyectable en pluma precargada

Un ml de solución contiene 100 mg de concizumab*.

Cada pluma precargada contiene 150 mg de concizumab en 1,5 ml de solución (100 mg/ml).

Alhemo 300 mg/3 ml solución inyectable en pluma precargada

Un ml de solución contiene 100 mg de concizumab*.

Cada pluma precargada contiene 300 mg de concizumab en 3 ml de solución (100 mg/ml).

*Concizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de IgG4 producido mediante tecnología del ADN recombinante en células ováricas de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Solución inyectable (inyectable).

Líquido de transparente a ligeramente opalescente, de incoloro a ligeramente amarillo y prácticamente libre de partículas visibles, que puede contener partículas de proteína de translúcidas a blancas.

Solución isotónica con pH de aproximadamente 6. La osmolalidad es de 316-387 mOsmol/kg.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con concizumab en las primeras semanas de tratamiento, incluyendo la hospitalización y la interrupción permanente del tratamiento. Se debe informar a los pacientes acerca de los signos de las reacciones de hipersensibilidad agudas.

Si se producen síntomas de hipersensibilidad, se debe aconsejar al paciente que interrumpa el uso de Alhemo y se ponga en contacto con el médico, quien le indicará el tratamiento adecuado.

Inmunogenicidad

El desarrollo de anticuerpos neutralizantes anti-concizumab, observado en algunos pacientes, no ha causado una pérdida de eficacia (ver sección 5.1). Sin embargo, se debe evaluar a los pacientes con signos clínicos de pérdida de eficacia (por ejemplo, aumento de las hemorragias intercurrentes) para determinar la etiología y se deben considerar otras opciones terapéuticas si se sospecha la presencia de anticuerpos neutralizantes anti-concizumab.

Acontecimientos tromboembólicos

Se han notificado casos de acontecimientos tromboembólicos arteriales y venosos no mortales en los ensayos clínicos con concizumab. Estos casos ocurrieron en pacientes con múltiples factores de riesgo incluyendo dosis altas o frecuentes de tratamiento de hemorragias intercurrentes (ver sección 4.8).

Se debe informar y controlar a los pacientes tratados con concizumab para detectar signos y síntomas de acontecimientos tromboembólicos. En caso de sospecha de acontecimientos tromboembólicos, se debe suspender la administración de concizumab e iniciar exploraciones complementarias y tratamiento médico adecuado. Se debe tener en cuenta si el posible beneficio del tratamiento con concizumab supera al posible riesgo en pacientes considerados en alto riesgo de acontecimientos tromboembólicos. Esta consideración se debe de reevaluar periódicamente.

En enfermedades en las que el factor tisular está sobreexpresado (p. ej., enfermedad aterosclerótica avanzada, lesión por aplastamiento, cáncer o septicemia), puede existir un riesgo de acontecimientos tromboembólicos o coagulación intravascular diseminada (CID). En todos estos casos, se debe sopesar el beneficio del tratamiento con concizumab frente al riesgo de desarrollar estas complicaciones.

Efectos de concizumab en tests de coagulación

La terapia con concizumab no produce cambios clínicamente significativos en las medidas estándar de coagulación, incluyendo el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT, por sus siglas en inglés) y el tiempo de protrombina (PT, por sus siglas en inglés).

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Este medicamento contiene 0,25 mg de polisorbato 80 por cada ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

No se han realizado ensayos clínicos de interacción farmacológica. Se realizó un estudio de toxicidad de interacción farmacológica con rFVII en monos cynomolgus tratados con concizumab. No se observaron signos de trombosis u otros hallazgos adversos en monos normocoagulantes cuando se añadieron tres dosis consecutivas de hasta 1 mg/kg de rFVIIa al concizumab en situación de equilibrio, ver sección 5.3.

Se realizaron estudios de interacción farmacológica in vitro y ex vivo con rFVIIa, aPCC, rFVIII o rFIX en sangre de pacientes hemofílicos que están en tratamiento profiláctico con concizumab. Estos estudios no sugirieron interacciones farmacológicas clínicamente relevantes.

Se ha observado un aumento aditivo y a veces sinérgico del valor máximo de trombina cuantificado en el ensayo de generación de trombina en plasma de pacientes con hemofilia que estaban en tratamiento profiláctico con concizumab con presencia concomitante de rFVIII, rFIX o agentes bypass, incluidos rFVIIa y aPCC. Dependiendo de las concentraciones de concizumab y agentes hemostáticos, el impacto sobre el valor máximo de trombina varió desde ser aditivo con todos los agentes hemostáticos hasta un efecto extra del 40% con rFVIIa, un efecto extra del 33% con aPCC, un 22% extra con rFVIII y menos del 13% con rFIX.

La adición de concizumab al plasma que contiene un análogo de secuencia idéntica (SIA, por sus siglas en inglés) de emicizumab produce un efecto sinérgico del 33%, sin reforzar la conocida interacción positiva entre emicizumab-SIA y aPCC, o la interacción negativa entre emicizumab-SIA y rFVIII. La interacción farmacológica entre concizumab y rFVIIa persiste cuando se combinó con emicizumab-SIA.

Para obtener orientación sobre el uso del tratamiento con agentes bypass para el tratamiento de episodios hemorrágicos intercurrentes en pacientes que reciben profilaxis con concizumab, ver sección 4.2.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil que reciban concizumab deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con concizumab y hasta 7 semanas después del final del tratamiento. El médico responsable del tratamiento debe evaluar los beneficios y los riesgos tromboembólicos del tipo de anticonceptivos utilizados.

Embarazo

No hay datos disponibles sobre el uso de concizumab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal con concizumab. Se desconoce si concizumab puede causar daño fetal cuando se administra a una embarazada o afectar a la capacidad reproductora. Concizumab solo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial para la madre justifica el posible riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si concizumab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días posteriores al nacimiento y, poco después, descienden hasta concentraciones bajas; en consecuencia, no se puede descartar el riesgo para el lactante durante este breve período. Después, concizumab se podría usar durante la lactancia en aquellos casos en los que esté clínicamente indicado.

Fertilidad

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de fertilidad, ver sección 5.3. No se dispone de datos de la fertilidad en humanos. Por tanto, se desconoce el efecto de concizumab en la fertilidad masculina y femenina.

La influencia de Alhemo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad general de concizumab se basa en datos de ensayos clínicos. Las reacciones adversas más graves en los ensayos clínicos con concizumab fueron acontecimientos tromboembólicos (0,9%) e hipersensibilidad (0,3%).

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas se basan en los datos del seguimiento en post-comercialización y los datos agrupados de los ensayos clínicos NN7415-4159 (fase 1b), NN7415-4310 (fase 2), NN7415-4255 (fase 2), NN7415-4311 (fase 3) y NN7415-4307 (fase 3), en los que un total de 320 pacientes varones con hemofilia A con y sin inhibidores y con hemofilia B con y sin inhibidores recibieron al menos una dosis de concizumab como profilaxis rutinaria. Los pacientes estuvieron expuestos durante un total de 475 años de exposición en ensayos clínicos.

La tabla 2 que se muestra a continuación sigue la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés, y nivel de término preferente). Las frecuencias se han evaluado conforme a la convención siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2 Reacciones adversas de los ensayos clínicos agrupados con concizumab

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en el lugar de la inyección

Se notificaron reacciones en la zona de inyección en los ensayos clínicos de dosis múltiples. Los síntomas notificados con más frecuencia fueron eritema en el lugar de la inyección (5,9%), cardenales en el lugar de la inyección (4,4%) y hematoma en el lugar de la inyección (4,1%). La mayoría se notificaron como leve.

Población pediátrica

78 de los participantes en el ensayo clínico eran adolescentes (≥ 12 a < 18 años). El perfil de seguridad fue similar entre los pacientes adolescentes y adultos y como se esperaba para el grupo de edad.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de concizumab en niños menores de 12 años. No se dispone de datos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La experiencia con las sobredosis de concizumab es limitada. Se han notificado casos de hasta 5 veces la dosis prevista sin consecuencias clínicas. Una sobredosis accidental puede provocar hipercoagulabilidad y los pacientes se deben poner en contacto con el médico para su supervisión.

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, otros hemostáticos sistémicos, código ATC: B02BX10.

Mecanismo de acción

Concizumab es un anticuerpo contra el inhibidor de la vía del factor tisular (anti-TFPI, por sus siglas en inglés). El TFPI es un inhibidor del factor Xa (FXa). La unión de concizumab al TFPI evita la inhibición del FXa por parte del TFPI. El aumento de la actividad del FXa prolonga la fase de inicio de la coagulación y permite que se genere suficiente trombina para una hemostasia eficaz. Concizumab actúa independientemente del FVIII y el FIX.

Efectos farmacodinámicos

En los ensayos NN7415-4311 y NN7415-4307, la media del TFPI libre (TFPI en plasma no ligado a concizumab) para pacientes en profilaxis con concizumab disminuyó en un 87% y 86% respectivamente, en las 24 horas siguientes a la administración de la dosis de carga de concizumab y se mantuvo estable a lo largo del tiempo. Concizumab restableció la capacidad de generación de trombina reflejada por el valor máximo medio de trombina dentro del intervalo de plasma normal y el 94% de los pacientes alcanzaron valores máximos de trombina dentro del intervalo de plasma normal (26–147nM) en el corte de los datos del ensayo a las 56 semanas en ambos ensayos. Se notificaron valores máximos de trombina moderadamente elevados de forma transitoria en el 37,6% de los pacientes en el ensayo NN7415-4311 y en el 22,1% de los pacientes en el ensayo NN7415-4307 con problemas de seguridad no asociados.

Se notificaron un aumento de los niveles de dímero D de fibrina y del fragmento 1.2 en los ensayos de dosis múltiples. La concentración plasmática de concizumab se relaciona positivamente con el dímero D de fibrina y los fragmentos 1.2 de protrombina, lo que indica el efecto hemostático de concizumab. No se observaron cambios clínicamente significativos en el fibrinógeno, la antitrombina y las plaquetas.

Eficacia clínica y seguridad

Hemofilia A y B con inhibidores (HAwl y HBwI, por sus siglas en inglés) en pacientes de 12 años y más (NN7415-4311)

NN7415-4311 fue un ensayo en fase 3, multinacional, multicéntrico y abierto para investigar la eficacia y la seguridad de concizumab en la profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes varones, 91 adultos (58 con HAwl y 33 con HBwI) y 42 adolescentes (22 con HAwl y 20 con HBwI) con hemofilia A o B con inhibidores.

El ensayo estaba compuesto por 4 grupos, incluidos dos grupos no aleatorizados:

• Grupos 1 y 2: 52 pacientes tratados previamente a demanda se aleatorizaron a ninguna profilaxis (tratamiento a demanda con agentes bypass; grupo 1) o concizumab en profilaxis (grupo 2), con ≥ 6 sangrados tratados en las últimas 24 semanas o ≥ 12 sangrados tratados en las últimas 52 semanas previas a la selección, o si han sido transferidos del NN7415-4322
• Grupos 3 y 4: 81 pacientes adicionales (53 con HAwl y 28 con HBwI) tratados con concizumab en profilaxis

Los pacientes tenían una edad de ≥ 12 años y peso corporal de > 25 kg, con hemofilia A o B congénita de cualquier gravedad con antecedentes documentados de inhibidores (≥ 0,6 UB), a los que se les había prescrito o que necesitaban tratamiento con agentes bypass en las últimas 24 semanas previas a la selección.

Los pacientes recibieron una pauta posológica de acuerdo con las recomendaciones de la Ficha Técnica.

La variable primaria del estudio fue comparar el efecto de la profilaxis con concizumab con el de la ausencia de profilaxis (tratamiento a demanda con agentes bypass) en la reducción del número de episodios hemorrágicos en pacientes adultos y adolescentes con hemofilia A o B con inhibidores (ver Tabla 3). Mediante un modelo binomial negativo, se estimó que el cociente de las tasas de sangrados anualizadas (ABR, por sus siglas en inglés) era de 0,14 (p < 0,001), lo que corresponde a una reducción de la ABR del 86% para los sujetos en profilaxis con concizumab en comparación con la ausencia de profilaxis. Un análisis adicional que incluye toda la información disponible siguiendo el principio de intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés) muestra un cociente de ABR estimado de 0,20 (IC del 95% [0,09;0,45], p < 0,001).

Además, se ha calculado el número de pacientes con cero hemorragias.

La mediana de las ABRs y el número de pacientes con cero hemorragias se muestran en la Tabla 3.

También se evaluó la eficacia cuando todos los pacientes de los grupos 2, 3 y 4 habían completado al menos 56 semanas de tratamiento y los resultados eran consistentes con los resultados presentados en la Tabla 3.

Tabla 3 Tasa de sangrados anualizada con concizumab en profilaxis frente a ninguna profilaxis en pacientes con hemofilia A con inhibidores y hemofilia B con inhibidores de ≥ 12 años de edad (NN7415-4311, grupos 1 y 2)

# – Número de; HAwl – Hemofilia A con inhibidores; HBwI – Hemofilia B con inhibidores; ABRs – Tasa de sangrados anualizada; Las definiciones de hemorragia cumplieron los criterios de la Federación Mundial de Hemofilia.

La eficacia se evaluó en pacientes con hemofilia A y B con inhibidores cuando todos los pacientes de los grupos 1 y 2 habían completado la parte principal del ensayo (al menos 24 o al menos 32 semanas, respectivamente), comparando el número de episodios hemorrágicos tratados entre la profilaxis con concizumab (grupo 2) y la ausencia de profilaxis (grupo 1).

Las ABRs medias estimadas y los cocientes de ABR asociados se basan en una regresión binomial negativa con el número de hemorragias del paciente analizadas como una función de la pauta posológica aleatorizada, el tipo de hemofilia (HAwl o HBwI) y la frecuencia de hemorragias (< 9 o ≥ 9 episodios hemorrágicos durante las últimas 24 semanas antes de la selección) y el logaritmo de la duración del periodo de observación incluido como compensación en el modelo. La media estimada de ABRs es un estimado marginal basado en la distribución covariada en el estudio de la población. El modelo se basa en todos los pacientes aleatorizados y tiene en cuenta el uso de tratamiento complementario. El modelo estadístico para las hemorragias de las articulaciones diana tratadas solo se ajusta para los pacientes que tienen articulaciones diana al inicio del estudio.

Hemofilia A y B (HA y HB, por sus siglas en inglés) en pacientes de 12 años y más (NN7415-4307)

El ensayo NN7415-4307 fue un ensayo de fase 3 abierto, multinacional, multicéntrico y abierto para investigar la eficacia y la seguridad de concizumab en la profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes varones, 118 adultos (67 HA y 51 HB) y 38 adolescentes (23 HA y 15 HB) con hemofilia A o B sin inhibidores.

El ensayo constaba de 4 grupos, incluidos dos grupos no aleatorizados:

• Grupos 1 y 2: 63 pacientes (27 HA y 36 HB) tratados previamente a demanda, se aleatorizaron a ninguna profilaxis (FVIII/FIX a demanda, grupo 1) o concizumab en profilaxis (grupo 2), con estratificación por tipo de hemofilia (HA, HB) y tasa de hemorragias previa a las 24 semanas (< 9 o ≥ 9).
• Grupos 3 y 4: 93 pacientes adicionales (63 HA y 30 HB) tratados con concizumab en profilaxis, de los cuales

• 29 pacientes HA y 22 pacientes HB tratados previamente con producto de factor en profilaxis en NN7415-4322 (no intervencionista, tratado según la práctica clínica habitual), utilizado para la comparación intrapaciente
• 34 pacientes HA y 8 pacientes HB asignados al tratamiento con concizumab en profilaxis.

Los pacientes tenían una edad ≥ 12 años y un peso corporal > 25 kg, con hemofilia A congénita grave (FVIII < 1%) o hemofilia B moderada/grave (FIX ≤ 2%), a los que se había prescrito, o necesitaban, un tratamiento con un producto con factor de coagulación en las últimas 24 semanas previas a la selección.

Los pacientes recibieron un régimen de dosis acorde con las recomendaciones de la ficha técnica.

La variable primaria del estudio fue comparar el efecto de la profilaxis con concizumab con el de la ausencia de profilaxis (tratamiento a demanda con productos FVIII/FIX) en la reducción del número de episodios hemorrágicos en pacientes adultos y adolescentes con hemofilia A grave o hemofilia B moderada/grave (ver las tablas 4 y 5). La eficacia se evaluó por separado en pacientes con HA y HB sin inhibidores cuando todos los pacientes de los grupos 1, 2 y 4 habían completado la parte principal del ensayo (24 semanas en el grupo 1, al menos 32 semanas en los grupos 2 y 4).

La superioridad de concizumab en profilaxis sobre ninguna profilaxis se confirmó al comparar la reducción del número de episodios hemorrágicos en el grupo 1 y el grupo 2, en pacientes adultos y adolescentes con HA o HB. Mediante un modelo binomial negativo, se estimó que el cociente de las tasas de sangrados anualizadas (ABR) de 0,14 (p < 0,001) para los pacientes con HA, lo que corresponde a una reducción de las ABR del 86% para los sujetos con concizumab en profilaxis en comparación con ninguna profilaxis. Utilizando el mismo modelo para los pacientes con HB, el cociente se estimó en 0,21 (p < 0,001), lo que corresponde a una reducción del ABR del 79% para los sujetos con concizumab en profilaxis frente a ninguna profilaxis.

Tabla 4 Tasa de sangrados anualizada con concizumab en profilaxis frente a ninguna profilaxis en pacientes con hemofilia A sin inhibidores ≥ 12 años de edad (NN7415-4307, grupos 1 y 2)

# – Número de; HA: hemofilia A; ABR: tasa de sangrados anualizada; Las definiciones de hemorragia cumplieron los criterios de la Federación Mundial de Hemofilia.

La eficacia se evaluó en pacientes con hemofilia A cuando todos los pacientes de los grupos 1 y 2 habían completado la parte principal del ensayo (al menos 24 o al menos 32 semanas, respectivamente), comparando el número de episodios hemorrágicos tratados entre la profilaxis con concizumab (grupo 2) y la ausencia de profilaxis (grupo 1).

Las ABR medias estimadas y los cocientes de ABR asociados se basan en una regresión binomial negativa con el número de hemorragias del paciente analizadas como una función de la pauta posológica aleatorizada y la frecuencia de hemorragia (< 9 o ≥ 9 episodios hemorrágicos durante las últimas 24 semanas antes de la selección) y el logaritmo de la duración del periodo de observación incluido como compensación en el modelo. La media estimada de ABRs es un estimado marginal basado en la distribución covariada en el estudio de la población. El modelo se basa en todos los pacientes aleatorizados y tiene en cuenta el uso de tratamiento complementario. El modelo estadístico para las hemorragias de las articulaciones diana tratadas sólo se ajusta para los pacientes que tienen articulaciones diana al inicio del estudio.

Tabla 5 Tasa de sangrados anualizada con concizumab en profilaxis frente a ninguna profilaxis en pacientes con hemofilia B sin inhibidores ≥ 12 años de edad (NN7415-4307, grupos 1 y 2)

# – Número de; HB: hemofilia B; ABR: tasa de sangrados anualizada; Las definiciones de hemorragia cumplieron los criterios de la Federación Mundial de Hemofilia.

La eficacia se evaluó en pacientes con hemofilia B cuando todos los pacientes de los grupos 1 y 2 habían completado la parte principal del ensayo (al menos 24 o al menos 32 semanas, respectivamente), comparando el número de episodios hemorrágicos tratados entre la profilaxis con concizumab (grupo 2) y la ausencia de profilaxis (grupo 1).

Las ABR medias estimadas y los cocientes de ABR asociados se basan en una regresión binomial negativa con el número de hemorragias del paciente analizado como una función de la pauta posológica aleatorizada y la frecuencia de hemorragias (< 9 o ≥ 9 episodios hemorrágicos durante las últimas 24 semanas antes de la selección) y el logaritmo de la duración del periodo de observación incluido como compensación en el modelo. La media estimada de ABRs es un estimado marginal basado en la distribución covariada en el estudio de la población. El modelo se basa en todos los pacientes aleatorizados y tiene en cuenta el uso de tratamiento complementario. El modelo estadístico para las hemorragias de las articulaciones diana tratadas solo se ajusta para los pacientes que tienen articulaciones diana al inicio del estudio.

El objetivo secundario del estudio era comparar el efecto de la profilaxis con concizumab con el tratamiento profiláctico previo de los pacientes con productos de FVIII y FIX de semivida estándar o de semivida prolongada en la reducción del número de episodios hemorrágicos en pacientes adultos y adolescentes con HA o HB sin inhibidores (ver tabla 6 y 7). La razón de tasas estimada (IC del 95%) para ABR fue de 1,39 (0,73; 2,63) para HA y de 1,75 (0,81; 3,78) para HB.

Tabla 6 Comparación intrapaciente de la tasa de sangrados anualizada con concizumab en profilaxis frente a profilaxis previa con FVIII en pacientes con hemofilia A sin inhibidores ≥ 12 años de edad (NN7415-4307, grupo 4 frente a NN7415-4322).

# – Número de; HA: hemofilia A; ABR: tasa de sangrados anualizada; Las definiciones de hemorragia cumplieron los criterios de la Federación Mundial de Hemofilia.

La eficacia se evaluó en pacientes con hemofilia A cuando todos los pacientes de los grupos 1 y 2 habían completado la parte principal del ensayo (al menos 24 o al menos 32 semanas, respectivamente), comparando el número de episodios hemorrágicos tratados entre la profilaxis con concizumab (grupo 4) y la profilaxis previa (NN7415-4322).

Las ABR medias estimadas y los cocientes de ABR asociados se basan en una regresión binomial negativa con el número de hemorragias del paciente analizado como una función de la pauta posológica aleatorizada y el logaritmo de la duración del periodo de observación incluido como compensación en el modelo y una medición repetida dentro del paciente incorporada mediante una matriz de covarianza no estructurada. La no inferioridad se confirmó si el límite superior del IC del 95% del cociente ABR era inferior a 2,0.

Tabla 7 Comparación intrapaciente de la tasa de sangrados anualizada con concizumab en profilaxis frente a profilaxis previa con FIX en pacientes con hemofilia B sin inhibidores ≥ 12 años de edad (NN7415-4307, grupo 4 frente a NN7415-4322).

# – Número de; HB: hemofilia B; ABR: tasa de sangrados anualizada; Las definiciones de hemorragia cumplieron los criterios de la Federación Mundial de Hemofilia.

La eficacia se evaluó en pacientes con hemofilia B cuando todos los pacientes de los grupos 1 y 2 habían completado la parte principal del ensayo (al menos 24 o al menos 32 semanas, respectivamente), comparando el número de episodios hemorrágicos tratados entre la profilaxis con concizumab (grupo 4) y la profilaxis previa (NN7415-4322).

Las ABR medias estimadas y los cocientes de ABR asociados se basan en una regresión binomial negativa con el número de hemorragias del paciente analizado como una función de la pauta posológica aleatorizada, y el logaritmo de la duración del periodo de observación incluido como compensación en el modelo y una medición repetida dentro del paciente incorporada mediante una matriz de covarianza no estructurada. La no inferioridad se confirmó si el límite superior del IC del 95% del cociente ABR era inferior a 2,0.

El ensayo también evaluó la eficacia de la profilaxis con concizumab, en pacientes con HA y HB sin inhibidores, para reducir el número de hemorragias espontáneas tratadas, hemorragias articulares tratadas, hemorragias articulares diana tratadas y todas las hemorragias (tratadas y no tratadas). La mediana de las ABRs y el número de pacientes con cero hemorragias se muestran en las tablas 4 y 5 (grupos aleatorizados 1 y 2) y en las tablas 6 y 7 (comparación intrapaciente en el grupo 4).

También se evaluó la eficacia cuando todos los pacientes de los grupos 2, 3 y 4 habían completado al menos 56 semanas de tratamiento, y los resultados fueron coherentes con los presentados en las tablas 4 y 5.

Tratamiento de hemorragias intercurrentes en ensayos clínicos

Cuando se utilizó la pauta posológica de concizumab y la guía de hemorragias intercurrentes de la sección 4.2, las hemorragias se trataron de forma eficaz y segura sin que se observaran acontecimientos tromboembólicos. En los ensayos NN7415-4311 y NN7415-4307 (≥ 56 semanas para los grupos de tratamiento con concizumab) se confirmó la seguridad y eficacia del uso concomitante de la pauta posológica de concizumab en profilaxis y el tratamiento de hemorragias intercurrentes. En NN7415-4311, un total de 408 hemorragias se trataron con rFVIIa (la mayoría) y FEIBA, mientras que en NN7415-4307, un total de 662 episodios hemorrágicos se trataron con FVIII y FIX.

Inmunogenicidad

Durante los periodos de tratamiento en los ensayos NN7415-4159 (11 semanas), NN7415-4310 y NN7415-4255 (≥ 76 semanas), NN7415-4311 (≥ 56 semanas para los grupos de tratamiento con concizumab) y NN7415-4307 (≥ 56 semanas para los grupos de tratamiento con concizumab), 71 de 320 pacientes tratados con concizumab (22,2%) dieron positivo para anticuerpos anti-concizumab, de los cuales 18 pacientes (5,6%) dieron positivo para anticuerpos neutralizantes in vitro. En 2 (2,8%) de los 71 pacientes que dieron positivo para anticuerpos anti-concizumab, los anticuerpos neutralizantes in vitro aparecieron conjuntamente con el restablecimiento de los niveles de TFPI libre. En los 69 pacientes restantes (97,2%), no se identificó ningún efecto clínicamente significativo de los anticuerpos sobre la farmacocinética, farmacodinámica, seguridad o eficacia de concizumab.

Población pediátrica

La Agencia Europea del Medicamento ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con concizumab en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en el tratamiento de la hemofilia A congénita con o sin inhibidores y en el tratamiento de la hemofilia B congénita con o sin inhibidores (ver sección 4.2 para información sobre el uso en la población pediátrica).

Los ensayos farmacocinéticos han demostrado que la exposición sistémica a concizumab, medida por el área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) y la Cmáx, aumentó al incrementar la dosis de una manera mayor que la proporcional a la dosis. Este comportamiento farmacocinético no lineal está causado por la disposición del fármaco mediada por la diana (TMDD, por sus siglas en inglés) que se produce cuando concizumab se une al TFPI anclado a las células endoteliales con la posterior eliminación del complejo fármaco-diana. Se trata de un proceso saturable y el alcance de la eliminación de concizumab por medio de la TMDD viene determinado por la cantidad de TFPI anclado a las células endoteliales. Esto da lugar a una eliminación rápida/aclaramiento elevado a concentraciones bajas de concizumab (donde la vía no lineal es dominante) y a una eliminación más lenta/aclaramiento más bajo a concentraciones más altas de concizumab (donde la vía lineal es dominante).

La exposición a concizumab fue similar entre la hemofilia A y B con o sin inhibidores.

Las concentraciones medias geométricas de concizumab en situación de equilibrio en la semana 24 se muestran en la Tabla 8. Las concentraciones plasmáticas previas a la dosis (mínimas) permanecieron estables durante 56 semanas de tratamiento.

Tabla 8 Concentraciones plasmáticas de concizumab en situación de equilibrio durante un intervalo de administración de 24 horas en la semana 24

Cmáx,se = concentración plasmática máxima en situación de equilibrio.

Cmín,se = concentración plasmática previa a la dosis (mínima) en situación de equilibrio.

*con la pauta posológica de concizumab.

Absorción

Tras la administración subcutánea de una dosis única de 0,05-3 mg/kg de concizumab en sujetos sanos y con hemofilia, el tiempo hasta la concentración plasmática máxima de concizumab (tmáx) se situó en el intervalo de 8 horas a 99 horas (4,1 días).

Biotransformación

Concizumab es un anticuerpo y al igual que otras proteínas de gran tamaño, se catabolizan principalmente mediante proteólisis lisosomal en aminoácidos, que posteriormente son excretados o reutilizados por el organismo. Se espera que concizumab siga esta vía catabólica tanto para la vía de eliminación no lineal a través de la TMDD como para la vía de eliminación lineal a través de la unión al receptor Fc, que es frecuente para los anticuerpos.

Eliminación

Tanto las vías lineales como no lineales contribuyen a la eliminación de concizumab. Se midió una semivida terminal en sujetos sanos y con hemofilia que recibieron una dosis subcutánea única de 0,25-3 mg/kg en el intervalo de 39 horas (1,6 días) a 195 horas (8,1 días). En los niveles en situación de equilibrio, donde la eliminación lineal se convierte en dominante, la semivida total puede ser más larga.

Poblaciones especiales

Edad

La edad no tuvo ningún efecto sobre la exposición a concizumab en pacientes con hemofilia A o B con o sin inhibidores. La población del estudio estuvo en el rango de edad de 12−68 años de edad.

Insuficiencia renal

Se dispone de datos limitados en insuficiencia renal. De los 256 pacientes tratados con la pauta posológica de concizumab en NN7415-4311 y NN7415-4307, 19 pacientes presentaron insuficiencia renal leve (eGFR entre 60 y 90 ml/min/1,73 m2) y 1 paciente presentó insuficiencia renal moderada (eGFR entre 30 y 60 ml/min/1,73 m2) en el momento en que se administró la dosis de carga. No se observó ningún impacto en la exposición de concizumab. No se dispone de datos en insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

Se dispone de datos limitados o no hay datos en insuficiencia hepática. De los 256 pacientes tratados con la pauta posológica de concizumab en NN7415-4311 y NN7415-4307, 9 pacientes presentaban elevación de las enzimas hepáticas (ALT o AST ≥ 1,5 x ULN) en el momento en que se administró la dosis de carga. No se observó ningún impacto en la exposición de concizumab.

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas.

Se observó formación de trombos mediada por la farmacología en un estudio toxicológico de 52 semanas en monos cynomolgus a dosis subcutáneas de ≥1 mg/kg/día (correspondientes a 300 veces la exposición humana en función del área bajo la curva durante las primeras 24 horas (AUC0-24h).

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico de concizumab, ni estudios para determinar los efectos de concizumab sobre la genotoxicidad.

Fertilidad

En un estudio de toxicidad de 26 semanas de duración en monos cynomolgus machos y hembras sexualmente maduros con dosis subcutáneas de hasta 9 mg/kg/día (correspondientes a 3 400 veces la exposición humana, en función del AUC0-24h), concizumab no afectó a la fertilidad (tamaño testicular, funcionalidad del esperma ni duración del ciclo menstrual) y no causó ningún cambio en los órganos reproductivos masculinos o femeninos.

Teratogenicidad

No se dispone de datos sobre los posibles efectos adversos de concizumab en el desarrollo embriofetal.

Interacción farmacológica

En un estudio de toxicidad de interacción farmacológica de 28 días de duración en monos cynomolgus con administración diaria de 1 mg/kg de concizumab para lograr la situación de equilibrio, se administraron tres dosis intravenosas consecutivas de hasta 1 mg/kg de rFVIIa en intervalos de 2 horas a los animales a los que se administró concizumab. No se observaron hallazgos adversos a una exposición a concizumab que correspondiera a 200 veces la exposición humana, en función del AUC0-24 h.

Hidrocloruro de L-arginina

L-histidina

Cloruro de sodio

Sacarosa

Polisorbato 80 (E 433)

Fenol

Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH) (E 507)

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH) (E 524)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Antes del primer uso

3 años.

Después del primer uso

Conservar durante un máximo de 4 semanas a una temperatura de hasta 30 ºC o en nevera.

La estabilidad química y física en uso se ha demostrado durante 28 días a 30 ºC o en nevera. Desde el punto de vista microbiológico, una vez abierto, el producto se puede conservar durante un tiempo máximo de 28 días a 30 ºC o en nevera. Otros tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

Antes del primer uso

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar. Mantener alejado del componente de enfriamiento de la nevera.

Después del primer uso

Conservar la pluma precargada con el capuchón puesto para proteger la solución de la luz.

No conservar la pluma precargada con la aguja puesta. Esto garantiza una dosificación precisa y evita contaminaciones, infecciones y fugas.

No congelar. Manténgalo alejado del elemento de refrigeración de la nevera.

Alhemo se debe proteger del calor y la luz y no se debe conservar bajo la luz solar directa.

Para las condiciones de conservación después de abrir el medicamento por primera vez, ver sección 6.3.

Alhemo se suministra en una pluma precargada desechable multidosis portátil, que consta de un cartucho de vidrio de 1,5 ml o 3 ml sellado en una pluma inyectora, fabricado con componentes de plástico y resortes metálicos. El cartucho se cierra en la parte inferior con un disco de goma y en la parte superior con un disco de goma laminado sellado con una tapa de aluminio. Los discos de goma no están fabricados con látex de caucho natural.

La pluma precargada está envasada en una caja de cartón. Alhemo está disponible en los siguientes tamaños de envase y el botón de dosis y el soporte del cartucho de la pluma precargada están codificados por colores según la concentración:

• 15 mg/1,5 ml (azul): envases unitarios que contienen 1 pluma precargada y envases múltiples que contienen 5 (5 envases de 1) plumas precargadas.
• 60 mg/1,5 ml (marrón): envases unitarios que contienen 1 pluma precargada y envases múltiples que contienen 5 (5 envases de 1) plumas precargadas.
• 150 mg/1,5 ml (dorado): envases unitarios que contienen 1 pluma precargada y envases múltiples que contienen 5 (5 envases de 1) plumas precargadas.
• 300 mg/3 ml (dorado): envases unitarios que contienen1 pluma precargada por envase.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

No se incluyen las agujas para la inyección. Alhemo está diseñado para ser usado con agujas NovoFine Plus o NovoFine de calibre 32 y una longitud de 4 mm. Si se utilizan agujas de más de 4 mm de longitud, se deben usar técnicas de inyección que minimicen el riesgo de inyección intramuscular, p. ej., inyectar en un pliegue cutáneo suelto.

Para que la inyección resulte más cómoda, dejar que el medicamento se atempere hasta alcanzar la temperatura ambiente si se ha conservado en el frigorífico. No utilice fuentes de calor artificiales.

Inspeccionar visualmente la solución antes de su uso. En la ventana de la pluma, Alhemo es un líquido transparente a ligeramente opalescente e incoloro a ligeramente amarillo y prácticamente libre de partículas visibles. La presencia de partículas de proteína de translúcidas a blancas es aceptable.

No utilizar si hay cambios en el color del medicamento.

En las “Instrucciones de uso” se proporcionan instrucciones completas para la preparación y administración del medicamento.

Se debe enseñar a los pacientes adolescentes y pacientes delgados para que utilicen técnicas de inyección que minimicen el riesgo de inyección intramuscular, por ejemplo, inyectando en un pliegue cutáneo suelto.

Todo medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Novo Nordisk A/S

Novo Alle 1

DK-2880 Bagsvaerd

Dinamarca

EU/1/24/1881/001

EU/1/24/1881/002

EU/1/24/1881/003

EU/1/24/1881/004

EU/1/24/1881/005

EU/1/24/1881/006

EU/1/24/1881/007

Fecha de la primera autorización: 13 de diciembre de 2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.