ELAHERE 5 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de mirvetuximab soravtansina.

Un vial contiene 100 mg de mirvetuximab soravtansina en 20 ml.

Mirvetuximab soravtansina es un conjugado anticuerpo-fármaco (CAF) dirigido contra FRα. El CAF consiste en un anticuerpo monoclonal anti-FRα de subtipo IgG1 producido mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino y unido mediante un enlazador escindible (ácido butanoico, 4-(2-piridinilditio)-2-sulfo-1-(2,5-dioxo-1-pirrolidinil) éster) a un maitansinoide DM4, un agente antitubulina. Mirvetuximab soravtansina contiene una media de 3,4 moléculas de carga útil de DM4 unidas al anticuerpo anti-FRα.

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene 2,11 mg de polisorbato 20 en cada vial.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución incolora, de transparente a ligeramente opalescente.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Trastornos oculares

Mirvetuximab soravtansina puede producir reacciones adversas oculares graves, incluida alteración visual (predominantemente visión borrosa), queratopatía (alteraciones corneales), ojo seco, fotofobia y dolor ocular (ver las secciones 4.7 y 4.8).

Antes de iniciar el tratamiento con mirvetuximab soravtansina, se debe derivar a las pacientes a un oftalmólogo para que les realice un examen oftalmológico.

Antes del inicio de cada ciclo, se debe informar a la paciente que comunique al médico a cargo del tratamiento o a una persona cualificada cualquier síntoma ocular nuevo o que empeore.

Si aparecen síntomas oculares, se debe realizar un examen oftalmológico, se debe revisar el informe oftalmológico de la paciente y se puede modificar la dosis de mirvetuximab soravtansina en función de la gravedad de los hallazgos (ver sección 4.2).

Se recomienda el uso de colirios lubricantes durante el tratamiento con mirvetuximab soravtansina. En pacientes que presenten reacciones adversas corneales de Grado ?2, se recomiendan esteroides tópicos oftálmicos para los ciclos posteriores de mirvetuximab soravtansina (ver sección 4.2).

El médico debe vigilar a las pacientes para detectar toxicidad ocular y suspender, reducir o interrumpir permanentemente mirvetuximab soravtansina en función de la gravedad y persistencia de las reacciones adversas oculares (ver sección 4.2).

Se debe informar a las pacientes que deben evitar el uso de lentes de contacto durante el tratamiento con mirvetuximab soravtansina, a menos que se lo indique un profesional sanitario.

Neumonitis

Puede aparecer enfermedad pulmonar intersticial (EPI) grave, potencialmente mortal o mortal, incluida neumonitis, en las pacientes tratadas con mirvetuximab soravtansina (ver sección 4.8).

Se debe vigilar a las pacientes para detectar signos y síntomas pulmonares de neumonitis, que pueden incluir hipoxia, tos, disnea o infiltrados intersticiales en las pruebas radiológicas. Se deben excluir las causas infecciosas, neoplásicas y de otro tipo para tales síntomas mediante las pruebas adecuadas.

En las pacientes que presenten neumonitis persistente o recurrente de Grado 2, se debe suspender el tratamiento con mirvetuximab soravtansina hasta que los síntomas remitan a Grado ≤1 y se debe considerar la reducción de la dosis. Se debe interrumpir definitivamente el tratamiento con mirvetuximab soravtansina en todas las pacientes con neumonitis de Grado 3 o 4 (ver sección 4.2). Las pacientes asintomáticas pueden continuar la administración de mirvetuximab soravtansina con vigilancia estrecha.

Neuropatía periférica

Se ha producido neuropatía periférica con mirvetuximab soravtansina, incluidas reacciones de Grado ≥ 3 (ver sección 4.8).

Se debe vigilar a las pacientes para detectar signos y síntomas de neuropatía, como parestesia, hormigueo o sensación de quemazón, dolor neuropático, debilidad muscular o disestesia. En las pacientes que presenten neuropatía periférica nueva o empeoramiento de la misma, se debe suspender, reducir o interrumpir definitivamente la dosis de mirvetuximab soravtansina en función de la gravedad de la neuropatía periférica (ver sección 4.2).

Toxicidad embriofetal

Debido a su mecanismo de acción, mirvetuximab soravtansina podría causar daño embriofetal cuando se administra a una mujer embarazada, ya que contiene un compuesto genotóxico (DM4) y afecta a las células en división activa.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con mirvetuximab soravtansina y hasta 7 meses después de la última dosis (ver sección 4.6).

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Este medicamento contiene 2,11 mg de polisorbato 20 en cada vial.

No se han realizado estudios clínicos de interacciones medicamentosas con ELAHERE.

DM4 es un sustrato del CYP3A4. El uso concomitante de ELAHERE con inhibidores potentes del CYP3A4 puede aumentar la exposición a DM4 sin conjugar (ver sección 5.2), lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas a ELAHERE (ver sección 4.8). Si no se puede evitar el uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ceritinib, claritromicina, cobicistat, idelalisib, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol, ritonavir, telitromicina, voriconazol), se debe vigilar estrechamente a las pacientes para detectar reacciones adversas. Los inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., fenitoína, rifampicina, carbamazepina) podrían disminuir la exposición a DM4 sin conjugar.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

Antes de iniciar el tratamiento con mirvetuximab soravtansina, se debe verificar que las pacientes en edad fértil no estén embarazadas.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con mirvetuximab soravtansina y hasta 7 meses después de la última dosis.

Embarazo

Debido a su mecanismo de acción, mirvetuximab soravtansina puede causar daño embriofetal cuando se administra a una mujer embarazada, ya que contiene un compuesto genotóxico (DM4) y afecta a las células en división activa (ver las secciones 5.1 y 5.3). Se sabe que la inmunoglobulina G (IgG) humana atraviesa la barrera placentaria; por lo tanto, mirvetuximab soravtansina tiene el potencial de pasar de la mujer embarazada al feto en desarrollo. No hay datos relativos al uso de mirvetuximab soravtansina en mujeres embarazadas para comunicar un riesgo asociado al medicamento. No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción o el desarrollo en animales con mirvetuximab soravtansina.

No se recomienda la administración de ELAHERE a mujeres embarazadas, y se debe informar a las pacientes de los riesgos potenciales para el feto si se quedan o desean quedarse embarazadas. Las pacientes que se queden embarazadas deben ponerse inmediatamente en contacto con su médico. Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con ELAHERE o en los 7 meses siguientes a la última dosis, se recomienda una vigilancia estrecha.

Lactancia

Se desconoce si mirvetuximab soravtansina o alguno de sus metabolitos se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños, ya que se sabe que la inmunoglobulina humana G (IgG) pasa a la leche materna. ELAHERE no debe utilizarse durante la lactancia ni durante 1 mes después de la última dosis.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad con mirvetuximab soravtansina o DM4. No hay datos relativos al efecto de ELAHERE en la fertilidad humana. Sin embargo, dado que el mecanismo de acción de ELAHERE lleva a la alteración de los microtúbulos y la muerte de las células que se dividen rápidamente, existe la posibilidad de que se produzcan efectos sobre la fertilidad relacionados con el fármaco.

La influencia de ELAHERE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Si las pacientes presentan alteraciones visuales, neuropatía periférica, fatiga o mareos durante el tratamiento con mirvetuximab soravtansina, se les debe indicar que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que se confirme la remisión completa de los síntomas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes comunicadas con mirvetuximab soravtansina fueron visión borrosa (43%), náuseas (41%), diarrea (39%), fatiga (35%), dolor abdominal (30%), queratopatía (29%), ojo seco (27%), estreñimiento (26%), vómitos (23%), apetito disminuido (22%), neuropatía periférica (20%), cefalea (19%), astenia (18%), AST elevada (16%) y artralgia (16%).

Las reacciones adversas graves comunicadas con más frecuencia fueron neumonitis (4%), obstrucción del intestino delgado (3%), obstrucción intestinal (3%), derrame pleural (2%), dolor abdominal (2%), deshidratación (1%), estreñimiento (1%), náuseas (1%), ascitis (1%) y trombocitopenia (<1 %).

Las reacciones adversas que con mayor frecuencia dieron lugar a una reducción o retraso de la dosis fueron visión borrosa (17%), queratopatía (10%), ojo seco (5%), neutropenia (5%), queratitis (4%), catarata (3%), agudeza visual disminuida (3%), trombocitopenia (3%), neuropatía periférica (3%) y neumonitis (3%).

Se produjo una interrupción definitiva debido a una reacción adversa en el 12% de las pacientes que recibieron mirvetuximab soravtansina, incluidos, con mayor frecuencia, trastornos gastrointestinales (4%), trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos (3%), trastornos de la sangre y del sistema linfático (1%), trastornos del sistema nervioso (1%) y trastornos oculares (1%).

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas se basan en los datos combinados de 4 estudios clínicos que incluyeron 682 pacientes con cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario (denominados colectivamente cáncer epitelial de ovario) tratadas con mirvetuximab soravtansina 6 mg/kg de PCIA administrados una vez cada 3 semanas. La mediana de duración del tratamiento con mirvetuximab soravtansina fue de 19,1 semanas (intervalo: 3 a 132 semanas).

La frecuencia de las reacciones adversas de los estudios clínicos se basa en la frecuencia de los eventos adversos por todas las causas, para los cuales, tras una evaluación exhaustiva, hay al menos una posibilidad razonable de que exista una relación causal entre el medicamento y el evento adverso.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000) y muy raras (<1/10 000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas, si procede, se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 4:     Reacciones adversas de todos los grados en las pacientes tratadas con mirvetuximab soravtansina en los estudios clínicos

1 El término agrupado Neuropatía periférica incluye hipoestesia, neuropatía periférica, neurotoxicidad, parestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensitivomotora periférica, neuropatía sensitiva periférica y polineuropatía (ver sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

2 El término agrupado Queratopatía incluye quiste corneal, depósitos corneales, trastorno corneal, microquistes en epitelio corneal, defecto del epitelio corneal, erosión corneal, opacidad corneal, pigmentación corneal, queratitis, queratitis intersticial, queratopatía, déficit de células madre limbares y queratitis puntiforme (ver sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

3 El término agrupado Catarata incluye catarata, catarata cortical y catarata nuclear (ver sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

4 El término agrupado Visión borrosa incluye trastorno de la acomodación, diplopía, hipermetropía, presbicia, trastorno de la refracción, visión borrosa, alteración visual, agudeza visual disminuida y moscas volantes en el vítreo (ver sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

5 El término agrupado Ojo seco incluye ojo seco y lagrimeo disminuido (ver sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

6 El término agrupado Molestia ocular incluye irritación ocular, prurito en el ojo, sensación de cuerpo extraño en los ojos y molestia ocular (ver sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

7 El término agrupado Neumonitis incluye enfermedad pulmonar intersticial, neumonía organizada, neumonitis, fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria (ver sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

8 El término agrupado Dolor abdominal incluye malestar abdominal, dolor abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen y dolor en la zona superior del abdomen.

9 El término agrupado Reacción relacionada con la perfusión/hipersensibilidad incluye la consulta normalizada (SMQ) de rango específico Hipersensibilidad y rubefacción, eritema, eritema del párpado.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos oculares

Se produjeron reacciones adversas oculares (términos agrupados) en el 59 % de las pacientes con cáncer epitelial de ovario tratadas con mirvetuximab soravtansina. El 11 % de las pacientes presentó reacciones adversas oculares de Grado 3 y <1 % presentó eventos de Grado 4. Las reacciones adversas oculares de Grado ≥ 3 más frecuentes fueron visión borrosa y queratopatía (ambas 5 %, términos agrupados) y catarata (4 %).

La mediana de tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera reacción adversa ocular fue de 5,1 semanas (intervalo: 0,1 a 68,6). De las pacientes que presentaron eventos oculares, el 53 % tuvo una resolución completa (Grado 0) y el 38 % tuvo una mejoría parcial (definida como una disminución de la gravedad en uno o más grados con respecto al peor grado). En el último seguimiento, el 0,3 % (2/682) de las pacientes presentó eventos adversos oculares de Grado ≥ 3 (1 paciente con agudeza visual disminuida de Grado 3 y 1 paciente con cataratas de Grado 4).

Las reacciones adversas oculares dieron lugar a retrasos de la dosis en el 24 % de las pacientes y a reducciones de la dosis en el 15 % de las pacientes. Las reacciones adversas oculares dieron lugar a la interrupción definitiva de mirvetuximab soravtansina en el 1 % de las pacientes.

Neumonitis

Se produjo neumonitis (términos agrupados) en el 10 % de las pacientes con cáncer epitelial de ovario tratadas con mirvetuximab soravtansina, incluido un 0,9 % (6/682) de pacientes con eventos de Grado 3 y un 0,2 % (1/682) de pacientes con un evento de Grado 4. Dos pacientes (0,3 %) fallecieron por insuficiencia respiratoria. Una paciente (0,2 %) falleció por insuficiencia respiratoria en el contexto de una neumonitis de Grado 1 y metástasis pulmonares confirmadas en la autopsia. Una paciente (0,2 %) falleció por insuficiencia respiratoria de etiología desconocida sin neumonitis concurrente.

La mediana de tiempo transcurrido hasta la aparición de la neumonitis fue de 18,1 semanas (intervalo: 1,6 a 97,0). La neumonitis dio lugar a retrasos de la dosis de mirvetuximab soravtansina en el 3 %, a reducciones de la dosis en el 1 % y a la interrupción definitiva en el 3 % de las pacientes.

Neuropatía periférica

Se produjo neuropatía periférica (términos agrupados) en el 36 % de las pacientes con cáncer epitelial de ovario tratadas con mirvetuximab soravtansina en todos los estudios clínicos; el 3 % de las pacientes presentó neuropatía periférica de Grado 3.

La mediana de tiempo transcurrido hasta la aparición de la neuropatía periférica fue de 5,9 semanas (intervalo: 0,1 a 126,7). La neuropatía periférica dio lugar a retrasos de la dosis de mirvetuximab soravtansina en el 2 %, a reducciones de la dosis en el 4 % y a la interrupción definitiva en el 0,7 % de las pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se dispone de ningún tratamiento/antídoto conocido para la sobredosis de mirvetuximab soravtansina. En caso de sobredosis, se debe vigilar estrechamente a las pacientes para detectar signos o síntomas de reacciones adversas e iniciar el tratamiento sintomático adecuado.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores, anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-fármaco, otros anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-fármaco. Código ATC: L01FX26

Mecanismo de acción

Mirvetuximab soravtansina es un conjugado anticuerpo-fármaco. El anticuerpo es una IgG1 desarrollada mediante ingeniería dirigida contra el receptor de folato alfa (FRα). La función de la porción de anticuerpo es unirse al FRα expresado en la superficie de las células de cáncer de ovario. DM4 es un inhibidor de microtúbulos unido al anticuerpo mediante un enlazador escindible. Tras la unión al FRα, mirvetuximab soravtansina se internaliza y libera DM4 intracelularmente por escisión proteolítica. DM4 interrumpe la red de microtúbulos dentro de la célula, lo que produce el arresto del ciclo celular y la muerte celular apoptótica.

Efectos farmacodinámicos

Electrofisiología cardiaca

A la dosis recomendada aprobada, mirvetuximab soravtansina no produjo aumentos medios >10 ms en el intervalo QTc en función de los resultados del análisis de la relación de concentración-QTc.

Eficacia clínica y seguridad

Estudio IMGN853-0416 (MIRASOL)

Se evaluaron la eficacia y la seguridad de mirvetuximab soravtansina en el estudio IMGN853-0416, un estudio de fase 3, multicéntrico, abierto, con control activo, aleatorizado y de dos grupos, en el que participaron pacientes con cáncer epitelial de ovario, peritoneal primario o de trompas de Falopio seroso de alto grado, avanzados y resistentes a platino, cuyos tumores (incluyendo tejido fresco o de archivo) mostraron positividad para FRα según determinó la prueba FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx (≥ 75 % de células tumorales viables con intensidad de tinción de membrana moderada (2) y/o fuerte (3) por inmunohistoquímica (IHC).

La enfermedad resistente a platino se definió como recurrencia del cáncer epitelial de ovario en los 6 meses siguientes a la última dosis de platino.

El estudio excluyó a pacientes con enfermedad primaria refractaria a platino, pacientes con ECOG ≥ 2 y pacientes con trastornos activos o crónicos de la córnea, afecciones oculares que requerían tratamiento continuo, neuropatía periférica de Grado ≥ 2 o enfermedad pulmonar intersticial no infecciosa/neumonitis.

Las pacientes fueron aleatorizadas en una proporción 1:1 para recibir ELAHERE 6 mg/kg de PCIA por vía IV (N = 227) el día 1 de cada ciclo de 3 semanas o una de las siguientes quimioterapias (N = 226), según la decisión del investigador antes de la aleatorización:

• paclitaxel (Pac) 80 mg/m2 administrado una vez a la semana en un ciclo de 4 semanas;
• doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) 40 mg/m2 administrada una vez cada 4 semanas;
• topotecán (Topo) 4 mg/m2 administrado los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas o durante 5 días consecutivos a 1,25 mg/m2 los días 1 a 5 de cada ciclo de 21 días.

La aleatorización se estratificó según el número de líneas de tratamiento previas (1 frente a 2 frente a 3) y según la quimioterapia de elección del investigador (Pac frente a DLP frente a Topo). El tratamiento se administró hasta progresión de la enfermedad, muerte, retirada del consentimiento o la aparición de toxicidad inaceptable.

La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) basada en la evaluación del investigador según los criterios RECIST 1.1. La tasa de respuesta objetiva (TRO) y la supervivencia global (SG) fueron variables de eficacia secundarias clave.

En total, fueron aleatorizadas 453 pacientes. La mediana de edad era de 63 años (intervalo: 29 a 88 años), y las pacientes eran predominantemente blancas (66%; 12 % asiáticas). La mayoría de las pacientes (80%) tenía cáncer de ovario de origen epitelial; el 11%, de las trompas de Falopio; el 8%, peritoneal primario; todos (100%) eran de histología serosa de alto grado. Aproximadamente la mitad de las pacientes (47%) recibió 3 tratamientos sistémicos previos, el 39% recibió 2 líneas previas, y el 14% de las pacientes recibió 1 línea previa. La mayoría de las pacientes recibió un inhibidor de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP) previo (55%) y bevacizumab previo (62%). El intervalo libre de platino tras la línea de tratamiento más reciente fue de ≤ 3 meses en el 41% de las pacientes y de 3 a 6 meses en el 58 % de las pacientes. El 55% de las pacientes tenía un estado funcional de ECOG de 0 y el 44% tenía un ECOG de 1.

El análisis principal demostró una mejoría estadísticamente significativa de la SLP y la SG en las pacientes aleatorizadas a ELAHERE en comparación con la quimioterapia de elección del investigador.

En la Tabla 5 se resumen los resultados de eficacia del estudio IMGN853-0416 (MIRASOL).

Tabla 5: Resultados de eficacia del estudio IMGN853-0416

Fecha de corte de los datos 6 marzo 2023

* Límite de eficacia predeterminado = 0,01313, bilateral (ajustado por el número observado de muertes 204).

Las curvas de Kaplan Meier para la SLP (mediana de seguimiento de 11,2 meses) y la SG (mediana de seguimiento de 13,1 meses) evaluadas por el investigador se presentan en la Figura 1 y la Figura 2.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en MIRASOL (población por intención de tratar)

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en MIRASOL (población por intención de tratar)

En un análisis descriptivo adicional con una mediana de seguimiento de 20,3 meses, los resultados de SG fueron coherentes con los del análisis principal.

Inmunogenicidad

Se detectaron anticuerpos antifármaco (AAF) con frecuencia. No se observó evidencia del impacto de los AAF en la farmacocinética, la eficacia o la seguridad; sin embargo, los datos siguen siendo limitados.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con ELAHERE en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento del carcinoma de ovario, carcinoma de trompas de Falopio y carcinoma peritoneal (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Se caracterizó la farmacocinética después de que las pacientes recibieran dosis de mirvetuximab soravtansina de 0,161 mg/kg a 8,71 mg/kg de PCIA (es decir, de 0,0268 veces a 1,45 veces la dosis recomendada aprobada de 6 mg/kg de PCIA), a menos que se indicara lo contrario.

En la Tabla 6 se resumen los parámetros de exposición de mirvetuximab soravtansina, DM4 sin conjugar y su metabolito S-metil-DM4 tras la administración después del primer ciclo (3 semanas) de mirvetuximab soravtansina 6 mg/kg a las pacientes. Las concentraciones máximas de mirvetuximab soravtansina se observaron hacia el final de la perfusión intravenosa, mientras que las concentraciones máximas de DM4 sin conjugar se observaron el segundo día después de la administración de mirvetuximab soravtansina, y las concentraciones máximas de S-metil-DM4 se observaron aproximadamente 3 días después de la administración de mirvetuximab soravtansina. Las concentraciones de mirvetuximab soravtansina, DM4 y S-metil-DM4 en estado estacionario se alcanzaron tras 1 ciclo de tratamiento. La acumulación de mirvetuximab soravtansina, DM4 y S-metil-DM4 fue mínima tras la administración repetida de mirvetuximab soravtansina.

Tabla 6: Parámetros de exposición de mirvetuximab soravtansina, DM4 sin conjugar y S-metil-DM4 tras el primer ciclo de tratamiento con 6 mg/kg de mirvetuximab soravtansina

Cmáx = concentración máxima, AUCtau = área bajo la curva de concentración frente tiempo durante el intervalo de administración (21 días).

Absorción

Mirvetuximab soravtansina se administra mediante perfusión intravenosa. No se han realizado estudios con otras vías de administración.

Distribución

El volumen de distribución medio (±DE) en estado estacionario de mirvetuximab soravtansina fue de 2,63 (±2,98) l. La unión de DM4 y S-metil-DM4 a las proteínas plasmáticas humanas fue de >99%, in vitro.

Biotransformación

Se espera que la porción de anticuerpo monoclonal de mirvetuximab soravtansina se metabolice en pequeños péptidos por las vías catabólicas. DM4 sin conjugar y S-metil-DM4 se metabolizan por el CYP3A4. En el plasma humano, se identificaron DM4 y S-metil-DM4 como los principales metabolitos circulantes, que representaban aproximadamente el 0,4% y el 1,4% de las AUC de mirvetuximab soravtansina, respectivamente.

Eliminación

El aclaramiento plasmático total medio (±DE) de mirvetuximab soravtansina fue de 18,9 (±9,8) ml/hora. La semivida media en fase terminal de mirvetuximab soravtansina tras la primera dosis fue de 4,9 días. Para DM4 sin conjugar, el aclaramiento plasmático total medio (±DE) fue de 14,5 (±4,5) l/hora y la semivida media en fase terminal fue de 2,8 días. Para S-metil-DM4, el aclaramiento plasmático total medio (±DE) fue de 5,3 (±3,4) l/hora y la semivida media en fase terminal fue de 5,1 días. Los estudios preclínicos in vivo e in vitro indican que DM4 y S-metil-DM4 se metabolizan principalmente por CYP3A4 y se eliminan por excreción biliar en las heces.

Poblaciones especiales

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de mirvetuximab soravtansina en función de la edad (32 a 89 años), raza (blanca, negra o asiática), peso corporal (36 a 136 kg), insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤LSN y cualquier AST >LSN o bilirrubina total >1 a 1,5 veces el LSN y cualquier AST) o insuficiencia renal de leve a moderada (ACr ≥30 y <90 ml/min).

Se desconoce la farmacocinética de mirvetuximab soravtansina en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (bilirrubina total >1,5 LSN con cualquier AST) o insuficiencia renal grave (ACr de 15 a 30 ml/min).

Estudios de interacciones farmacológicas

Estudios in vitro

Enzimas del citocromo P450 (CYP): DM4 sin conjugar es un inhibidor del CYP3A4 dependiente del tiempo. DM4 sin conjugar y S-metil-DM4 no son inhibidores directos del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A. DM4 y S-metil-DM4 no son inductores del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

Sistemas transportadores: DM4 sin conjugar y S-metil-DM4 son sustratos de la P-gp pero no son inhibidores de la misma.

Los órganos diana identificados con la administración de una dosis única de mirvetuximab soravtansina en monos cynomolgus se limitaron a la piel y a la depleción celular de la médula ósea y del tejido linfoide. La administración de dosis repetidas en monos cynomolgus y conejos holandeses también indicó hallazgos oftálmicos que incluyeron microquistes corneales, pigmentación, atenuación y degeneración/necrosis del epitelio corneal. Estos hallazgos fueron dependientes de la intensidad de la dosis (dosis y pauta), observándose menos hallazgos globales y recuperación de estos en la pauta posológica de 3 semanas (la pauta posológica clínica).

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con mirvetuximab soravtansina o DM4.

DM4 y S-metil-DM4 no resultaron mutagénicos en el ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames). DM4 y S-metil-DM4 dieron lugar a micronúcleos en eritrocitos policromáticos.

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción o el desarrollo en animales con mirvetuximab soravtansina.

No se han realizado estudios de fertilidad con mirvetuximab soravtansina o DM4. No hay datos relativos al efecto de ELAHERE en la fertilidad humana. Sin embargo, dado que el mecanismo de acción de ELAHERE lleva a la alteración de los microtúbulos y a la muerte de las células que se dividen rápidamente, existe la posibilidad de que se produzcan efectos en la fertilidad relacionados con el fármaco.

Ácido acético glacial (E 260)

Acetato de sodio (E 262)

Sacarosa

Polisorbato 20 (E 432)

Agua para preparaciones inyectables

ELAHERE es incompatible con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución para perfusión. Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir

5 años

Solución diluida

Después de la dilución se ha demostrado estabilidad química y física entre 1 mg/ml y 2 mg/ml durante 8 horas entre 15 °C - 25 °C o durante 24 horas entre 2 °C – 8 °C seguido de 8 horas entre 15 °C - 25 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana, se debe utilizar el medicamento inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

Conservar en posición vertical en nevera (entre 2º C – 8º C).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio de tipo I con tapón de caucho de butilo y precinto de aluminio con cápsula abatible de polipropileno de color azul oscuro, que contiene 20 ml de concentrado para solución.

Tamaño de envase de 1 vial.

ELAHERE es un medicamento citotóxico. Se deben seguir los procedimientos especiales de manipulación y eliminación aplicables.

Preparación

• Calcular la dosis (mg) (basada en el PCIA de la paciente), el volumen total (ml) de solución requerido y el número de viales de ELAHERE necesarios (ver sección 4.2). Se necesitará más de un vial para una dosis completa.
• Sacar los viales de ELAHERE de la nevera y dejar que se atemperen a temperatura ambiente.
• Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente en busca de partículas y cambio de color antes de su administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. ELAHERE es una solución incolora, de transparente a ligeramente opalescente.
• No se debe utilizar el medicamento si la solución presenta un cambio de color o está turbia, o si hay partículas extrañas.
• Mover suavemente e inspeccionar cada vial antes de extraer el volumen de dosis calculado de ELAHERE para su posterior dilución. No agitar el vial.
• Utilizando una técnica aséptica, extraer el volumen de dosis calculado de ELAHERE para su posterior dilución. Cada vial contiene un sobrellenado que permite la extracción de la cantidad indicada.
• ELAHERE no contiene conservantes y es únicamente para una sola dosis. Eliminar la solución no utilizada que quede en el vial.

Dilución

• ELAHERE se debe diluir antes de la administración con glucosa al 5% hasta una concentración final de 1 mg/ml a 2 mg/ml.
• ELAHERE no es compatible con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución para perfusión. ELAHERE no debe mezclarse con ningún otro medicamento o líquido intravenoso.
• Determinar el volumen de glucosa al 5 % necesario para alcanzar la concentración final de principio activo diluido. Retirar el exceso de glucosa al 5 % de una bolsa intravenosa precargada o añadir el volumen calculado de glucosa al 5 % a una bolsa intravenosa estéril vacía. A continuación, añadir el volumen de dosis calculado de ELAHERE a la bolsa intravenosa.
• Mezclar suavemente la solución diluida invirtiendo lentamente la bolsa varias veces para asegurar una mezcla uniforme. No agitar.
• Si la solución para perfusión diluida no se utiliza inmediatamente, conservar la solución de acuerdo con la sección 6.3. Si se refrigera, dejar que la bolsa de perfusión alcance la temperatura ambiente antes de la administración. Después de la refrigeración, administrar las soluciones para perfusión diluidas en un plazo de 8 horas (incluido el tiempo de perfusión).
• No congelar la solución para perfusión preparada.

Administración

• Inspeccionar visualmente la bolsa de perfusión intravenosa de ELAHERE en busca de partículas y cambio de color antes de la administración.
• Administrar la premedicación antes de la administración de ELAHERE (ver sección 4.2).
• Administrar ELAHERE únicamente mediante perfusión intravenosa, utilizando un filtro en línea de polietersulfona (PES) de 0,2 o 0,22 µm. No sustituir por otros materiales de membrana
• Se debe evitar el uso de dispositivos de administración que contengan di-2-etilhexil ftalato (DEHP).
• Administrar la dosis inicial mediante perfusión intravenosa a una velocidad de 1 mg/min. Si al cabo de 30 minutos a 1 mg/min se tolera bien, la velocidad de perfusión se puede aumentar a 3 mg/min. Si al cabo de 30 minutos a 3 mg/min se tolera bien, la velocidad de perfusión se puede aumentar a 5 mg/min.
• Si no se producen reacciones relacionadas con la perfusión con la dosis anterior, las perfusiones posteriores se deben iniciar a la velocidad máxima tolerada y se pueden aumentar hasta una velocidad máxima de perfusión de 5 mg/min, según se tolere.
• Tras la perfusión, irrigar la vía intravenosa con glucosa al 5 % para asegurar la administración de la dosis completa. No utilizar ningún otro líquido intravenoso para la irrigación.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Alemania

EU/1/24/1866/001

Fecha de la primera autorización: 14/noviembre/2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.