FRUZAQLA 5 MG CAPSULAS DURAS   

FRUZAQLA 1 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 1 mg de fruquintinib.

Excipientes con efecto conocido

Cada cápsula dura de 1 mg contiene 0,0247 mg de tartrazina (E102) y 0,0004 mg de colorante amarillo anaranjado (E110).

FRUZAQLA 5 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 5 mg de fruquintinib.

Excipiente con efecto conocido

Cada cápsula dura de 5 mg contiene 0,1829 mg del colorante rojo allura AC (E129).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura.

FRUZAQLA 1 mg cápsulas duras

Cápsula dura opaca de gelatina, de tamaño 3 (longitud aproximada de 16 mm), con cubierta de color amarillo y cuerpo de color blanco con «HM013» sobre «1mg» impreso en tinta negra.

FRUZAQLA 5 mg cápsulas duras

Cápsula dura opaca de gelatina, de tamaño 1 (longitud aproximada de 19 mm), con cubierta de color rojo y cuerpo de color blanco con «HM013» sobre «5mg» impreso en tinta negra.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipertensión

Se ha notificado hipertensión, incluidas crisis hipertensivas, en pacientes tratados con fruquintinib (ver sección 4.8). Antes de comenzar el tratamiento con fruquintinib, la hipertensión preexistente se debe vigilar y controlar de forma adecuada según la norma asistencial.

La hipertensión debe estar clínicamente controlada con medicamentos antihipertensivos y ajustando la dosis de fruquintinib, si fuera necesario (ver sección 4.2). El tratamiento con fruquintinib se debe interrumpir permanentemente en casos de hipertensión que no se pueda controlar con un tratamiento antihipertensivo y en pacientes con crisis hipertensivas.

Acontecimientos hemorrágicos

Se han notificado acontecimientos hemorrágicos, incluidos acontecimientos del tracto gastrointestinal (GI), en pacientes tratados con fruquintinib (ver sección 4.8). Se han notificado acontecimientos de hemorragia graves y, en ocasiones, mortales, en pacientes después del tratamiento con fruquintinib.

Debe controlarse el perfil hematológico y de coagulación de acuerdo con la norma asistencial en pacientes con riesgo de hemorragia, incluidos los pacientes tratados de forma concomitante con anticoagulantes u otros medicamentos que aumenten el riesgo de hemorragia. El tratamiento con fruquintinib se debe interrumpir permanentemente en caso de producirse una hemorragia grave que requiera atención médica inmediata (ver sección 4.2).

Perforación gastrointestinal

Se han notificado acontecimientos de perforación GI, incluidos acontecimientos mortales, en pacientes tratados con fruquintinib (ver sección 4.8).

Durante el tratamiento con fruquintinib deben vigilarse periódicamente los síntomas de perforación GI.

El tratamiento con fruquintinib se debe interrumpir permanentemente en pacientes que desarrollen una perforación GI.

Proteinuria

Se han producido acontecimientos de proteinuria en pacientes tratados con fruquintinib.

Debe comprobarse la proteinuria de acuerdo con la norma asistencial antes de iniciar el tratamiento con fruquintinib y durante este. Si se detecta un nivel de proteinuria ≥ 2 g / 24 horas en una prueba de orina con tira reactiva, puede ser necesario ajustar la dosis o interrumpirla temporal o permanentemente. El tratamiento con fruquintinib se debe interrumpir permanentemente en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico (ver sección 4.2).

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (EPP)

La EPP es la reacción adversa dermatológica notificada con mayor frecuencia (ver sección 4.8).

Si se detectan reacciones cutáneas de grado ≥ 2, puede ser necesario ajustar la dosis o interrumpirla temporal o permanentemente (ver sección 4.2).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

Se ha notificado SEPR en 1 paciente (0,1 %) tratado con fruquintinib en estudios clínicos (ver también sección 4.8). El SEPR es un trastorno neurológico grave que puede debutar con cefalea, crisis, letargia, confusión, alteraciones mentales, ceguera y otras alteraciones visuales o neurológicas, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR requiere confirmación mediante adquisición de imágenes cerebrales, preferiblemente por resonancia magnética (RM). En pacientes que desarrollen SEPR, se recomienda interrumpir permanentemente el tratamiento con fruquintinib, controlar la hipertensión e iniciar el tratamiento complementario del resto de síntomas.

Alteración de la cicatrización de heridas

Se ha notificado alteración de la cicatrización de heridas en 1 paciente (0,1 %) tratado con fruquintinib en estudios clínicos.

Se recomienda que los pacientes interrumpan temporalmente la administración de fruquintinib durante al menos 2 semanas antes de una intervención quirúrgica. El tratamiento con fruquintinib no debe reanudarse hasta que hayan transcurrido al menos 2 semanas desde la intervención quirúrgica y según esté clínicamente indicado si hay evidencias de una cicatrización adecuada de las heridas.

Acontecimientos tromboembólicos arteriales y venosos

Se recomienda evitar el inicio del tratamiento con fruquintinib en pacientes que presenten antecedentes de acontecimientos tromboembólicos (como trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) en los últimos 6 meses o si han sufrido un ictus o accidente isquémico transitorio durante los últimos 12 meses. Si se sospecha de trombosis arterial, se deberá interrumpir inmediatamente el tratamiento con fruquintinib.

Excipientes

Las cápsulas de 1 mg de fruquintinib contienen tartrazina (E102) y colorante amarillo anaranjado (E110), que pueden provocar reacciones alérgicas.

Las cápsulas de 5 mg de fruquintinib contienen rojo allura AC (E129), que puede provocar reacciones alérgicas.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de fruquintinib

Inductores del CYP3A

La administración concomitante de fruquintinib con 600 mg de rifampicina una vez al día (un inductor potente del CYP3A) reducía la AUCinf de fruquintinib el 65 % y reducía la Cmáx el 12 %. Debe evitarse el uso concomitante de fruquintinib con inductores potentes y moderados del CYP3A.

Inhibidores del CYP3A

La administración concomitante de fruquintinib con 200 mg de itraconazol dos veces al día (un inhibidor potente del CYP3A) no producía cambios clínicamente significativos en el área bajo la curva de concentración plasmática frente a tiempo (AUC) ni en la Cmáx de fruquintinib. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis de fruquintinib durante el uso concomitante con inhibidores del CYP3A.

Fármacos reductores de los ácidos gástricos

La administración concomitante de fruquintinib con 40 mg de rabeprazol una vez al día (un inhibidor de la bomba de protones) no producía cambios clínicamente significativos en el AUC de fruquintinib. No es necesario ajustar la dosis de fruquintinib durante el uso concomitante con fármacos reductores de los ácidos gástricos.

Efecto de fruquintinib sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Medicamentos que son sustratos de la glucoproteína P (P?gp)

La administración concomitante de una única dosis de 150 mg de dabigatrán etexilato (sustrato de la P?gp) y una única dosis de 5 mg de fruquintinib reducía el AUC de dabigatrán el 9 %. No se recomienda ajustar la dosis de los sustratos de la P?gp durante el uso concomitante con fruquintinib.

Medicamentos que son sustratos de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP)

La administración concomitante de una única dosis de 10 mg de rosuvastatina (un sustrato de la BCRP) con una única dosis de 5 mg de fruquintinib reducía el AUC de rosuvastatina el 19 %. No se recomienda ajustar la dosis de los sustratos de la BCRP durante el uso concomitante con fruquintinib.

Mujeres fértiles/anticoncepción para mujeres

Se debe recomendar a las mujeres fértiles que utilicen métodos anticonceptivos de gran eficacia durante el tratamiento con fruquintinib y durante al menos las 2 semanas siguientes a la última dosis de este principio activo.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre el uso de fruquintinib en mujeres embarazadas.

Por su mecanismo de acción, cabe la posibilidad de que fruquintinib provoque daños al feto. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluidas malformaciones fetales (ver sección 5.3). No se debe utilizar FRUZAQLA durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con fruquintinib.

Si se utiliza fruquintinib durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento, se debe informar a la paciente de los posibles riesgos para el feto.

Lactancia

No se ha establecido el uso seguro de fruquintinib durante la lactancia. Se desconoce si fruquintinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No existen datos procedentes de estudios realizados en animales sobre la excreción de fruquintinib en la leche de animales. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños lactantes.

Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento y durante las 2 semanas siguientes a la última dosis.

Fertilidad

No se dispone de datos de los efectos de fruquintinib sobre la fertilidad en seres humanos. Los resultados de los estudios realizados en animales indican que fruquintinib puede afectar a la fertilidad masculina y femenina (ver sección 5.3).

La influencia de fruquintinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Tras la administración de fruquintinib puede producirse fatiga (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son hipertensión (49,3 %), anorexia (35,6 %), proteinuria (35,5 %), EPP (34,6 %), hipotiroidismo (32,4 %), disfonía (28,6 %), diarrea (26,3 %) y astenia (24,5 %).

Las reacciones adversas de grado ≥ 3 más frecuentes son hipertensión (19,1 %) y EPP (8,3 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes son hemorragia gastrointestinal (1,5 %), neumonía (1,5 %), hipertensión (1,5 %) y perforación gastrointestinal (1,3 %).

La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas es del 7,6 %. La reacción adversa que lleva a la interrupción del tratamiento más frecuente es la proteinuria (1,6 %).

La frecuencia de reducciones de la dosis debido a reacciones adversas es del 20,5 %. Las reacciones adversas que llevan a la reducción de la dosis más frecuentes son EPP (6,4 %), hipertensión (3,7 %) y proteinuria (3,4 %).

Tabla de reacciones adversas

La frecuencia de las reacciones adversas se basa en los datos agrupados procedentes de estudios clínicos con 911 pacientes que habían recibido tratamiento previo para el CCRm. Se expuso a los pacientes a al menos 1 dosis (5 mg) de fruquintinib en monoterapia (5 mg una vez al día durante 3 semanas con 1 semana de descanso) durante una mediana de 3,68 meses.

Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos o durante el uso de fruquintinib poscomercialización se enumeran en la tabla 3 por frecuencia y de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia, con las reacciones más frecuentes en primer lugar. Las frecuencias son: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos de poscomercialización disponibles). Dentro de cada agrupación de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en pacientes con CCRm tratados con fruquintinib (N = 911)

Los datos de seguridad se basan en todos los pacientes con CCRm que recibieron al menos 1 dosis (5 mg) de fruquintinib en monoterapia (5 mg una vez al día durante 3 semanas con 1 semana de descanso) en los siguientes estudios agrupados: 2012?013?00CH1; 2013?013?00CH1/FRESCO; 2019?013?GLOB1/FRESCO?2 (incluida la cohorte abierta de preinclusión de seguridad en Japón); 2009?013?00CH1; 2012 013?00CH3 y 2015?013?00US1.

*Notificado en estudios clínicos y en el entorno poscomercialización.

†Notificado en el entorno poscomercialización.

Los siguientes términos representan un grupo de acontecimientos relacionados que describen una patología en lugar de un único acontecimiento:

1Infección de las vías respiratorias altas incluye nasofaringitis, faringitis e infección de las vías respiratorias altas.

2Infecciones bacterianas incluye bacteriuria asintomática, infección bacteriana, bacteriuria, celulitis, colitis por Clostridium difficile, infección por Clostridium difficile, sepsis por Enterobacter, infección de vías urinarias por Escherichia, foliculitis, forúnculo, paroniquia, faringitis estreptocócica, bacteriemia estreptocócica, infección bacteriana de vías urinarias, infección estreptocócica de vías urinarias.

3Trombocitopenia incluye recuento de plaquetas disminuido, trombocitopenia.

4Leucopenia incluye leucopenia, recuento de leucocitos disminuido.

5Neutropenia incluye neutropenia, recuento de neutrófilos disminuido.

6Hipotiroidismo incluye tirotropina en sangre elevada, hipotiroidismo.

7Anorexia incluye apetito disminuido, pérdida de peso.

8Hipertensión incluye aumento de la presión arterial sistólica, incremento de la presión arterial, hipertensión diastólica, hipertensión, crisis hipertensivas.

9Disfonía incluye afonía, disfonía.

10Dolor de garganta incluye molestias laríngeas, dolor laríngeo, molestias orofaríngeas, dolor orofaríngeo.

11Estomatitis incluye úlcera aftosa, ulceración gingival, ulceración de la boca, estomatitis, ulceración de la lengua.

12Hemorragia gastrointestinal incluye hemorragia anal, hemorragia anastomótica, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, hematoquecia, hemorragia hemorroidal, hemorragia intestinal, hemorragia del tracto gastrointestinal inferior, hemorragia rectal, hemorragia del tracto gastrointestinal superior.

13Perforación gastrointestinal incluye perforación gástrica, úlcera gástrica con perforación, perforación gastrointestinal, perforación intestinal, perforación del intestino grueso, perforación rectal, perforación del intestino delgado.

14Enzimas pancreáticas elevadas incluye amilasa elevada, hiperamilasemia, hiperlipasemia, lipasa elevada.

15Dolor oral incluye dolor gingival, dolor oral, dolor dental.

16Pancreatitis incluye pancreatitis, pancreatitis aguda.

17Bilirrubina total elevada incluye nivel de bilirrubina conjugada elevada, bilirrubina en sangre elevada, bilirrubina no conjugada en sangre elevada, hiperbilirrubinemia, ictericia, ictericia colestásica.

18Colecistitis incluye colecistitis, colecistitis aguda, colecistitis infecciosa.

19Erupción incluye erupción, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica.

20Molestias musculoesqueléticas incluye dolor óseo, espasmos musculares, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético, dolor de cuello, dolor en las extremidades.

21Proteinuria incluye albuminuria, presencia de proteína en orina, proteinuria.

22Alteración de la cicatrización de heridas incluye alteración de la cicatrización, dehiscencia de la herida.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los datos de las siguientes reacciones adversas seleccionadas se basan en pacientes que recibieron al menos 1 dosis (5 mg) de fruquintinib (5 mg una vez al día durante 3 semanas con 1 semana de descanso) en tres estudios aleatorizados y controlados con placebo (2012?013?00CH1; 2013?013?00CH1/FRESCO y 2019?013?GLOB1/FRESCO?2). Las directrices de manejo de estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

Hipertensión

Se notificó hipertensión en el 47,4 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. Aproximadamente la mitad de estos acontecimientos se produjo durante las primeras 2 semanas tras iniciar el tratamiento con fruquintinib. Se notificaron acontecimientos de hipertensión de grado ≥ 3 en el 18,4 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. La mediana de tiempo hasta la aparición en pacientes tratados con fruquintinib fue de 15 días (intervalo: de 1 día a 7,6 meses). Tres pacientes (0,4 %) tratados con fruquintinib tuvieron crisis hipertensivas. La mayoría de los acontecimientos mejoró o se resolvió tras la interrupción o la reducción de la dosis, lo que se produjo en el 3,1 % y el 3,7 % de los pacientes, respectivamente. En el 0,5 % de los pacientes, la hipertensión condujo a la interrupción permanente del tratamiento.

Acontecimientos hemorrágicos

Se notificaron acontecimientos hemorrágicos en el 26,5 % de los pacientes del grupo de fruquintinib y en el 14,6 % del grupo de placebo. La mayoría de los acontecimientos hemorrágicos en pacientes tratados con fruquintinib fueron de gravedad leve a moderada (la incidencia de acontecimientos hemorrágicos de grado ≥ 3 fue del 2,0 % en el grupo de fruquintinib). La mediana del tiempo de aparición en los pacientes tratados con fruquintinib fue de 23 días (intervalo: 1 día a 9,8 meses). Se notificaron acontecimientos hemorrágicos con desenlace mortal en el 0,5 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. La incidencia de acontecimientos hemorrágicos que condujeron a la interrupción de la dosis fue del 1,2 %. Las reacciones hemorrágicas más frecuentes fueron hemorragia gastrointestinal (7 %) y epistaxis (5,6 %). El acontecimiento hemorrágico grave notificado con mayor frecuencia fue hemorragia gastrointestinal, que se notificó en el 1,5 % de los pacientes del grupo de fruquintinib en comparación con el 0,5 % del grupo de placebo.

Perforación gastrointestinal (GI)

Se notificaron acontecimientos de perforación gastrointestinal en el 1,5 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. Se notificó perforación GI con desenlace mortal en el 0,1 % de los pacientes tratados con fruquintinib. El acontecimiento de perforación GI más frecuente fue perforación intestinal (0,8 %). La incidencia de acontecimientos de perforación GI que condujeron a la interrupción de la dosis fue del 1,0 %.

Proteinuria

Se notificó proteinuria en el 32,9 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. La mayoría de acontecimientos de proteinuria en pacientes tratados con fruquintinib tuvieron una gravedad de leve a moderada (la incidencia de acontecimientos de proteinuria de grado ≥ 3 fue del 2,8 % en el grupo de fruquintinib). La mediana de tiempo hasta la aparición en pacientes tratados con fruquintinib fue de 28 días (intervalo: de 6 días a 1,3 años). La mayoría de los acontecimientos mejoraron o se resolvieron tras la interrupción o la reducción de la dosis. En el 1,8 % de los pacientes tratados con fruquintinib, la proteinuria llevó a la interrupción permanente del tratamiento.

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (EPP)

Se notificó síndrome de eritrodisestesia palmoplantar en el 32,7 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. La incidencia de EPP de grado ≥ 3 en el grupo de fruquintinib fue del 8,5 %. La mediana de tiempo hasta la aparición en pacientes tratados con fruquintinib fue de 20 días (intervalo: de 1 día a 7,4 meses). La mayoría de los acontecimientos mejoró o se resolvió tras la interrupción o la reducción de la dosis, lo que se produjo en el 6,4 % y el 6,3 % de los pacientes, respectivamente. En el 0,5 % de los pacientes tratados para EPP se produjo la interrupción permanente del tratamiento.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

Se notificó 1 caso (0,1 %) de SEPR (grado 4) en los pacientes que recibieron fruquintinib en monoterapia en los estudios clínicos. También se ha notificado SEPR en el entorno poscomercialización. Todos los acontecimientos de SEPR se resolvieron tras el tratamiento y la interrupción de la dosis.

Hipotiroidismo

Se notificó hipotiroidismo en el 31,5 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. La incidencia de disfunción de tiroides de grado ≥ 3 en el grupo de fruquintinib fue baja (0,3 %). La mediana de tiempo hasta la aparición en pacientes tratados con fruquintinib fue de 56 días (intervalo: de 18 días a 1,4 años). Ningún acontecimiento llevó a la reducción ni a la interrupción de la dosis.

Infecciones

Se notificaron infecciones en el 23,4 % de los pacientes del grupo de fruquintinib y en el 13,3 % del grupo de placebo. La mayoría de los acontecimientos de infección en pacientes tratados con fruquintinib fueron de gravedad leve a moderada (la incidencia de las infecciones de grado ≥ 3 fue del 6 % en el grupo de fruquintinib). Se notificaron infecciones graves en el 4,1 % de los pacientes y acontecimientos de infección mortales en el 1,0 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. La incidencia de infecciones que condujo a la interrupción de la dosis fue del 0,9 %. La reacción de infección más frecuente fue infección de las vías respiratorias superiores (5,0 %). La infección grave notificada con mayor frecuencia fue neumonía (1,4 %).

Anomalías en las pruebas de función hepática

Se notificaron anomalías en las pruebas de función hepática en el 36,4 % de los pacientes del grupo de fruquintinib y en el 23,5 % del grupo de placebo. La mayoría de los trastornos hepatobiliares en los pacientes tratados con fruquintinib fueron de gravedad leve a moderada (la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática de grado ≥ 3 fue del 8,8 % en el grupo de fruquintinib). Los acontecimientos de anomalías en las pruebas de función hepática más frecuentes fueron elevación de AST  (18,1 %), elevación de bilirrubina total  (18,3 %) y elevación de ALT  (15,5 %). La mediana del tiempo hasta la aparición en los pacientes tratados con fruquintinib fue de 28 días (intervalo: 4 días a 12 meses). Se notificaron anomalías en las pruebas de función hepática graves en el 2,3 % de los pacientesy  anomalías en las pruebas de función hepática mortales en el 0,3 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. Las anomalías en las pruebas de función hepática condujeron a la interrupción o la reducción de la dosis en el 4,6 % y el 2,0 % de los pacientes, respectivamente, y a una interrupción permanente del tratamiento en el 1,5 % de los pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La dosis más alta de fruquintinib analizada en estudios clínicos fue de 6 mg al día.

Se desconocen los efectos de una sobredosis de fruquintinib y no hay ningún antídoto conocido para la sobredosis de fruquintinib. En caso de sobredosis, interrumpa la administración de fruquintinib, aplique un tratamiento sintomático general y observe al paciente hasta su estabilización clínica.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), código ATC: L01EK04

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Fruquintinib es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa del VEGFR-1, 2 y 3, con efectos antitumorales resultantes de la supresión de la angiogénesis tumoral.

Electrofisiología cardiaca

No se ha observado prolongación del intervalo QT corregido por la frecuencia cardiaca (QTc) (> 10 milisegundos) con la posología recomendada de fruquintinib. En un análisis de QT según concentración (N = 205) no se hallaron evidencias de que exista relación entre las concentraciones plasmáticas de fruquintinib y los cambios en el intervalo QTc con respecto al nivel basal.

Eficacia clínica y seguridad

Se evaluó la eficacia y la seguridad de fruquintinib más el mejor tratamiento de soporte (BSC) en un estudio global  aleatorizado, doble ciego controlado con placebo, multicéntrico, de fase III  (FRESCO?2) en pacientes con CCRm previamente tratados con, pero no limitados a  quimioterapia a base de oxaliplatino o irinotecán. A continuación, se describe la eficacia clínica de fruquintinib en el estudio FRESCO?2.

Estudio FRESCO?2

La eficacia clínica y la seguridad de fruquintinib se evaluaron en un estudio global, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico en fase III (FRESCO?2) con 691 pacientes con CCRm que habían recibido tratamiento previo con terapias estándar aprobadas (que incluían quimioterapia a base de fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, terapia biológica anti?VEGF y terapia anti?EGFR si RAS wild type) y cuya enfermedad hubiera progresado durante el tratamiento con trifluridina/tipiracilo y/o regorafenib, o bien presentaran intolerancia a este tratamiento. Se consideró que los pacientes eran intolerantes al tratamiento con trifluridina/tipiracilo o regorafenib si tras recibir al menos 1 dosis de alguno de estos fármacos el tratamiento se interrumpía por motivos distintos a la progresión de la enfermedad. Los pacientes con tumores con alta inestabilidad de microsatélites (MSI?H) o con alteración de la vía reparadora (dMMR) recibieron previamente tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario y aquellos con tumores con mutación BRAF V600E recibieron previamente tratamiento con un inhibidor de BRAF, si había alguno autorizado y disponible en el país o la región del paciente. La aleatorización se estratificó por tratamiento previo (trifluridina/tipiracilo versus a regorafenib versus a trifluridina/tipiracilo y regorafenib), estado de RAS (wild-type frente a mutado) y duración de la enfermedad metastásica (≤ 18 meses frente a > 18 meses).

Se excluyó a pacientes con estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 50 %, presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg, valor de proteínas en orina ≥ 1 g/24 h o peso corporal < 40 kg. La variable principal de la eficacia fue la supervivencia global (SG). La variable secundaria clave de la eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada por el investigador según  de los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours [RECIST], versión 1.1), y entre otras variables secundarias  complementarias se incluyó la tasa de control de la enfermedad.

En total, se aleatorizaron  691 pacientes (2:1) a recibir 5 mg de fruquintinib por vía oral una vez al día (N = 461) más el BSC o placebo por vía oral una vez al día (N = 230) más el BSC (denominados a partir de ahora grupo de fruquintinib y grupo de placebo, respectivamente), durante 21 días de tratamiento seguidos de 7 días de descanso (ciclo de tratamiento de 28 días).

Entre los 691 pacientes aleatorizados, la mediana de edad era de 64 años (intervalo: de 25 a 86) con un  47 % ≥ 65 años. El 55,7 % de los pacientes eran hombres, el 80,9 % de raza blanca, y su estado funcional según el ECOG era 0 (43,1 %) o 1 (56,9 %). Se notificó  tumor gRAS wild-type  en el 36,9 % de los pacientes al inicio del estudio. La mediana de duración de la enfermedad metastásica era de 39 meses (intervalo: de 6 meses a 16,1 años). La mediana del número de líneas de tratamiento previas para la enfermedad metastásica era de 4 (intervalo: de 2 a 16).

Además del tratamiento con quimioterapia a base de fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, el 96,4 % de los pacientes había recibido tratamiento previo con anti?VEGF, el 38,8 % habia recibido previamente anti?EGFR, el 52,2 % había recibido trifluridina/tipiracilo, el 8,4 % regorafenib, el 39,4 % trifluridina/tipiracilo y regorafenib, el 4,6 % inmunoterapia y el 2,3 % un inhibidor de BRAF.

En el estudio FRESCO-2, la adición de fruquintinib al BSC tuvo como resultado una mejora estadísticamente significativa en la SG y la SLP en comparación con la combinación de placebo más el BSC (ver tabla 4, figura 1).

Tabla 4: Resultados de eficacia del estudio FRESCO?2

Figura 1: Curva de Kaplan?Meier para la supervivencia global en el estudio FRESCO?2

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con FRUZAQLA en todos los grupos de la población pediátrica en cáncer colorrectal metastásico (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Después de la administración por vía oral de fruquintinib, la mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima del fármaco (Tmáx) fue aproximadamente 2 horas. El fruquintinib mostró un segundo pico de absorción aproximadamente 24 horas después de la administración del fármaco. Tras la administración repetida una vez al día, la exposición a fruquintinib (Cmáx y AUC0-24 h) aumentó de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 1 a 6 mg (de 0,2 a 1,2 veces la dosis recomendada). Tras la administración de 5 mg de fruquintinib una vez al día durante 21 días con 7 días de descanso de cada ciclo de 28 días en pacientes con tumores sólidos avanzados, el estado de equilibrio de fruquintinib se alcanzó después de 14 días y la acumulación media basada en el AUC0-24 h fue 4 veces superior a la de una única dosis. A la dosis recomendada de 5 mg de fruquintinib, la media geométrica (coeficiente de variación en porcentaje [CV %]) de la Cmáx y del AUC0-24 h para fruquintinib en estado de equilibrio fue de 300 ng/ml (28 %) y 5 880 ng*h/ml (29 %), respectivamente.

Efecto de los alimentos

En sujetos sanos, una comida con alto contenido en grasas no tenía ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de fruquintinib en comparación con su administración en ayunas. Por tanto, fruquintinib puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución

El volumen aparente de distribución de fruquintinib es de aproximadamente 48,5 l. La unión a proteínas plasmáticas de fruquintinib es de aproximadamente el 95 % in vitro y unido principalmente a la albúmina sérica humana.

Biotransformación

Fruquintinib es metabolizado por varias enzimas, incluidos sistemas enzimáticos CYP450 (subfamilias CYP3A y CYP2C) y no CYP450. El metabolismo in vivo y el estudio del balance de masas de fruquintinib marcado con 14C demostró que la presencia en el plasma humano de este fármaco es principalmente en forma no alterada, lo que representa aproximadamente el 72 % de la exposición plasmática total; el metabolito N?desmetilado mediado por el CYP3A4 de fruquintinib representa aproximadamente el 17 % de la exposición total en plasma. Entre otras vías metabólicas se incluyen la monooxidación multisitio, la O?desmetilación, la N?desmetilación, el anillo de O?quinazolina y la hidrólisis amídica. Los metabolitos de fase II son principalmente conjugados con ácido glucurónico y ácido sulfúrico de los productos de la fase I.

Estudios in vitro

Enzimas del citocromo P450:

CYP3A4 fue la principal enzima entre las isoformas de CYP implicadas en el metabolismo de fruquintinib, con contribuciones menores de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19. A concentraciones relevantes desde el punto de vista terapéutico, el fruquintinib no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o de CYP3A, tampoco es un inductor de CYP1A2, CYP2B6 o de CYP3A.

Sistemas transportadores:

El fruquintinib no es un sustrato de la glucoproteína P (P?gp), ni de las proteínas de transporte de aniones orgánicos OATP1B1 u OATP1B3. Fruquintinib inhibió la glicoproteína P (P gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) in vitro de manera dosis dependiente y demostró una solubilidad acuosa dependiente del pH. A concentraciones relevantes desde el punto de vista terapéutico, el fruquintinib no es un inhibidor de OATP1B1 ni de OATP1B3, de los transportadores de aniones orgánicos OAT1 u OAT3, del transportador de cationes orgánicos OCT2 ni de las proteínas de extrusión de múltiples fármacos y toxinas MATE1F o MATE2?K.

Eliminación

En pacientes con tumores sólidos avanzados, el aclaramiento aparente (CL/F) de fruquintinib es de 14,8 ml/min en el estado de equilibrio alcanzado con la administración una vez al día. La semivida de eliminación media de fruquintinib es de aproximadamente 42 horas.

Después de la administración a sujetos sanos de una única dosis de 5 mg de fruquintinib marcado con un radioisótopo, aproximadamente el 60 % de la dosis se recuperaba en la orina (el 0,5 % de la dosis como fruquintinib no alterado) y el 30 % de la dosis en las heces (el 5 % de la dosis como fruquintinib no alterado).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

De acuerdo con los análisis farmacocinéticos poblacionales, la insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina [CrCL] de 30 a 89 mL/min) no afectaba de forma clínicamente significativa a la farmacocinética de fruquintinib. En un estudio de farmacocinética, el AUC0-inf de fruquintinib no unido y la Cmáx fueron similares en sujetos con insuficiencia renal moderada (CrCL = 30-59 mL/min, N = 8) o grave (CrCL = 15-29 mL/min, N = 8) en comparación con los sujetos con una función renal normal (CrCL ≥ 90 mL/min, N = 8).

Insuficiencia hepática

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de fruquintinib entre pacientes con una función hepática normal y aquellos con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ LSN con AST superior al LSN, o bilirrubina total > 1 a 1,5 veces el LSN con cualquier nivel de AST), de acuerdo con los análisis farmacocinéticos poblacionales. De acuerdo con los datos de un estudio específico sobre farmacocinética con insuficiencia hepática, tras la administración de una única dosis de 2 mg de fruquintinib por vía oral, no se observaron diferencias clínicamente significativas en el AUC con normalización de dosis de fruquintinib entre sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child?Pugh B) y sujetos con función hepática normal.

Edad, peso corporal, sexo o raza

En análisis farmacocinéticos poblacionales se demostró que la edad (de 18 a 82 años), el peso corporal (de 48 a 108 kg), el sexo o la raza no tenían una repercusión clínicamente relevante en la farmacocinética de fruquintinib.

Población pediátrica

No se han realizado estudios de farmacocinética con fruquintinib en pacientes menores de 18 años.

En estudios de toxicidad a dosis repetidas y para la reproducción, se observó toxicidad a concentraciones séricas en plasma promedio  de fruquintinib inferiores a la concentración terapéutica esperada en humanos.

Toxicidad a dosis repetidas

En estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados en animales, los principales efectos sobre los órganos afectados se identificaron en el tubo digestivo, el sistema hepatobiliar, el sistema inmunitario, el esqueleto (fémur y dentadura), los riñones, el sistema hematopoyético y la glándula suprarrenal y parecen estar relacionados con la farmacología de la inhibición del VEGFR y/o la interrupción de la vía de señalización del VEGF. Todos los hallazgos fueron reversibles después de 4 semanas sin tratamiento, excepto los que afectaban al esqueleto (fractura/pérdida de dientes).

Alteración de la fertilidad

En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano realizado en ratas disminuyeron los índices reproductivos en hombres y mujeres a niveles de exposición aproximadamente 3,2 y 0,8 veces superiores al AUC en humanos, respectivamente. En el mismo estudio se observaron aumentos dosis dependiente  en la pérdida preimplantación.

Toxicidad para la reproducción

En un estudio de desarrollo embriofetal realizado en ratas, a niveles de exposición no clínicos y sin toxicidad materna excesiva se observaron efectos teratogénicos y de toxicidad embrionaria que consistieron en malformaciones fetales exteriores, viscerales y del esqueleto. Las malformaciones afectaban principalmente a la cabeza, la cola, la lengua, los vasos sanguíneos, el corazón, el timo y el desarrollo del esqueleto (especialmente las vértebras).

Genotoxicidad

No se observaron evidencias de genotoxicidad en estudios in vitro e in vivo.

Carcinogénesis

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con fruquintinib.

Contenido de la cápsula

Almidón de maíz

Celulosa microcristalina (E460)

Talco (E553b)

Cubierta de la cápsula (solo cápsulas duras de 1 mg)

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Tartrazina (E102)

Colorante amarillo anaranjado (E110)

Cubierta de la cápsula (solo cápsulas duras de 5 mg)

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Rojo allura AC (E129)

Colorante azul brillante (E133)

Tinta de impresión

Goma laca (E904)

Propilenglicol (E1520)

Hidróxido de potasio

Óxido de hierro negro (E172)

No procede.

2 años.

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

Mantener el frasco perfectamente cerrado.

Frasco de polietileno de alta densidad (PEAD) (45 ml) con cierre de polipropileno (PP) a prueba de niños y un cartucho desecante de PEAD que contiene gel de sílice. El desecante debe mantenerse en el interior del frasco.

Cada frasco contiene 21 cápsulas duras. Cada frasco viene acondicionado en una caja.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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EU/1/24/1827/001

EU/1/24/1827/002

Fecha de la primera autorización: 20 de junio de 2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.