ROZLYTREK 50 MG GRANULADO RECUBIERTO CON PELICULA EN SOBRE   

Cada sobre contiene 50 mg de entrectinib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Granulado recubierto con película.

Granulado recubierto con película de color naranja parduzco o naranja grisáceo (aproximadamente 2 mm de diámetro) en sobre.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Eficacia sobre tipos de tumor

El beneficio de Rozlytrek se ha establecido en un ensayo clínico de un solo grupo incluyendo una pequeña muestra de pacientes cuyos tumores tenían fusiones del gen NTRK. Se han mostrado efectos favorables de Rozlytrek basados en la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta en un limitado número de tipos de tumores. El efecto puede ser cuantitativamente diferente, dependiendo del tipo de tumor, así como de las alteraciones genómicas concomitantes (ver sección 5.1). Por estas razones, Rozlytrek debe usarse, solo si no existen otras opciones terapeúticas satisfactorias (es decir, para las que no se ha establecido el beneficio clínico, o donde dichas opciones terapeúticas se han agotado).

Trastornos cognitivos

Se han notificado trastornos cognitivos, incluyendo confusión, alteración del estado mental, deterioro de la memoria y alucinaciones, en ensayos clínicos con Rozlytrek (ver sección 4.8). Los pacientes mayores de 65 años experimentaron una mayor incidencia de estos acontecimientos que los pacientes jóvenes. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos de trastornos cognitivos.

En base a la gravedad de los trastornos cognitivos, el tratamiento con Rozlytrek se modificará conforme se describe en la Tabla 3 de la sección 4.2.

Se informará a los pacientes de la posibilidad de que aparezcan trastornos cognitivos con el tratamiento con Rozlytrek. Se advertirá a los pacientes que en caso de que manifiesten trastornos cognitivos, no conduzcan ni manejen máquinas hasta que desaparezcan los síntomas (ver sección 4.7).

Fracturas

Se han notificado fracturas en pacientes pediátricos tratados con Rozlytrek en ensayos clínicos en un 29,7% (27/91) (ver sección 4.8). La mayoría de las fracturas de hueso ocurrieron en pacientes pediátricos menores de 12 años y fueron localizadas en las extremidades inferiores (con una predilección por fémur, tibia, pie y peroné). Tanto en pacientes adultos como pediátricos, algunas fracturas se produjeron en el contexto de una caída u otro traumatismo en la zona afectada.

Catorce pacientes pediátricos tuvieron más de una fractura. La mayoría de los eventos de fractura experimentados por los pacientes pediátricos se resolvieron (ver sección 4.8). Cinco pacientes pediátricos interrumpieron el tratamiento con Rozlytrek debido a una fractura. Seis pacientes pediátricos suspendieron el tratamiento por fracturas.

Pacientes con signos o síntomas de fracturas (p.ej. dolor, alteración de a marcha, cambios en la movilidad, deformidad) deben evaluarse de inmediato.

Hiperuricemia

Se ha observado hiperuricemia en pacientes tratados con entrectinib. Los niveles séricos de ácido úrico se deben evaluar antes de iniciar el tratamiento con Rozlytrek y periódicamente durante el tratamiento. Los pacientes deben ser controlados para detectar los signos y síntomas de hiperuricemia. El tratamiento con medicamentos hipouricemiantes debe iniciarse según esté indicado clínicamente y Rozlytrek debe interrumpirse por signos y síntomas de hiperuricemia. La dosis de Rozlytrek se modificará en base a la gravedad como se describe en la Tabla 3 de la sección 4.2.

Insuficiencia cardíaca congestiva

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en el 5,4% de los pacientes en los ensayos clínicos con Rozlytrek (ver sección 4.8). Estas reacciones se observaron en pacientes con o sin antecedentes de cardiopatías y se resolvieron en el 63% de los pacientes con el manejo clínico apropiado y/o reducción de la dosis o interrupción del tratamiento con Rozlytrek.

En pacientes con síntomas o riesgos conocidos de ICC, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) debe ser evaluada antes de iniciar el tratamiento con Rozlytrek. Los pacientes que reciben Rozlytrek deben ser controlados minuciosamente y los que presenten signos y síntomas clínicos de ICC, incluyendo disnea o edema, deben ser evaluados y tratados según esté indicado clínicamente.

En función de la gravedad de la ICC, el tratamiento con Rozlytrek se modificará conforme se describe en la Tabla 3 de la sección 4.2.

Prolongación del intervalo QTc

Se ha observado prolongación del intervalo QTc en pacientes tratados con Rozlytrek en ensayos clínicos (ver sección 4.8).

Se debe evitar el uso de Rozlytrek en pacientes con un estado basal del intervalo QTc más largo que 450 ms, en pacientes con síndrome QTc largo congénito y en pacientes que reciban medicamentos que prolongan el intervalo QTc.

Rozlytrek se debe evitar en pacientes con un desequilibrio en los electrolitos o una enfermedad cardíaca significativa, incluyendo un infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable y bradiarritmias. Si en opinión de un médico prescriptor, los potenciales beneficios de Rozlytrek en un paciente con cualquiera de estas afecciones superan los riesgos potenciales, se debe realizar un seguimiento adicional y se debe considerar consultar a un especialista.

Se recomienda realizar un ECG y monitorización de electrolitos en el estado basal y tras 1 mes de tratamiento con Rozlytrek. También se recomiendan de forma periódica morintorización de ECGs y electrolítos según se indique clínicamente durante el tratamiento con Rozlytrek.

En función de la gravedad de la prolongación de QTc, el tratamiento con Rozlytrek se modificará conforme se describe en la Tabla 3 de la sección 4.2.

Mujeres en edad fértil

Rozlytrek puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta 5 semanas después de la administración de la última dosis de Rozlytrek.

Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con Rozlytrek y durante los 3 meses posteriores a la última dosis (ver las secciones 4.6 y 5.3).

Interacciones medicamentosas

La administración concomitante de Rozlytrek con un inhibidor potente o moderado del CYP3A aumenta las concentraciones plasmáticas de entrectinib (ver sección 4.5), lo cual puede aumentar la frecuencia o la gravedad de las reacciones adversas. Se debe evitar la administración concomitante de Rozlytrek con un inhibidor potente o moderado del CYP3A. En pacientes adultos, si la administración concomitante es inevitable, se debe reducir la dosis de Rozlytrek (ver sección 4.2).

Durante el tratamiento con Rozlytrek, debe evitarse el consumo de pomelo, los productos de pomelo y naranjas amargas.

La administración concomitante de Rozlytrek con un inductor potente o moderado del CYP3A o gp-P disminuye las concentraciones plasmáticas de entrectinib (ver sección 4.5), lo cual puede reducir la eficacia de Rozlytrek, y se debe evitar.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 600 mg; esto es esencialmente exento de sodio.

Efectos de entrectinib en otros medicamentos

Efecto de entrectinib con sustratos de CYP

Entrectinib es un inhibidor débil del CYP3A4. La administración concomitante de entrectinib 600 mg una vez al día con midazolam oral (un sustrato sensible del CYP3A) en pacientes aumentó el AUC de midazolam en un 50% pero redujo la Cmax de midazolam en un 21%. Se recomienda precaución cuando se administra entrectinib junto con sustratos sensibles a CYP3A4 con estrecho margen terapéutico (e.j., cisaprida, ciclosporina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, tacrolimus, alfentanilo y sirolimus), debido al riesgo aumentado de reacciones adversas a medicamentos.

Efecto de entrectinib con sustratos de gp-P

Los datos in vitro indican que entrectinib tiene potencial inhibitorio de la glucoproteína-P (gp-P).

La administración concomitante de una sola dosis de 600 mg de entrectinib con digoxina (un sustrato sensible de la gp-P) aumentó la Cmax de la digoxina en un 28% y el AUC en un 18%. La eliminación renal de digoxina fue similar con la administración de digoxina sola y con entrectinib, lo que indica que el efecto de entrectinib en la eliminación renal de digoxina es mínimo.

El efecto de entrectinib en la absorción de digoxina no se considera clínicamente relevante, pero se desconoce si el efecto de entrectinib puede ser mayor en otros sustratos orales de gp-P más sensibles como el dabigatrán etexilato.

Efecto de entrectinib con sustratos de BCRP

Se observó una inhibición de BCRP en estudios in vitro.

La relevancia clínica de esta inhibición es desconocida, pero se recomienda precaución cuando son administrados sustratos orales sensibles de BCRP (e.j., metotrexato, mitoxantrona, topotecan, lapatinib) de forma concomitante con entrectinib, debido al riesgo de absorción aumentada.

Efecto de entrectinib con otros sustratos transportadores

Los datos in vitro indican que entrectinib tiene un potencial inhibitorio débil del polipéptido orgánico transportador de aniones (OATP)1B1. La relevancia clínica de esta inhibición es desconocida, pero se recomienda precaución cuando sustratos orales sensibles OATP1B1 (e.j. atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, repaglinida, bosentán) son administrados de forma concomitante con entrectinib, debido al riesgo de absorción aumentada.

Efecto de entrectinib con sustratos de enzimas reguladoras del PXR

Los estudios in vitro indican que entrectinib puede inducir a las enzimas reguladas de receptor pregnano X (PXR) (por ejemplo, la familia CYP2C y UGT). La administración concomitante de entrectinib con sustratos CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (por ejemplo, repaglinida, warfarina, tolbutamida u omeprazol) puede disminuir su exposición.

Anticonceptivos orales

Actualmente se desconoce si entrectinib puede reducir la efectividad de anticonceptivos hormonales de acción sistémica. Por lo tanto, se recomienda a las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales de acción sistémica que empleen además un método barrera (ver sección 4.6).

Efectos de otros medicamentos en entrectinib

Basándose en los datos in vitro, CYP3A4 es la enzima predominante que interviene en el metabolismo de entrectinib y la formación de su principal metabolito activo M5.

Efecto de los inductores de CYP3A o gp-P sobre entrectinib

La administración concomitante de múltiples dosis orales de rifampicina, un potente inductor de CYP3A, con una única dosis oral de entrectinib redujo el AUCinf de entrectinib en un 77% y la Cmax en un 56%.

Se debe evitar la administración concomitante de entrectinib con inductores de CYP3A/gp-P (incluyendo, aunque no exclusivamente, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], apalutamida, ritonavir, dexametasona).

Si no se puede evitar la administración concomitante de Rozlytrek con dexametaxona, el profesional sanitario debe determinar las recomendaciones de dosis de dexametasona.

Efecto de los inhibidores de CYP3A o gp-P sobre entrectinib

La administración concomitante de itraconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, con una sola dosis oral de entrecinib aumentó el AUCinf en 600% y la Cmax en 173%. Según el modelo farmacocinético de base fisiológica (PBPK por sus siglas en inglés), se espera una magnitud similar del efecto en niños de tan solo 2 años.

La administración concomitante de inhibidores potentes y moderados de CYP3A (incluyendo, aunque no limitado a ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, pomelo, o naranjas amargas) se debe evitar. Si no se puede evitar su uso concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4, se requiere un ajuste de dosis de entrectinib (ver sección 4.2).

Aunque no se espera un efecto marcado de los medicamentos inhibidores de la gp-P sobre la farmacocinética de entrectinib, se recomienda precaución cuando el tratamiento de entrectinib sea concomitante con inhibidores potentes o moderados de la gp-P (p.ej. verapamilo, nifedipina, felodipina, fluvoxamina, paroxetina) debido al riesgo de aumento a la exposición de entrectinib. (ver sección 5.2).

Efecto de medicamentos que aumentan el pH gástrico sobre entrectinib

La administración concomitante de un inhibidor de la bomba de protones (IBP), lansoprazol, con una sola dosis de 600 mg de entrectinib redujo el AUC en 25% y la Cmax en 23%.

No se requiere un ajuste de dosis cuando entrectinib se administra de forma concomitante con IBPs u otros medicamentos que aumentan el pH gástrico (p. ej., antagonistas de los receptores H2 o antiácidos).

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Mujeres en edad fértil / medidas anticonceptivas en mujeres y hombres

Se realizarán pruebas de embarazo supervisadas médicamente en las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con Rozlytrek.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta al menos 5 semanas después de la administración de la última dosis de Rozlytrek.

Actualmente se desconoce si entrectinib puede reducir la efectividad de anticonceptivos hormonales de acción sistémica (ver sección 4.5). Por lo tanto, se recomienda a las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales de acción sistémica que empleen además un método barrera.

Los varones con pareja femenina en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta al menos 3 meses después de la administración de la última dosis de Rozlytrek (ver sección 5.3).

Embarazo

No hay datos disponibles sobre el uso de entrectinib en mujeres embarazadas. Basándose en estudios en animales y en su mecanismo de acción, entrectinib puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas (ver las secciones 4.4 y 5.3).

Rozlytrek no está recomendado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos.

Se debe informar a las mujeres que reciben Rozlytrek sobre el posible daño para el feto y que, en caso de embarazo, se pongan en contacto con su médico.

Lactancia

Se desconoce si entrectinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede descartar el riesgo para los lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Rozlytrek.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad en animales para evaluar el efecto de entrectinib (ver sección 5.3).

La influencia de Rozlytrek sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si manifiestan reacciones adversas cognitivas, síncope, visión borrosa o mareo durante el tratamiento con Rozlytrek, hasta que desaparezcan los síntomas (ver las secciones 4.4 y 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) fueron cansancio, estreñimiento, diarrea, mareo, disgeusia, edema, aumento de peso, anemia, aumento de creatinina en sangre, náuseas, disestesia, dolor, vómitos, pirexia, artralgia, aumento de la aspartato aminotransferasa y disnea, trastornos cognitivos, tos y aumento de la alanina aminotransferasa. Los acontecimientos adversos graves más frecuentes (≥2%) fueron infección pulmonar (5,3%), fracturas (4,1%), disnea (3,6%), trastorno cognitivo (2,9%), derrame pleural (2,5%) y fiebre (2,5%). La suspensión permanente debida a una reacción adversa se produjo en el 6,0% de los pacientes.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 4 se resumen las reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas en 762 pacientes adultos y 91 pacientes pediátricos tratados con Rozlytrek en tres ensayos clínicos en adultos (ALKA, STARTRK-1 y STARKTRK-2) y un ensayo clínico en pacientes pediátricos (STARTRK-NG) y un ensayo clínico en pacientes adultos y pediátricos (TAPISTRY). La mediana de la duración de exposición fue de 8,6 meses.

En la Tabla 5 se incluyen pacientes pediátricos de tres ensayos clínicos: STARTRK-NG, STARTRK-2 y TAPISTRY. La mediana de duración de la exposición fue de 11,1 meses. Los datos pediátricos incluidos en la descripción de determinadas reacciones adversas reflejan la exposición a Rozlytrek en esta población de análisis de seguridad pediátrica ampliada (n=91). El perfil de seguridad observado en la población pediátrica ampliada fue coherente con el perfil de seguridad pediátrica conocido de la población de análisis de la seguridad conjunta que se presenta en la Tabla 4.

Las reacciones adversas al medicamento se presentan de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1 000 a <1/100), raras (de ≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000). Dentro de cada clase, las reacciones adversas se presentan en frecuencia decreciente.

Tabla 4    Reacciones adversas al medicamento observadas en pacientes adultos y pediátricos tratados con Rozlytrek en ensayos clínicos (n=853)

Table 5. Reacciones adversas registradas en pacientes pediátricos tratados con Rozlytrek en ensayos clínicos (n=91)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos cognitivos

Se notificaron diversos síntomas cognitivos en los ensayos clínicos (ver sección 4.4). Estos incluyeron acontecimientos notificados como trastornos cognitivos (6,4%), estado confusional (6,2%), deterioro de la memoria (4,9%), trastorno de atención (4,1%), amnesia (2,3%), cambios del estado mental (0,9%), alucinaciones (0,8%), delirio (0,8%), desorientación (0,5%), neblina cerebral (0,4%), trastorno por déficit de atención (0,2%), alucinación visual (0,2%), alucinación auditiva (0,1%), deterioro mental (0,1%) y trastorno mental (0,1%). Se notificaron trastornos cognitivos de Grado 3 en el 3,6% de los pacientes. En pacientes adultos que tenían afectación en el sistema nervioso central (SNC) al inicio, estas reacciones adversas fueron más frecuentes (30,0%) en comparación con los que no presentaban afectación en el SNC (22,6%). La mediana de tiempo de aparición de trastornos cognitivos fue de 0,95 meses. En la población pediátrica, el 2,2% (2/91) de los pacientes presentaron alteración de la atención de una intensidad de Grado 1 y el 2,2% (2/91) de los pacientes presentaron alteración de la atención de una intensidad Grado 2.

Fracturas

Un 9,1% (69/762) de los pacientes adultos y un 29,7% (27/91) de los pacientes pediátricos experimentaron fracturas. En general, hubo una evaluación inadecuada del tumor con afectación en el sitio de la fractura; sin embargo, se notificaron anormalidades radiológicas posiblemente indicativas de afectación tumoral en algunos pacientes adultos. Tanto en pacientes adultos como pediátricos, la mayoría de las fracturas fueron de cadera o de otras extremidades inferiores (por ejemplo, diáfisis femoral o tibial) y algunas fracturas se produjeron en el contexto de una caída u otro traumatismo.

La mediana de tiempo hasta la fractura fue de 8,11 meses en adultos (rango: 0,26 meses a 45,34 meses). Rozlytrek fue interrumpido en un 26,1% de adultos que experimentaron fracturas. Dieciocho pacientes adultos interrumpieron el tratamiento con Rozlytrek y 2 pacientes adultos retiraron Rozlytrek debido a las fracturas. La dosis de Rozlytrek se redujo en 2 pacientes adultos a causa de las fracturas.

Se notificaron un total de 52 eventos de fracturas en 27 pacientes pediátricos, con 14 pacientes que presentaron más de un episodio de fractura. En pacientes pediátricos, las fracturas se produjeron principalmente en pacientes menores de 12 años. El 85,2% (23/27) de los pacientes pediátricos resolvieron las fracturas. La mediana de tiempo hasta la fractura en pacientes pediátricos fue de 4,3 meses (rango; 2,0 meses a 28,65 meses). Doce pacientes experimentaros fracturas Grado 2 y 10 pacientes presentaron fracturas Grado 3. Siete de las fracturas Grado 3 fueron graves. Rozlytrek se interrumpió en el 18,5% (5/27) de los pacientes pediátricos que presentaron fracturas. Seis pacientes pediátricos suspendieron el tratamiento con Rozlytrek debido a las fracturas. Se redujo la dosis de Rozlytrek en un paciente pediátrico.

Ataxia

Ataxia (incluidos eventos de ataxia, trastorno del equilibrio, y alteraciones de la marcha) fue notificada en el 15,1% de los pacientes. La mediana de tiempo de aparición de ataxia fue de 0,5 meses (rango: 0,03 meses a 65,48 meses) y la mediana de duración fue de 0,7 meses (rango 0,03 meses a 11,99 meses). La mayoría de los pacientes (55,8%) se recuperaron de la reacción adversa de ataxia. Las reacciones adversas relacionadas con ataxia se observaron con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada (24,2%) en comparación con pacientes menores de 65 años (11,8%).

Síncope

Fue notificado síncope en el 5,0% de los pacientes. En algunos pacientes, se notificó síncope con hipotensión concurrente, deshidratación o prolongación del intervalo QTc y en otros pacientes no se notificaron otras afecciones relacionadas concurrentes.

Prolongación del intervalo QTc

De entre los 853 pacientes que recibieron entrectinib en los ensayos clínicos, 47 pacientes (7,2%) con al menos una evaluación por ECG en el seguimiento, experimentaron una prolongación del intervalo QTcF de > 60 ms después de iniciar el tratamiento con entrectinib, y 27 pacientes (4,1%) tuvieron un intervalo QTcF de ? 500 ms (ver sección 4.4).

Neuropatía periférica sensorial

Se notificó neuropatía periférica sensorial en el 16,2% de los pacientes. La mediana del tiempo hasta aparición fue de 0,71 meses (rango 0,03 meses a 81,97 meses) y la mediana de duración fue de 0,9 meses (rango: 0,07 meses a 41 meses). El 48,6% de los pacientes se recuperaron de la neuropatía periférica.

Trastornos oculares

Se notificaron trastornos oculares en los ensayos clínicos incluyendo visión borrosa (9%), discapacidad visual (1,9%), y diplopía (1,8%). La mediana del tiempo hasta aparición de los trastornos oculares fue de 1,9 meses (rango: 0,03 meses a 49,61 meses). La mediana de duración del trastorno ocular fue de 1,2 meses (rango 0,03 meses a 14,98 meses). El 54% de los pacientes se recuperaron de los efectos adversos de trastorno ocular.

Población pediátrica

El perfil de seguridad global de Rozlytrek en la población pediátrica es generalmente similar al perfil de seguridad en adultos.

La seguridad de Rozlytrek en pacientes pediátricos fue establecida en base a los datos de 91 pacientes pediátricos de 3 ensayos clínicos (STARTRK-NG, STARTRK-2 y TAPISTRY ). De estos, 21 pacientes tenían entre 28 dias y < 2 años, 55 pacientes tenían ≥ 2 a < 12 años y 15 pacientes tenían entre ≥ 12 y < 18 años de edad.

Las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio de Grado 3 o 4 de gravedad que ocurrieron más frecuentemente (al menos un 5% de incidencia aumentada) en pacientes pediátricos comparadas con los pacientes adultos fueron neutropenia (19,8% vs. 4,5%), aumento de peso (18,7% vs. 9,6%), fractura de huesos (11% vs. 2,5%), e infecciones pulmonares (11% vs 5,5%). No se observaros reaccions adversas Grado 5 en los 91 pacientes de la población ampliada de análisis de la seguridad pediátrica. Los eventos de Grado 3 o 4 que se produjeron con una frecuencia ≥ 5% fueron neutropenia (19,8%), aumento de peso (18,7%), fracturas (11%), infección pulmonar (19,2%) y anemia (8,8%).

El perfil de seguridad en cada grupo de edad (lactantes, bebés, niños y adolescentes) es muy similar al perfil de seguridad general de Rozlytrek en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada

De entre los 853 pacientes que recibieron entrectinib en los ensayos clínicos, 227 pacientes (26,6%) tenían 65 años o más y 53 pacientes (6,2%) tenían 75 años o más. El perfil de seguridad de entrectinib en pacientes de edad avanzada es similar al perfil de seguridad observado en pacientes menores de 65 años. En pacientes de edad avanzada se observaron reacciones adversas más frecuentemente (incidencia aumentada de al menos el 5%) en comparación con pacientes menores de 65 años, y fueron mareo (44,9% vs 33,4%), aumento de creatinina en sangre (35,7% vs 30%) e hipotensión (19,8% vs 14,5%), ataxia (24,2% vs 11,8%).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.*

Se debe supervisar estrechamente a los pacientes que presenten sobredosis e instaurar cuidados de soporte. No existen antídotos para la sobredosis con entrectinib.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la tirosina quinasa, código ATC: L01EX14

Mecanismo de acción

Entrectinib es un inhibidor de los receptores de la tropomiosina tirosina quinasa TRKA, TRKB y TRKC (codificadas por los genes del receptor de tirosina quinasa neurotrófico [NTRK] NTRK1, NTRK2 y NTRK3, respectivamente), el protooncogen de la proteína tirosina quinasa ROS (ROS1) y la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), con valores de IC50 de 0,1 a 2 nM. El principal metabolito activo de entrectinib, M5, mostró una potencia y actividad similares in vitro contra TRK, ROS1 y ALK.

Las proteínas de fusión que incluyen los dominios de las quinasas TRK, ROS1 o ALK ejercen su potencial tumorigénico mediante la hiperactivación de las vías de señalización descendentes, lo que que da lugar a una proliferación celular ilimitada.

Entrectinib demostró la inhibición in vitro e in vivo de líneas celulares de cáncer derivadas de múltiples tipos de tumores incluidos tumores subcutáneos e intracraneales, que albergan genes de fusión NTRK, ROS1 y ALK.

Tratamientos previos con otros medicamentos que inhiben las mismas quinasas pueden conferir resistencia a entrectinib. Las mutaciones de resistencia en el dominio quinasa TRK identificadas después de la interrupción de entrectinib incluyen NTRK1 (G595R, G667C) y NTRK3 (G623R, G623E y G623K).Las mutaciones de resistencia en el dominio de quinasa ROS1 identificadas después de la interrupción de entrectinib incluyen G2032R, F2004C y F2004I.

Se desconocen las causas moleculares de la resistencia primaria a entrectinib. Por lo tanto, no se sabe si la presencia de un conductor oncogénico concomitante además de una fusión de genes NTRK afecta la eficacia de la inhibición de TRK.

Eficacia clínica y seguridad

Tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK

Eficacia en pacientes adultos

La eficacia de Rozlyrek fue evaluada en un subgrupo integrado de pacientes adultos con tumores sólidos no resecables o metastásicos con una fusión del gen NTRK reclutados en uno de los tres ensayos clínicos multicéntricos, abiertos de un solo grupo (ALKA, STARTRK-1, y STARTRK-2), o del ensayo clínico multicéntrico, multicohorte y sin enmascaramiento, TAPISTRY. Para ser incluido en el subgrupo integrado de pacientes se requirió haber confirmado los tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK, con enfermedad medible según el criterio de evaluación para tumores sólidos (RECIST) v1.1; presentar al menos 12 meses de seguimiento desde la primera evaluación del tumor tras el inicio del tratamiento y no haber recibido terapia previa con un inhibidor TRK (cuando se conocieron pacientes con un conductor de mutaciones concomitante se excluyeron). Pacientes con tumor primario del SNC, fueron evaluadospor separado y usando los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Neurooncología (RANO). Los pacientes recibieron Rozlytrek 600 mg por vía oral una vez al día hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. Las variables primarias de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DR), evaluadas por un grupo de revisión central independiente, Blinded Independent Central Review (BICR) de acuerdo con RECIST v1.1.

La eficacia fue evaluada en 242 pacientes adultos con tumores sólidos con fusión de un gen NTRK reclutados en estos ensayos clínicos. Las características basales demográficas y de la enfermedad fueron las siguientes: varones 47,5%, mediana de edad 58 años (rango 19 años a 92 años), 37,2% y 9,9% fueron de 65 años o mayores y de 75 años o mayores, respectivamente, caucásicos 49,4%, asiáticos 36,5%, hispanos o latinos 3,3% y sin antecedentes de tabaquismo 61,9%. El estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) basal era 0 (42,1%), 1 (50%) o 2 (7,9%). La mayoría de los pacientes (95,5%) presentaba enfermedad metastásica [las localizaciones más frecuentes eran pulmón (62,8%), ganglios linfáticos (49,2%), hígado (33,1%), huesos (31%), y cerebro (16,5%)], el 4,5% de los pacientes presentaba enfermedad localmente avanzada. El 76,9% y el 52,5% de los pacientes fueron sometidos a intervención quirúrgica y radioterapia para su cáncer, respectivamente. El 71,5% de los pacientes habían recibido tratamiento sistémico previo para su tumor incluyendo quimioterapia (61,6%) y el 37,2% no había recibido tratamientos sistémicos previos para la enfermedad metastásica. Los cánceres más comunes fueron cáncer de pulmón (24,8%), sarcoma (19%), tumores de las glándulas salivales (15,7%), cáncer de tiroides (13,6%), cáncer colonrrectal (7%), y cáncer de mama (7%). La mediana global de la duración del seguimiento fue de 35,1 meses.

Los resultados de eficacia de los pacientes con tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6. Eficacia general, de acuerdo con BICR, en pacientes adultos con tumores sólidos con fusión del gen NTRK positiva

La tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta por tipo de tumor en pacientes adultos con tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK se presenta a continuación en la Tabla 7.

Tabla 7: Eficacia por tipo de tumor, en pacientes adultos con tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK

Debido a la rareza de los cánceres con fusión positiva del gen NTRK, se estudiaron los pacientes a lo largo de múltiples tipos de tumores con un número limitado de pacientes en algunos de ellos, lo que causó incertidumbre en la TRO estimada por tipo de tumor. La TRO en la población total puede no reflejar la respuesta esperada en un tumor específico.

La TRO en 122 pacientes que tenían una amplia caracterización molecular antes del tratamiento con Rozlytrek fue de 59,8% (IC 95%: 50,6, 68,6); de estos, la TRO en 97 pacientes que tenían otras alteraciones genómicas además de la fusión del gen NTRK fue de 55,7% (IC95%: 45,2, 65,8) y la TRO en 25 pacientes sin otras alteraciones genómicas fue de 76% (IC95%: 54,9, 90,6].

Respuesta intracraneal

Una evaluación por BICR, identificó un subgrupo de 36 pacientes adultos con metástasis en el SNC al inicio del estudio, incluidos 20 pacientes con lesiones medibles en el SNC. La respuesta intracraneal evaluado por BICR según RECIST v1.1 se notificaron en 14 de estos 20 pacientes (RC 7 y RP 7), con una TRO de 70% (IC 95%: 45,7, 88,1) y una mediana DR de 19,7 meses (IC 95%: 7,4, 26,6). Cinco de estos 20 pacientes habían recibido radioterapia intracraneal en el cerebro dentro de los 2 meses anteriores al inicio del tratamiento con Rozlytrek.

Tumor primario del SNC

En los tres ensayos clínicos, 16 pacientes adultos con tumores primarios del SNC fueron tratados con Rozlytrek, con un seguimiento mínimo de 12 meses. Dos de los 16 pacientes alcanzaron una respuesta objetiva evaluada por BICR de acuerdo con RANO.

Eficacia en pacientes pediátricos

La eficacia de Rozlytrek se evaluó en 44 pacientes pediátricos con tumores sólidos con fusión del gen NTRK incluidos en los ensayos clínicos STARTRK-NG o TAPISTRY.

Para ser incluidos en el análisis, los pacientes debían tener tumor sólido con fusión del gen NTRK confirmado, al menos 6 meses de seguimiento, no haber recibido ningún tratamiento previo con un inhibidor TRK, habiendo recibido al menos una dosis de entrectinib y presentando una enfermedad medible o evaluable al inicio. Los pacientes recibieron dosis de 20 mg a 600 mg una vez al día. La variable principal de valoración de eficacia fue la TRG confirmada, y evaluada por BCIR según los criterios RECIST v1.1 para los tumores extracraneales y según los criterios RANO para los tumores primarios del SNC. Las variables secundarias de valoración de la eficacia fueron la duración de la respuesta confirmada y evaluada por BCIR y el tiempo transcurrido hasta la primera respuesta objetiva confirmada (RC o RP).

Las características basales demográficas y de enfermedad fueron: varones 45,5%, mediana de edad 4 años (rango: 2 meses a 15 años), el 52,3% caucásicos, el 34,1% asiáticos y el 9,1% hispanos o latinos, con una mediana de superficie corporal de 0,73m2 (rango: 0,2-1,9 m2). Al inicio del estudio, el 23,8% de los pacientes presentaban enfermedad metastásica, el 76,2% tenían un cáncer localmente avanzado y el 43,2% no habían recibido terapia sistémica previa para el cáncer. La mayoría de los pacientes habían recibido anteriormente tratamiento contra el cáncer, incluido el tratamiento quirúrgico (n=24), radioterapia (n=8) y/o terapia sistémica (n=25). Las localizaciones de la enfermedad metastásica incluyeron otras (4 pacientes), cerebro (3 pacientes) y pulmón (3 pacientes). El 45,5% de los pacientes tenían tumores primarios en el SNC. La mediana de la duración del seguimiento fue de 24,2 meses.

Los resultados relativos a la eficacia de los pacientes con tumores sólidos con fusión del gen NTRK positivo se resumen en la Tabla 8.

Tabla 8: Eficacia global según BCIR en pacientes pediátricos con tumores sólidos con fusión del gen NTRK positivo

La tasa respuesta objetiva y la duración de la respuesta según el tipo de tumor en pacientes pediátricos con tumores sólidos con fusión del gen NTRK-positiva se presentan en la Tabla 9.

Tabla 9: Eficacia según el tipo de tumor en pacientes pediátricos con tumores sólidos con fusión NTRK-positiva

Debido a la rareza de los cánceres con fusión positiva del gen NTRK, se estudiaron los pacientes a lo largo de múltiples tipos de tumores con un número limitado de pacientes en algunos de ellos, causando incertidumbre en la TRO estimada por tipo de tumor. Es posible que la TRO en la población total no refleje la respuesta esperada en un tipo de tumor específico.

CPNM ROS1-positivo

La eficacia de Rozlytrek se evaluó en un subgrupo integrado de pacientes con CPNM ROS1-positivo metastásico que recibieron Rozlytrek 600 mg por vía oral una vez al día y fueron reclutados en uno de los tres ensayos clínicos multicéntricos abiertos de un solo grupo (ALKA, STARTRK-1 y STARTRK-2). Para ser incluido en el subgrupo, se requirió que los pacientes presentaran CPNM ROS1positivo recurrente o metastásico confirmado histológicamente, estatus funcional ECOG ≤ 2, enfermedad medible por RECIST v1.1, seguimiento ≥ 6 meses, y no haber recibido terapia previa con un inhibidor ROS1. Todos los pacientes fueron evaluados según las lesiones del SNC al inicio del estudio.

Las variables principales de eficacia fueron la TRO y la DR, evaluadas por BICR de acuerdo con los criterios RECIST v1.1. Las variables secundarias de eficacia incluían la SLP, SG y, en los pacientes con metástasis en SNC al inicio la TRO–IC y DR–IC, (evaluadas también por BICR de acuerdo con los criterios RECIST v1.1).

La eficacia fue evaluada en 161 pacientes con CPNM ROS1-positivo. Las características basales demográficas y de la enfermedad fueron las siguientes: 35,4% varones, mediana de edad 54 años (rango 20 años a 86 años), 24,2% y 4,3% fueron mayores de 65 años y 75 años respectivamente, 44,1% caucásicos, 45,3% asiáticos, 4,3% negros, 2,6% hispanos o latinos y 62,7% sin antecedentes de tabaquismo . El estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) basal era 0 (41%), 1 (49,1%) o 2 (9,9%). La mayoría de los pacientes (98,1%) presentaba enfermedad metastásica [las localizaciones más frecuentes eran ganglios linfáticos (69,6%), pulmón (50,3%) y cerebro (32,9%)], el 1,9% de los pacientes presentaba enfermedad localmente avanzada y el 37,3% no había recibido tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica. La positividad en ROS1 fue determinada por NGS en un 83% de los pacientes, por FISH en un 9% de los pacientes y por RT-PCR en un 8% de los pacientes. La mediana global de la duración del seguimiento desde el inicio de la primera dosis fue de 15,8 meses.

Los resultados de eficacia de los pacientes con CPNM ROS1-positivo se resumen en la Tabla 10.

Tabla 10: Eficacia general, por BICR, en pacientes con CPNM ROS1-positivo

En pacientes con CPNM ROS1 positivo de la población evaluable con un seguimiento ≥ 12 meses (n = 94), la TRO fue de 73,4% (IC 95%: 63,3, 82), la mediana DR fue de 16,5 meses (IC 95%: 14,6, 28,6) y la mediana de SLP fue de 16,8 meses (IC 95%: 12, 21,4).

Respuesta intracraneal

Una evaluación por parte del BICR dio como resultado un subgrupo de 46 pacientes con CPNM ROS1-positivo con metástasis en el SNC al inicio del estudio, incluidos 24 pacientes con lesiones medibles en el SNC. Se notificó una respuesta intracraneal evaluada por BICR de acuerdo con los criterios RECIST v1.1, en 19 de los 24 pacientes (RC 3 y RP 16) para una TRO de 79,2% (IC 95%: 57,8, 92,9). El porcentaje de estos pacientes (IC 95%) con una DR ≥ 6 meses, ≥ 9 meses y ≥ 12 meses fue respectivamente 76% (56, 97), 62% (38, 86), y 55% (29, 80) (estimaciones de Kaplan-Meier). Nueve de estos 24 pacientes habían recibido radioterapia intracraneal dentro de los 2 meses previos al inicio del tratamiento con Rozlytrek.

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Los parámetros farmacocinéticos de entrectinib y su principal metabolito activo (M5) se han caracterizado en pacientes con tumores sólidos con fusión positiva del gen NRTK y CPNM ROS1-positivo y en sujetos sanos. Las farmacocinéticas de entrectinib y M5 son lineales y no son dosis dependiente o tiempo dependiente. El estado estacionario se alcanza dentro de una semana para entrectinib y de dos semanas para M5 después de la administración diaria de Rozlytrek.

Entrectinib es un sustrato débil de gp-P en base a datos in vitro. Se desconoce la contribución in vivo de gp-P. M5 es un sustrato de gp-P. Entrectinib no es un sustrato de BCRP, pero M5 es un sustrato de BCRP. Entrectinib y M5 no son sustratos de OATP 1B1 o de OATP1B3.

Absorción

Tras la administración por vía oral de una dosis única de 600 mg de Rozlytrek con una comida en pacientes con fusión positiva del gen NTRK y CPNM ROS1-positivo, entrectinib se absorbió rápidamente alcanzando el Tmax (tiempo hasta la concentración plasmática máxima) al cabo de aproximadamente 4 a 6 horas. Basándose en el análisis farmacocinético poblacional, el estado estacionario de entrectinib se alcanzó en el transcurso de 5 días con la dosis de 600 mg administrado una vez al día.

No se observaron efectos clínicamente significativos de los alimentos sobre la biodisponibilidad de entrectinib.

En sujetos adultos sanos, el AUC y la Cmax de Rozlytrek en la formulación en granulado recubierto con película fue similar a la de las cápsulas. Rozlytrek cápsulas administrado en forma de suspensión con agua o leche, por vía oral o a través de una sonda gástrica o nasogástrica, proporciona unos valores de AUC y Cmax similares a los obtenidos con las cápsulas ingeridas enteras.

Distribución

Entrectinib y su principal metabolito activo M5 presentan una alta unión a las proteínas plasmáticas humanas, independientemente de las concentraciones del fármaco. En plasma humano, entrectinib y M5 mostraron una unión a proteínas similar, de > 99% en concentraciones clínicamente relevantes.

Después de la administración por vía oral de una dosis única de entrectinib, la media geométrica del volumen de distribución (Vz/F) fue de 600 l, lo que indica una amplia distribución del fármaco.

Entrectinib demostró relaciones de concentración de cerebro a plasma en estado estacionario de 0,4 a 2,2 en múltiples especies animales (ratones, ratas y perros) a exposiciones sistémicas clínicamente relevantes.

Biotransformación

Entrectinib es metabolizado principalmente por CYP3A4 (~76%). Se estimó que la contribución de otros CYPs y UGT1A4 era < 25% en total. El metabolito activo M5 (formado por CYP3A4) y el conjugado N-glucurónido directo, M11 (formado por UGT1A4), son los dos principales metabolitos circulantes identificados.

Eliminación

El modelo de farmacocinética poblacional estimó que la acumulación media en el estado estacionario después de administrar 600 mg de entrectinib una vez al día fue de 1,89 (±0,381) y 2,01 (±0,437) para M5. Después de la administración de una dosis única de entrectinib marcado con [14C], el 83% de la radiactividad se excretó en las heces (36% de la dosis como entrecinib inalterado y 22% como M5) con una cantidad mínima en la orina (3%).

Entrectinib y M5 representan alrededor de un 73% de la radiactividad en la circulación sistémica a la Cmax y aproximadamente la mitad de la radiactividad total en el AUCinf.

En el análisis farmacocinético poblacional se estimó que el aclaramiento aparente Cl/F era de 19,6 l/h para entrectinib y de 52,4 l/h para M5. Se estimó que las semividas de eliminación de entrectinib y M5 eran de 20 y 40 horas, respectivamente.

Linealidad/no linealidad

Entrectinib tiene farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 100 mg a 600 mg.

Perfil farmacocinético en poblaciones especiales

Población pediátrica

La farmacocinética de entrectinib ha sido evaluada en 78 pacientes pediátricos mayores de un mes de edad. En pacientes desde > 1 mes a ≤ 6 meses la dosis administrada fue de 250 mg/m2; en pacientes > 6 meses, la dosis administrada fue de 300 mg/m2, basado en las cinco categorias de ASC, con una dosis máxima de 600 mg en niños con un área de superficie corporal (ASC) ≥ 1,51 m2.

Los datos obtenidos en los análisis farmacocinéticos poblacionales muestran que en pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores, la dosis de 300 mg de Rozlytrek administrada una vez al día para un rango de ASC 0,81 m2 a 1,10 m2, una dosis de 400 mg de Rozlytrek administrada una vez al día para un rango de ASC 1,11 m2 a 1,50 m2 y una dosis de 600 mg de Rozlytrek una vez al día para un rango de ASC ≥ 1,51 m2 proporciona una exposición sistémica similar a la alcanzada en adultos tratados con 600 mg de Rozlytrek una vez al día.

El análisis no compartimental en pacientes de 1 mes a < 6 años demostró que la exposición sistémica de la suma de entrectinib y M5 en pacientes pediátricos que recibieron 250 mg/m2 o 300 mg/m2 de Rozlytrek una vez al día estaban dentro del intervalo inferior de exposición sistémica en los pacientes adultos tratados con 600 mg de Rozlytrek una vez al día. La dosis recomendada en esta categoria de edad se basa en los datos disponibles de eficacia y seguridad.

Pacientes de edad avanzada

No se observaron diferencias en la exposición a entrectinib en pacientes mayores de 65 años y adultos más jóvenes, basándose en el análisis farmacocinético.

Insuficiencia renal

Las cantidades de entrectinib y del metabolito activo M5 que se excretan inalteradas por la orina son insignificantes (~3 % de la dosis), lo que indica que el aclaramiento renal tiene una contribución menor en la eliminación de entrectinib. Basado en análisis farmacocinéticos poblacionales, la farmacocinética de entrectinib no resulta afectada significativamente por la insuficiencia renal. El impacto de la insuficiencia renal severa en la farmacocinética de entrectinib es desconocido.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de entrectinib se estudió en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C), en relación con pacientes con función hepática normal. Tras la administración de una dosis oral única de 100 mg de entrectinib, el AUCúlt combinado de entrectinib y M5 no mostró cambios relevantes en los grupos con insuficiencia hepática en comparación con el grupo con función hepática normal. El cociente de la media geométrica del AUCúlt (IC 90%) fue de 1,30 (0,889, 1,89) para el grupo con insuficiencia hepática leve, 1,24 (0,886, 1,73) para la moderada y 1,39 (0,988, 1,95) para la insuficiencia hepática grave, en comparación con el grupo con función hepática normal. Para entrectinib y M5 libre, el cociente de la media geométrica AUCúlt (fu) (IC 90%) fue de 1,91 (1,21, 3,02) para el grupo leve, 1,57 (1,06, 2,31) para el grupo moderado y 2,34 (1,57, 3,48) para el grupo con insuficiencia hepática grave en comparación con el grupo con función hepática normal. Aunque el efecto de la insuficiencia hepática en los parámetros farmacocinéticos libres generalmente siguió una dirección similar a la de los parámetros farmacocinéticos totales, debido a la alta unión inespecífica en el tampón y a la gran variabilidad, los resultados deben interpretarse con precaución.

Además, también se observó que la variabilidad en la exposición sistémica fue alta y las exposiciones observadas se solaparon en todos los grupos del estudio (ver sección 4.2).

Efectos de peso corporal, raza y género

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de entrectinib en función del sexo, raza (asiática, negra y blanca) y el peso corporal (4 kg a 130 kg).

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad para determinar el potencial carcinogénico de entrectinib.

Genotoxicidad

Entrectinib no fue mutagénico en un ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro (Ames), pero demostró potencial de segregación cromosómica anormal (aneugenicidad) en condiciones in vitro en linfocitos de sangre periférica humana cultivados. Entrectinib no fue clastogénico o aneugénico en un ensayo de micronúcleos in vivo en ratas, ni indujo daños al ADN en un ensayo cometa en ratas.

Deterioro de la fertilidad

No se han llevado a cabo estudios específicos de fertilidad en animales para evaluar el efecto de entrectinib. No se observaron efectos adversos de entrectinib en los órganos reproductores masculino y femenino en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y perros con exposiciones equivalentes a aproximadamente 2,4 y 0,6 veces la humana respectivamente, basándose en el AUC a la dosis recomendada.

Toxicidad para la reproducción

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, se observó toxicidad materna (disminución de la ganancia de peso corporal y el consumo de alimentos) y malformaciones fetales (incluyendo defectos de cierre y malformaciones de las vértebras y las costillas) con una dosis de 200 mg/kg/día de entrectinib, que equivale aproximadamente a dos veces la exposición humana, basándose en el AUC, a la dosis recomendada. La respuesta dosis dependiente, redujo el peso fetal (dosis baja, media y alta) y la osificación reducida del esqueleto (dosis media y alta) a exposiciones equivalentes a < 2 veces la humana, basándose en el AUC, a la dosis recomendada.

Toxicidad en estudios de dosis repetida

Se observaron toxicidades en el sistema nervioso central (convulsiones, marcha anormal, temblores) relacionadas con entrectinib en estudios de dosis repetidas en ratas y perros adultos, y en ratas juveniles a ≥ 0,2 veces la exposición humana para la Cmax a la dosis recomendada, y toxicidades para piel (costras / llagas) y disminución en los parámetros eritrocitarios a ≥ 0,1 veces la exposición humana para la AUC a la dosis recomendada. En ratas y perros adultos, se observaron efectos en el hígado (aumento de ALT y necrosis hepatocelular) a ≥ 0,6 veces la exposición humana para la AUC a la dosis recomendada. En perros, también se observó diarrea a ≥ 0,1 veces la exposición humana para la AUC a la dosis recomendada y prolongaciones del intervalo QT / QTc a ≥ 0,1 veces la exposición humana para la Cmax a la dosis recomendada.

Estudio toxicológico en rata joven

En un estudio toxicológico de 13 semanas en ratas jóvenes, los animales fueron dosificados diariamente desde el día postnatal 7 hasta el día 97 (lo que equivale aproximadamente a la etapa comprendida entre el período neonatal hasta la edad adulta en humanos). Además de los efectos en el SNC, ptosis y efectos cutáneos, se observaron disminución de los parámetros RBC y efectos sobre el crecimiento y desarrollo en las fases de administración y recuperación, incluyendo una disminución de la ganancia de peso corporal y un retraso de la maduración sexual (con dosis ≥ 4 mg/kg/día, que equivalen a aproximadamente 0,1 veces la exposición humana, basándose en el AUC, a la dosis recomendada). Se observaron déficits en las evaluaciones neuroconductuales, incluyendo una serie de observaciones funcionales (disminución de la extensión del pie de aterrizaje, disminución de la fuerza de agarre de las extremidades anteriores y posteriores que parecían manifestarse más tarde) y el aprendizaje y la memoria (con dosis ≥ 8 mg/kg/día, que equivalen a aproximadamente 0,2 veces la exposición humana, basándose en el AUC, a la dosis recomendada) y disminución de la longitud del fémur (con dosis ≥ 16 mg/kg/día, que equivalen a aproximadamente 0,3 veces la exposición humana, basándose en el AUC, a la dosis recomendada) .

Núcleo del granulado

Celulosa microcristalina (E460)

Ácido tartárico (E334)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Croscarmelosa sódica (E468)

Fumarato de estearilo y sodio

Manitol (E421)

Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento

Dióxido de titanio (E-171)

Talco

Óxido de hierro amarillo (E-172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

Polietilenglicol 3350

Alcohol polivinílico (parcialmente hidrolizado)

No procede.

2 años

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Rozlytrek granulado recubierto con película se acondiciona en un sobre de aluminio laminado con PET/AL/PE. Cada caja contiene 42 sobres.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Alemania

EU/1/20/1460/003

Fecha de la primera autorización: 31/julio/2020

Fecha de la última renovación: 16/mayo/2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu