SPEXOTRAS 0,05 MG/ML POLVO PARA SOLUCION ORAL   

Un frasco contiene trametinib dimetil sulfóxido equivalente a 4,7 mg de trametinib.

Cada ml de solución reconstituida contiene 0,05 mg de trametinib.

Excipientes con efecto conocido

Cada ml de solución reconstituida contiene 100 mg de sulfobutilbetadex sódico, 0,8 mg de parahidroxibenzoato de metilo y 1,98 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para solución oral.

Polvo blanco o casi blanco.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Spexotras está indicado para su so en combinación con dabrafenib comprimidos dispersables ya que existen datos limitados de eficacia para la monoterapia con trametinib y para la monoterapia con dabrafenib en el glioma con mutación BRAF V600 positiva. Se debe consultar la Ficha Técnica de dabrafenib comprimidos dispersables antes de comenzar el tratamiento. Por favor, consultar la Ficha Técnica de dabrafenib comprimidos dispersables para información adicional sobre las advertencias y precauciones asociados al tratamiento con dabrafenib.

Test de mutación BRAF V600E

No se ha evaluado la eficacia y seguridad de trametinib en combinación con dabrafenib en pacientes cuyo glioma resultó negativo en el test diagnóstico de la mutación BRAF V600E.

Nuevas neoplasias malignas

Pueden aparecer nuevas neoplasias malignas, cutáneas y no cutáneas, cuando trametinib se utiliza en combinación con dabrafenib.

Neoplasias malignas cutáneas

En pacientes adultos tratados con trametinib en combinación con dabrafenib se han observado neoplasias malignas cutáneas, como carcinoma cutáneo de células escamosas (cu CCE), incluido el queratoacantoma y el nuevo melanoma primario (ver sección 4.8). Antes de empezar el tratamiento con trametinib, se recomienda realizar exámenes cutáneos. Durante todo el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento las revisiones se realizarán mensualmente. Se debe monitorizar a los pacientes durante un periodo de 6 meses tras la suspensión del tratamiento con trametinib o hasta la iniciación de otra terapia antineoplásica.

Las lesiones cutáneas sospechosas se deben tratar con extirpación dermatológica y no requieren modificaciones del tratamiento. Se debe indicar a los pacientes que informen inmediatamente a su médico si desarrollan nuevas lesiones cutáneas.

Neoplasias malignas no cutáneas

En base a su mecanismo de acción, dabrafenib puede aumentar el riesgo de neoplasias malignas no cutáneas cuando la mutación RAS está presente. Por favor, consultar la Ficha Técnica de dabrafenib comprimidos dispersables (ver sección 4.4). No es necesario modificar la dosis de trametinib con neoplasias malignas RAS positivas cuando se toma en combinación con dabrafenib.

Hemorragias

Se han notificado acontecimientos hemorrágicos en pacientes adultos y pediátricos que tomaban trametinib en combinación con dabrafenib (ver sección 4.8). Se han producido acontecimientos hemorrágicos graves y hemorragias mortales en pacientes adultos tratados con trametinib en combinación con dabrafenib. No se ha establecido la posibilidad de que se produzcan estos acontecimientos en pacientes con recuentos bajos de plaquetas (<75 000/mm3), debido a que estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. El riesgo de hemorragia se puede incrementar con el uso concomitante de tratamientos anticoagulantes o antiplaquetarios. Si se produce una hemorragia, se debe tratar a los pacientes según la práctica clínica adecuada.

Reducción en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)/Disfunción del ventrículo izquierdo

Se ha notificado que trametinib en combinación con dabrafenib disminuye la FEVI tanto en pacientes adultos como pediátricos (ver sección 4.8). En los estudios clínicos en pacientes pediátricos, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera disminución de la FEVI fue de aproximadamente un mes. En los estudios clínicos en pacientes adultos, la mediana del tiempo de aparición de la primera disfunción del ventrículo izquierdo, fallo cardiaco y disminución de la FEVI fue entre 2 y 5 meses.

Trametinib se debe usar con precaución en pacientes en los que la función del ventriculo izquierdo esté alterada. Los pacientes con disfunción del ventriculo izquierdo, fallo cardiaco de Clase II, III o IV según la New York Heart Association, síndrome coronario agudo durante los últimos 6 meses, arritmias clínicamente significativas no controladas e hipertensión no controlada, fueron excluidos de los estudios clínicos y por lo tanto el uso seguro en esta población es desconocido. Se debe evaluar la FEVI a todos los pacientes, antes de iniciar el tratamiento con trametinib, un mes después de iniciar el tratamiento, y posteriormente en intervalos de aproximadamente 3 meses durante el tratamiento (ver sección 4.2 en relación a las modificaciones de dosis).

En pacientes que reciben trametinib en combinación con dabrafenib, se han notificado casos esporádicos de disfunción del ventrículo izquierdo grave y aguda debido a miocarditis. Se observó una recuperación completa al suspender el tratamiento. Los médicos deben estar atentos a la posibilidad de miocarditis en pacientes que desarrollen signos o síntomas cardíacos nuevos o que empeoren.

Pirexia

En los estudios clínicos pediátricos y en adultos con trametinib se han notificado episodios de fiebre (ver sección 4.8). La incidencia y gravedad de la pirexia aumenta con el tratamiento combinado (ver sección 4.4 de la Ficha Técnica de dabrafenib comprimidos dispersables). En pacientes que reciben trametinib en combinación con dabrafenib, la pirexia podría ir acompañada de deshidratación e hipotensión grave y en algunos casos, podría provocar una insuficiencia renal aguda. En los pacientes pediátricos que recibieron trametinib en combinación con dabrafenib, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera pirexia fue de 1,5 meses.

Se debe interrumpir el tratamiento con trametinib y dabrafenib si la temperatura del paciente es ≥38 ºC (ver sección 5.1). En caso de recurrencia, el tratamiento también se puede interrumpir ante el primer síntoma de pirexia. Debe iniciarse un tratamiento con antipiréticos como ibuprofeno o acetaminofén/paracetamol. Debe considerarse el uso de corticosteroides orales en aquellos casos en los que los antipiréticos no sean suficientes. Los pacientes deben ser evaluados para detectar signos y síntomas de infección. El tratamiento se puede reiniciar una vez que desaparezca la fiebre. Si la fiebre está asociada con otros signos o síntomas graves, de acuerdo a la clínica del paciente se debe reinciar el tratamiento a una dosis reducida una vez que la fiebre haya remitido (ver sección 4.2).

Cambios en la presión arterial

Se han notificado hipertensión e hipotensión en pacientes de los estudios clínicos con trametinib en combinación con dabrafenib (ver sección 4.8). Se debe medir la presión arterial al inicio y monitorizar durante el tratamiento, con control de la hipertensión de acuerdo con el tratamiento estándar según corresponda.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/Neumonitis

En un estudio clínico en pacientes adultos fase III, el 2,4% (5/211) de los pacientes tratados con trametinib en monoterapia desarrolló EPI o neumonitis, y los 5 pacientes necesitaron ser hospitalizados. La mediana del tiempo transcurrido hasta la primera aparición de EPI o neumonitis fue de 160 días (rango: de 60 a 172 días). En dos estudios en pacientes adultos tratados con trametinib en combinación con dabrafenib, el 1% de los pacientes desarrollaron neumonitis o EPI (ver sección 4.8).

En espera de tener una confirmación clínica, se debe retirar el tratamiento con trametinib en pacientes con sospecha de padecer EPI o neumonitis, incluidos pacientes que presenten síntomas pulmonares nuevos o progresivos y signos de tos, disnea, hipoxia, derrame pleural o infiltrados. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con trametinib en pacientes diagnosticados con EPI o neumonitis relacionada con el tratamiento (ver sección 4.2). Podría continuar con el tratamiento con dabrafenib a la misma dosis.

Alteración visual

En pacientes tratados con trametinib, podrían aparecerles alteraciones visuales, incluyendo DEPR y OCV, en algunos casos con un tiempo de inicio de varios meses. En estudios clínicos en adultos con trametinib se han notificado síntomas de visión borrosa, disminución de la agudeza visual, y otros fenómenos visuales. En estudios clínicos en pacientes adultos y pediátricos tratados con trametinib en combinación con dabrafenib, se han notificado uveítis e iridociclitis.

Trametinib no está recomendado en pacientes con antecedentes de oclusión de las venas retinianas. No se ha establecido la seguridad de trametinib en pacientes con factores que predispongan a padecer oclusión de las venas retinianas, incluyendo glaucoma no controlado o hipertensión ocular, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, o antecedentes de hiperviscosidad o sindromes de hipercoagulabilidad.

Si durante el tratamiento con trametinib los pacientes notifican nuevas alteraciones en la visión, como disminución de la visión central, visión borrosa o pérdida de visión, se recomienda realizar de inmediato una evaluación oftalmológica. En pacientes diagnosticados de desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano, se deben seguir los ajustes de dosis indicados en la Tabla 4 (ver sección 4.2); si se diagnosticara uveítis, por favor consultar la sección 4.4. de la ficha técnica de dabrafenib comprimidos dispersables (ver sección 4.4). Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con trametinib en pacientes diagnosticados de oclusión de las venas retinianas.

Tras el diagnóstico de OCV o DEPR, no es necesario modificar la dosis de dabrafenib cuando se toma en combinación con trametinib. Tras el diagnóstico de uveítis, no es necesario modificar la dosis de trametinib cuando se toma en combinación con dabrafenib.

Erupción

Se han observado erupciones en un 49% de los pacientes pediátricos en los estudios clínicos cuando se utiliza trametinib en combinación con dabrafenib (ver sección 4.8). La mayoría de estos casos fueron de Grado 1 o 2 y no requirieron interrupciones de tratamiento ni reducciones de dosis.

Reacciones adversas cutáneas graves

Se han notificado en pacientes adultos casos de reacciones adversas cutáneas graves (RACG) durante el tratamiento en combinación de trametinib/dabrafenib, incluyendo el síndrome de Stevens Johnson y exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) que pueden ser mortales. Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas de las reacciones cutáneas y se deben monitorizar cuidadosamente. Si aparecen signos o síntomas que sugieran RACGs se debe interrumpir el tratamiento con dabrafenib y trametinib.

Rabdomiólisis

En pacientes adultos tratados con trametinib se han notificado casos de rabdomiólisis. En algunos casos, los pacientes fueron capaces de continuar el tratamiento. En los casos más graves se requirió hospitalización, interrupción o suspensión permanente del tratamiento. Ante signos o síntomas de rabdomiólisis, se debe garantizar una evaluación clínica y recomendar el tratamiento adecuado.

Pancreatitis

En estudios clínicos se ha notificado pancreatitis en pacientes adultos y pediátricos tratados con trametinib en combinación con dabrafenib (ver sección 4.8). Se debe investigar cuanto antes la aparición de dolor abdominal inexplicable y realizar un análisis de amilasa y lipasa en suero. Se debe monitorizar detenidamente a los pacientes que reinicien el tratamiento tras un episodio de pancreatitis.

Fallo renal

Se han identificado casos de fallo renal en ≤1% de los pacientes adultos tratados con trametinib en combinación con dabrafenib. Los casos observados en pacientes adultos estuvieron asociados generalmente a pirexia y deshidratación, y respondieron bien a interrupciones de dosis y con medidas generales complementarias. También se ha notificado en pacientes adultos nefritis granulomatosa. Se deben monitorizar periódicamente los niveles de creatinina sérica en los pacientes que estén en tratamiento. Si se producen aumentos de los niveles de creatinina, podría ser necesario interrumpir el tratamiento cuando sea clínicamente apropiado. No se ha estudiado el uso de trametinib en pacientes con insuficiencia renal (definida por niveles de creatinina >1,5 x LSN), por lo tanto, se debe utilizar con precaución en este grupo de pacientes (ver sección 5.2).

Acontecimientos hepáticos

En estudios clínicos con trametinib en combinación con dabrafenib, se han notificado reacciones adversas hepáticas en pacientes pediátricos y en adultos (ver sección 4.8). Se recomienda realizar una monitorización de la función hepática cada cuatro semanas durante 6 meses tras iniciar el tratamiento. A partir de entonces, se ha de monitorizar de acuerdo a la práctica clínica.

Insuficiencia hepática

Debido a que el metabolismo hepático y la secreción biliar son las principales rutas de eliminación de trametinib, la administración de trametinib se debe llevar a cabo con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver secciones 4.2 y 5.2).

Trombosis venosa profunda/Embolismo pulmonar

Puede aparecer embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda. Si el paciente desarrolla síntomas de embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda tales como respiración entrecortada, dolor en el pecho, hinchazón de brazos o piernas, debe buscar atención médica urgente. Interrumpir el tratamiento de manera permanente por riesgo de muerte por embolismo pulmonar.

Trastornos gastrointestinales

En pacientes pediátricos tratados con trametinib en combinación con dabrafenib se han notificado colitis y enterocolitis (ver sección 4.8). En pacientes adultos se han notificado colitis y perforación gastrointestinal, incluyendo desenlace mortal. Trametinib se debe usar con precaución en pacientes que presenten factores de riesgo de perforación gastrointestinal, incluidos antecedentes de diverticulitis, metástasis en el tracto gastrointestinal y uso concomitante de medicamentos con riesgo conocido de perforación gastrointestinal.

Sarcoidosis

Se han notificado casos de sarcoidosis en pacientes adultos tratados con trametinib combinado con dabrafenib, donde se ven afectados principalmente la piel, los pulmones, los ojos y los nódulos linfáticos. En la mayoría de los casos, se mantuvo el tratamiento con trametinib y dabrafenib. En caso de que se diagnostique sarcoidosis, se debe evaluar cuál es el tratamiento adecuado.

Mujeres en edad fértil/Fertilidad masculina

Antes de iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil, se debe proporcionar un asesoramiento adecuado sobre métodos anticonceptivos eficaces. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante las 16 semanas siguientes a la discontinuación del tratamiento con Spexotras. Se debe informar a los pacientes varones que toman trametinib en combinación con dabrafenib del riesgo potencial de alteración de la espermatogénesis, que puede ser irreversible (ver sección 4.6).

Linfohistiocitosis hemofagocítica

En la experiencia posterior a la comercialización, se ha observado linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) en pacientes adultos tratados con trametinib en combinación con dabrafenib. Se debe tener precaución al administrar trametinib en combinación con dabrafenib. Si se confirma la LHH, se debe interrumpir la administración de trametinib y dabrafenib y se debe iniciar el tratamiento para la LHH.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

La aparición de SLT, que puede ser mortal, se ha asociado con el uso de trametinib en combinación con dabrafenib (ver sección 4.8). Los factores de riesgo del SLT incluyen una alta carga tumoral, insuficiencia renal crónica preexistente, oliguria, deshidratación, hipotensión y orina ácida. Los pacientes con factores de riesgo de SLT deben ser monitorizados estrechamente y se debe considerar la hidratación profiláctica. El SLT debe tratarse inmediatamente, según esté clínicamente indicado.

Excipientes

Sulfobutil betadex sódico

Spexotras solución oral contiene ciclodextrina sulfobutil betadex sódico (100 mg/ml). Las ciclodextrinas (CDs) son excipientes que pueden alterar las propiedades del principio activo o de otros medicamentos. En estudios preclínicos con animales a los que se administró CDs por vía intravenosa, se observó toxicidad renal y ototoxicidad. La seguridad de las CDs se ha tenido en cuenta durante la evaluación de la seguridad del desarrollo del medicamento. Los datos de seguridad de los efectos de las CDs en niños menores de 2 años de edad son limitados.

Parahidroxibenzoato de metilo

Este medicamento contiene parahidroxibenzoato de metilo, puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Sodio

Este medicamento contiene 1,98 mg de sodio en cada ml de Spexotras solución oral. equivalente al 4% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto, a la dosis máxima diaria de trametinib de 2 mg (40 ml).

Potasio

Este medicamento contiene potasio, menos de 1 mmol (3,9mg) por dosis máxima diaria; esto es, esencialmente “exento de potasio”.

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Efectos de otros medicamentos sobre trametinib

Debido a que trametinib se metaboliza principalmente vía deacetilación mediada por enzimas hidrolíticas (p. ej. carboxil-esterasas), es poco problable que su farmacocinética se vea afectada por otros agentes a traves de interacciones metabólicas (ver sección 5.2). No se puede descartar la interacción entre fármacos por la vía de estas enzimas hidrolíticas, la cual podría influenciar a la exposición a trametinib.

Trametinib, in vitro, es un sustrato del flujo de transportadores P-gp. Como no se puede excluir que una fuerte inhibición hepática de P-gp pudiera elevar los niveles de trametinib, se recomienda precaución cuando se administre trametinib con medicamentos que sean inhibidores potentes de P-gp (p.ej. verapamilo, ciclosporina, ritonavir, quinidina, itraconazol).

Efectos de trametinib sobre otros medicamentos

En base a los datos obtenidos in vitro e in vivo, es poco probable que trametinib afecte de forma significativa a la farmacocinética de otros medicamentos por la vía de interacción con enzimas CYP o transportadores (ver sección 5.2). Trametinib puede producir una inhibición transitoria de los sustratos de BCRP en el intestino (por ejemplo, pitavastatina), que puede minimizarse con una escalada de dosis (diferencia de dos horas) de estos medicamentos y trametinib.

Según los datos clínicos, no se espera una pérdida de eficacia de los anticonceptivos hormonales cuando se administran concomitantemente con trametinib en monoterapia (ver sección 5.2). Sin embargo, el uso con dabrafenib puede hacer que los anticonceptivos hormonales sean menos eficaces.

Efecto del excipiente sulfobutilbetadex sódico sobre otros medicamentos por vía oral de baja biodisponibilidad y estrecho margen terapéutico

La solución oral de trametinib contiene 100 mg/ml de sulfobutilbetadex sódico que, potencialmente, puede afectar la solubilidad y biodisponibilidad de otros medicamentos por vía oral. Se debe tener precaución cuando se administre la solución oral de trametinib con otros medicamentos por vía oral de baja biodisponibilidad y de estrecho margen terapéutico (p.ej.: imipramina, desipramina).

Por favor, consulte las secciones 4.4 y 4.5 de la Ficha Técnica de dabrafenib comprimidos dispersables para información sobre interacción con medicamentos de dabrafenib.

Mujeres en edad fértil /Anticoncepción en mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con trametinib y durante las 16 semanas posteriores a la suspensión del tratamiento.

El uso con dabrafenib puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales orales o sistémicos, por lo que se debe utilizar otro método anticonceptivo alternativo eficaz, tales como los métodos de barrera, durante el tratamiento combinado de trametinib/dabrafenib. Consulte la ficha técnica de dabrafenib comprimidos dispersables para obtener más información.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de trametinib en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha observado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se debe administrar trametinib a mujeres embarazadas a no ser que los beneficios para la madre superen los posibles riesgos para el feto. Si se usa trametinib durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con trametinib, se le debe informar del posible riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si trametinib se excreta en la leche materna. No se puede descartar la existencia de riesgo para los lactantes. Trametinib no se debe administrar a madres durante el periodo de lactancia. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con trametinib, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos en seres humanos de trametinib. En animales, no se han llevado a cabo estudios de fertilidad, pero se han observado efectos sobre los organos reproductores femeninos (ver sección 5.3). Trametinib puede afectar a la fertilidad de los seres humanos.

Hombres que toman trametinib en combinación con dabrafenib

En animales a los que se admistró dabrafenib se ha observado efectos sobre la espermatogénesis. Se debe informar a los pacientes varones que toman trametinib en combinación con dabrafenib del posible riesgo de deterioro de la espermatogénesis, que puede ser irreversible. Para información adicional, por favor consulte la ficha técnica de dabrafenib comprimidos dispersables.

La influencia de trametinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. A la hora de considerar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran juicio, habilidades motoras o cognitivas, se deben tener en cuenta tanto el estado clínico del paciente como el perfil de reacciones adversas de trametinib. Los pacientes deberán ser conscientes de la posibilidad de padecer fatiga, mareo o problemas oculares que afectan a estas actividades.

Resumen del perfil de seguridad

En los estudios clínicos de pacientes pediátricos tratados con trametinib en combinación con dabrafenib, las reacciones adversas más frecuentes (notificadas con una frecuencia ≥20%) fueron: pirexia (70%), erupción (49%), cefalea (47%), vómitos (40%), fatiga (36%), piel seca (35%), diarrea (34%), hemorragia (34%), náuseas (29%), dermatitis acneiforme (29%), dolor abdominal (28%), neutropenia (26%), tos (24%) y transaminasas elevadas (22%). Las reacciones adversas graves (Grado 3/4) notificadas con mayor frecuencia fueron: neutropenia (15%), pirexia (11%), transaminasas elevadas (6%) y aumento de peso (5%). Los datos disponibles actualmente sobre el crecimiento y la maduración esquelética en pacientes pediátricos son limitados (ver sección 5.3).

El perfil de seguridad en pacientes pediátricos coincidió en gran medida con el perfil de seguridad previamente establecido en pacientes adultos. Las siguientes reacciones adversas adicionales solo se han notificado hasta la fecha en pacientes adultos tratados con trametinib comprimidos y dabrafenib cápsulas: carcinoma cutáneo de células escamosas, queratosis seborreica, neuropatía periférica (incluyendo neuropatía sensorial y motora), linfedema, sequedad de boca, queratosis actínica, insuficiencia renal (frecuente), melanoma, acrocordón, sarcoidosis, coriorretinopatía, neumonitis, insuficiencia renal aguda, nefritis, insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda, enfermedad pulmonar intersticial, rabdomiólisis (poco frecuente), perforación gastrointestinal, linfohistiocitosis hemofagocítica (rara), síndrome de lisis tumoral, miocarditis, síndrome de Stevens Johnson, reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos, reacciones cutáneas asociadas a tatuajes (frecuencia no conocida).

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de trametinib en combinación con dabrafenib se evaluó en un conjunto de seguridad combinado de 171 pacientes pediátricos en dos estudios en pacientes con tumores sólidos avanzados con mutación BRAF V600 positiva. Cuatro (2,3%) pacientes tenían de 1 a <2 años, 39 (22,8%) pacientes tenían de 2 a <6 años, 54 (31,6%) pacientes tenían de 6 a <12 años y 74 (43,3%) pacientes tenían entre 12 y <18 años de edad en el momento del reclutamiento. La duración media del tratamiento fue de 2,3 años.

Las reacciones adversas (Tabla 5) se enumeran a continuación de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA, ordenadas por frecuencias y de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se ordenan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 5              Reacciones adversas con trametinib en combinación con dabrafenib

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Aumento de peso

El aumento de peso solo se ha notificado en la población pediátrica. Se notificó como reacción adversa en el 16% de los pacientes pediátricos, incluidos casos de Grado 3 en el 5% de los pacientes, con una tasa de discontinuación del 0,6% de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del primer aumento de peso notificado fue de 3,5 meses en los pacientes pediátricos tratados con trametinib en combinación con dabrafenib. Se observó un aumento de peso desde el inicio de ≥2 IMC (índice de masa corporal) para las categorías percentiles de edad en el 36% de los pacientes.

Hemorragias

Se observaron acontecimientos hemorrágicos en el 34% de los pacientes pediátricos con acontecimientos de Grado 3 que ocurrieron en el 1,2% de los pacientes. El acontecimiento hemorrágico más frecuente (epistaxis) se notificó en el 18% de los pacientes pediátricos. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de los primeros acontecimientos hemorrágicos fue de 2,6 meses en pacientes pediátricos. Se han dado casos de hemorragias, incluidas hemorragias graves y mortales, en pacientes adultos en tratamiento con trametinib en combinación con dabrafenib.

El riesgo de hemorragia puede aumentar con el uso concomitante de tratamiento antiplaquetario o anticoagulante. Si se produce una hemorragia, los pacientes deben recibir el tratamiento clínicamente indicado (ver sección 4.4).

Reducción en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)/Disfunción del ventrículo izquierdo

Se ha notificado disminución de la FEVI en el 5,3% de los pacientes pediátricos, con acontecimientos de Grado 3 en <1% de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera disminución de la FEVI fue de aproximadamente un mes. En estudios clínicos en pacientes adultos, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera disfunción del ventrículo izquierdo, fallo cardiaco y disminución de la FEVI fue entre 2 y 5 meses.

Los pacientes con FEVI por debajo del límite inferior normal no fueron incluidos en los estudios clínicos con trametinib. Trametinib en combinación con dabrafenib se debe usar con precaución en pacientes con afecciones que puedan alterar la función del ventriculo izquierdo (ver las secciones 4.2 y 4.4)

Pirexia

En los estudios clínicos con trametinib en monoterapia y en combinación con dabrafenib se ha notificado fiebre; sin embargo, la incidencia y gravedad de la pirexia aumenta con el tratamiento combinado (ver sección 4.4). Se notificó pirexia en el 70% de los pacientes pediátricos, con acontecimientos de Grado 3 que ocurrieron en el 11% de los pacientes. Por favor, consulte la Ficha Técnica de dabrafenib comprimidos dispersables.

Acontecimientos hepáticos

En estudios clínicos pediátricos y en adultos con trametinib en combinación con dabrafenib, se han notificado reacciones adversas hepáticas. En la población pediátrica de seguridad, los aumentos de ALT y AST fueron muy frecuentes, notificados en el 13% y el 16% de los pacientes, respectivamente (ver sección 4.4). Las reacciones adversas hepáticas de ALT y AST elevadas fueron los acontecimientos más frecuentes en pacientes adultos y la mayoría de estos acontecimientos fueron de Grado 1 o 2. Más del 90% de estos acontecimientos hepáticos, sucedieron dentro de los primeros 6 meses de tratamiento con trametinib en monoterapia. Los acontecimientos hepáticos fueron detectados en los estudios clínicos mediante la monitorización realizada cada cuatro semanas. Se recomienda realizar una monitorización de la función hepática cada cuatro semanas durante 6 meses a los pacientes tratados con trametinib. A partir de ahí, la monitorización hepática puede continuar según indique la práctica clínica (ver sección 4.4).

Cambios en la presión arterial

Se notificó hipertensión en el 2,3% de los pacientes pediátricos, con acontecimientos de Grado 3 en el 1,2% de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la hipertensión fue de 5,4 meses en pacientes pediátricos.

Se notificó hipotensión en el 4,1% de los pacientes pediátricos, con acontecimientos de Grado ≥ 3 que ocurrieron en el 2,3% de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera de hipotensión fue de 2,2 meses en pacientes pediátricos.

Se debe medir la presión arterial al inicio del tratamiento, llevar a cabo una monitorización durante el tratamiento, y cuando proceda controlar la hipertensión con un tratamiento estándar (ver sección 4.4).

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/Neumonitis

Los pacientes en tratamiento con trametinib pueden desarrollar EPI o neumonitis. En espera de tener una confirmación clínica, se debe retirar el tratamiento con trametinib en pacientes con sospecha de padecer EPI o neumonitis, incluidos pacientes que presenten síntomas pulmonares nuevos o progresivos y signos como tos, disnea, hipoxia, derrame pleural o infiltrados. Se debe suspender el tratamiento con trametinib en pacientes diagnosticados con EPI o neumonitis relacionada con el tratamiento (ver secciones 4.2 y 4.4).

Alteración visual

En pacientes pediátricos tratados con trametinib en combinación con dabrafenib, se han notificado reacciones oftalmológicas, incluyendo uveítis 3,5% e iridociclitis 1,8 %. Se produjo uveítis de Grado 3 en 1,8% de los pacientes pediátricos. Se observó desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (DEPR) en <1% de los pacientes pediátricos. En pacientes adultos tratados con trametinib también se han observado alteraciones visuales, incluyendo oclusión de las venas retinianas y desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano. En los estudios clínicos en adultos con trametinib se han notificado síntomas de visión borrosa, disminución de la agudeza visual, y otras alteraciones visuales (ver secciones 4.2 y 4.4).

Erupción

Se han observado erupciones en el 49% de los pacientes pediátricos de los estudios con trametinib y dabrafenib combinado en la población de seguridad integrada. La mayoría de estos casos fueron de Grado 1 o 2 y no requirieron interrupciones del tratamiento ni reducciones de dosis (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Rabdomiólisis

En pacientes adultos tratados con trametinib se han notificado casos de rabdomiolisis. Ante signos o síntomas de rabdomiolisis, se debe garantizar una evaluación clínica y recomendar el tratamiento adecuado (ver sección 4.4).

Pancreatitis

Se notificó pancreatitis en el 1,2% de los pacientes pediátricos, con <1% de los pacientes con gravedad de Grado 3. Se debe investigar cuanto antes la aparición de dolor abdominal de origen desconocido y realizar un análisis de amilasa y lipasa séricas. Se debe monitorizar detenidamente a los pacientes que reinicien el tratamiento tras un episodio de pancreatitis (ver sección 4.4).

Fallo renal

Se ha notificado fallo renal con trametinib en combinación con dabrafenib. Los casos de fallo renal debidos a pirexia asociada a azotemia prerrenal o a nefritis granulomatosa fueron poco frecuentes en pacientes adultos. Sin embargo, no se han estudiado los efectos de trametinib en pacientes con insuficiencia renal (definida por niveles de creatinina >1,5 x LSN). Se debe tener precaución en estos pacientes (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se han notificado síntomas de sobredosis aguda en pacientes pediátricos tratados con trametinib en combinación con dabrafenib en estudios clínicos. Una sobredosis mantenida de trametinib podría resultar en rash más acentuado, disminución de la FEVI o alteraciones de la retina. No existe un tratamiento específico para la sobredosis. Si se produce una sobredosis, el paciente debe ser tratado con medidas de soporte y una apropiada monitorización según sea necesario.

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico, inhibidor de la proteína quinasa, inhibidores de la quinasa mitógeno-activada (MEK), código ATC: L01EE01

Mecanismo de acción

Trametinib es un inhibidor alostérico, reversible, altamente selectivo, de la señal extracelular activada por mitógenos que regula la activación y la actividad quinasa, de las quinasas MEK1 y MEK2. Las proteínas MEK con componentes de la vía de señalización extracelular relacionada con quinasas (ERK). En los cánceres humanos, esta vía está activada frecuentemente por isoformas mutadas de BRAF que activan MEK. Trametinib inhíbe la activación de MEK por BRAF e inhíbe la actividad quinasa de MEK.

Combinación con dabrafenib

Dabrafenib es un inhibidor de quinasas RAF. Las mutaciones oncogénicas en BRAF conducen a la activación constitutiva de la vía RAS/RAF/MEK/ERK.

Por tanto, trametinib y dabrafenib inhiben dos quinasas de la misma vía, MEK y RAF, por lo que la combinación proporciona una doble inhibición de esta vía. La combinación de trametinib con dabrafenib ha demostado actividad antitumoral in vitro en las lineas celulares con cáncer con la mutación BRAF V600 y ha retrasado la aparición de resistencias in vivo en injertos con la mutación BRAF V600.

Eficacia clínica y seguridad

Población pediátrica

La eficacia clínica y seguridad del tratamiento de dabrafenib combinado con trametinib en pacientes pediátricos de 1 a <18 años de edad con glioma con mutación BRAF V600 se ha evaluado en un estudio clínico fase II, abierto, multicéntrico (EudraCT 2015-004015-20). Los pacientes con glioma de bajo grado (Grados 1 y 2 de la OMS 2016) que precisaron tratamiento sistémico inicial fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir dabrafenib más trametinib o carboplatino más vincristina, y los pacientes con glioma de alto grado recidivante o refractario (Grados 3 y 4 de la OMS 2016) fueron incluidos en una cohorte de un solo grupo tratados con dabrafenib más trametinib.

El estado de la mutación BRAF se identificó de forma prospectiva en el tejido tumoral mediante un test local o por un laboratorio central utilizando el kit bioMérieux THxID-BRAF cuando no se disponía de un test local. Además, el laboratorio central realizó análisis retrospectivos de muestras tumorales disponibles para confirmar la mutación BRAF V600E.

La dosificación de dabrafenib y trametinib en el estudio clínico dependió de la edad y del peso, con 2,625 mg/kg de dabrafenib administrado por vía oral dos veces al día en menores de 12 años y 2,25 mg/kg dos veces al día en mayores de 12 años; trametinib se administró por vía oral 0,032 mg/kg una vez al día en menores de 6 años y 0,025 mg/kg una vez al día en mayores de 6 años de edad. Las dosis de dabrafenib se limitaron a 150 mg dos veces al día y las de trametinib a 2 mg una vez al día. Se administraron dosis de carboplatino y vincristina en función de la edad y la superficie corporal de 175 mg/m2 y 1,5 mg/m2, respectivamente, mediante perfusiones semanales. Carboplatino y vincristina se administraron en un ciclo de inducción de 10 semanas seguido de ocho ciclos de tratamiento de mantenimiento de 6 semanas.

La variable primaria de eficacia en ambas cohortes fue la tasa de respuesta global (TRG, suma de respuestas confirmadas completas/RC y parciales/RP) según la revisión independiente basada en los criterios RANO (2017) para la cohorte con GBG y los criterios RANO (2010) para la cohorte con GAG. El análisis principal se realizó cuando todos los pacientes de ambas cohortes habían completado al menos 32 semanas de tratamiento. El análisis final se realizó 2 años después de completar el reclutamiento en ambas cohortes.

Glioma de bajo grado pediátrico con mutación BRAF positiva (Grados 1 y 2 de la OMS)

En la cohorte de glioma de bajo grado, 110 pacientes fueron aleatorizados para recibir dabrafenib más trametinib (n=73) o carboplatino más vincristina (n=37). La mediana de edad fue de 9,5 años, con 34 pacientes (30,9%) de 12 meses a <6 años, 36 pacientes (32,7%) de 6 a <12 años y 40 pacientes (36,4%) de 12 a <18 años; el 60% eran mujeres. La mayoría de los pacientes (80%) tenían glioma de Grado 1 en el momento del diagnóstico inicial. Las patologías más frecuentes fueron astrocitoma pilocítico (30,9%), ganglioglioma (27,3%) y GBG no especificado (NE) (18,2%). Se observaron focos metastásicos en 9 pacientes (8,2%). Se notificó cirugía previa en 91 pacientes (82,7%), entre estos pacientes el procedimiento en la última cirugía fue resección en 28 pacientes (25,5%). Se notificó el uso de corticosteroides sistémicos en 44 pacientes (41,5%).

En el momento del análisis principal, la TRG en el grupo de dabrafenib más trametinib mostró una mejoría estadísticamente significativa respecto a la de carboplatino más vincristina. La prueba jerárquica posterior también demostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) frente a la quimioterapia (Tabla 6).

En el momento del análisis principal, realizado después de que todos los pacientes hubieran completado al menos 32 semanas de tratamiento o lo hubieran interrumpido antes, los datos de supervivencia global (SG) aún eran preliminares (se notificó una muerte en el grupo de carboplatino más vincristina (C+V)).

Tabla 6 Respuesta y supervivencia libre de progresión en base a una revisión independiente para el estudio pivotal G2201 (cohorte de GBG, análisis principal).

En el momento del análisis final (mediana de la duración de seguimiento: 39,0 meses), la TRG basada en una revisión independiente fue del 54,8% en el grupo D+T y del 16,2% en el grupo C+V con un odds ratio de 6,26. El análisis también confirmó una mejor SLP en comparación con la quimioterapia en base a una revisión independiente con una reducción estimada del riesgo de progresión/muerte del 64% (hazard ratio 0,36). La mediana de SLP fue de 24,9 meses en el grupo D+T y de 7,2 meses en el grupo C+V. No se notificaron muertes adicionales en ninguno de los brazos en el momento del análisis final.

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión en base a una revisión independiente en el estudio pivotal G2201 (cohorte de GBG, análisis final)

Glioma de alto grado pediátrico con mutación BRAF positiva (Grados 3 y 4 de la OMS)

En la cohorte de un solo grupo de glioma de alto grado, 41 pacientes con GAG recidivante o refractario fueron incluidos y tratados con dabrafenib más trametinib. La mediana de edad fue de 13,0 años, con 5 pacientes (12,2%) de 12 meses a <6 años, 10 pacientes (24,4%) de 6 a <12 años y 26 pacientes (63,4%) de 12 a <18 años; el 56% eran mujeres. El grado histológico en el diagnóstico inicial fue de Grado 4 en 20 pacientes (48,8%), Grado 3 en 13 pacientes (31,7%), Grado 2 en 4 pacientes (9,8%), Grado 1 en 3 pacientes (7,3%) y ausente en 1 paciente (2,4%). Las patologías más frecuentes fueron glioblastoma multiforme (31,7%), xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico (14,6%), GAG NE (9,8%) y xantoastrocitoma pleomórfico (9,8%). Se notificó cirugía previa en 40 pacientes (97,6%); entre estos pacientes, el procedimiento en la última cirugía fue la resección en 24 pacientes (58,5%). Se notificó quimioterapia antineoplásica previa en 33 pacientes (80,5%). Se notificó radioterapia previa en 37 pacientes (90,2%). Se notificó el uso de corticoesteroides sistémicos durante el tratamiento del estudio en 24 pacientes (58,5%).

En el momento del análisis final (mediana de la duración de seguimiento: 45,2 meses), la TRG basada en una revisión independiente fue del 56,1% (23/41), (IC 95%: 39,7, 71,5): RC en 14 pacientes (34,1%) y RP en 9 pacientes (22,0%). La mediana de la duración de la respuesta (DdR) fue de 27,4 meses (IC 95%: 9,2, NE).

Las propiedades farmacocinéticas de trametinib se han determinado principalmente en pacientes adultos utilizando la formulación sólida (comprimido). También se evaluó la farmacocinética de trametinib tras una dosis única o repetida ajustada por peso en 244 pacientes pediátricos. Las características farmacocinéticas (tasa de absorción y aclaramiento del fármaco) de trametinib en los pacientes pediátricos fueron comparables a las de los adultos. Se observó que el peso influía en el aclaramiento de trametinib oral, pero no la edad. Las exposiciones farmacocinéticas de trametinib a la dosis recomendada ajustada por peso en pacientes pediátricos estuvieron dentro del rango observado en adultos.

Absorción

La solución oral de trametinib se absorbió rápidamente con una mediana de tiempo hasta alcanzar el pico de concentración plasmática (Tmáx) de 1 hora tras la administración de la dosis. La biodisponibilidad oral media absoluta de los comprimidos de trametinib fue del 72%. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos en el que se comparó la formulación de la solución oral con la formulación en comprimidos tras la administración de una dosis única en ayunas, la administración de la formulación de solución oral dio lugar a un aumento del 12%, 10% y 71% en el AUC(0-inf), el AUC(0-últ) y la Cmáx, respectivamente, en comparación con la formulación en comprimidos.

La exposición de trametinib aumentó de forma dosis proporcional entre 0,125 mg y 4 mg después de administrar una dosis única diaria repetida.

En el estudio pediátrico pivotal, la media geométrica en estado estacionario (%CV) de la Cmáx y AUCtau fueron de 22,7 ng/ml (41,1%) y 339 ng*h/ml (22,2%) en la cohorte de GBG y de 21,3 ng/ml (36,3%) y 307 ng*h/ml (22,8 %) en la cohorte de GAG.

Trametinib se acumula con la administración diaria repetida. Para la formulación de comprimidos, con dosis de 2 mg una vez al día, la ratio media de acumulación fue de 6,0. El estado estacionario se alcanzó el día 15.

Efecto de los alimentos

La administración de una dosis única de 2 mg de trametinib solución oral con una comida baja en grasa y baja en calorías resultó en una disminución del 12% de la Cmax comparado con los valores en ayunas, lo cual no se considera que sea clínicamente significativo. El AUCúlt se mantuvo sin cambios.

Distribución

La unión de trametinib a las proteínas plasmáticas humanas es del 97,4%. El volumen de distribución de trametinib es aproximadamente de 1 200 l, determinado tras la administración intravenosa de una microdosis de 5 μg.

Biotransformación

Estudios in vitro e in vivo mostraron que trametinib se metaboliza principalmente por la vía deacetilación sola o en combinación con mono oxigenación. El metabolito deacetilado se metabolizaba con posterioridad por glucuronidación. La oxidación por el CYP3A4 se considera una vía metabólica menor. La deacetilación está mediada por las carboxil esterasas 1b, 1c y 2, y puede que también estén mediadas por otras enzimas hidrolíticas.

Tras la administración de una única dosis y de dosis repetidas, trametinib como molécula inalterada, es el principal componente circulante en el plasma.

Eliminación

Tras la administración de una única dosis, la vida media terminal de trametinib es de 127 horas (5,3 días). El aclaramiento aparente de trametinib en pacientes pediátricos (mediana de peso corporal: 32,85 kg) fue de 3,44 l/h (CV del 20%).

Tras la administración de una única dosis oral de trametinib radiomarcado en forma de solución, la recuperación total de la dosis después de 10 días de periodo de recogida fue baja (<50%) debido a la prolongada semivida de eliminación. Los productos relacionados con trametinib se excretaron principalmente en heces (>80% de la radioactividad recuperada) y en menor cantidad en orina (≤19%). Menos de un 0,1% de la dosis excretada en orina fue recuperada como trametinib inalterado.

Interacciones de medicamentos

Efectos de trametinib sobre enzimas metabolizadoras de fármacos y transportadores

Los datos in vivo e in vitro sugieren que es poco probable que trametinib afecte a la farmacocinética de otros medicamentos. En base a los estudios in vitro, trametinib no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 y CYP3A4. Según los resultados in vitro, trametinib es un inhibidor de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, un inductor de CYP3A4 y un inhibidor de los transportadores OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp y BCRP. Sin embargo, en base a la baja dosis y la baja exposición sistémica clínica, relacionada con valores de potencia de inhibición o de inducción in vitro, no se considera que trametinib sea un inhibidor o inductor in vivo de estas enzimas o transportadores, aunque se puede producir una inhibición transitoria de los sustratos de BCRP en el intestino (ver sección 4.5).

Efectos de otros medicamentos sobre trametinib

Los datos in vivo e in vitro sugieren que es poco probable que la farmacocinética de trametinib se vea afectada por otros medicamentos. Trametinib no es un sustrato de enzimas CYP, ni de los transportadores BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, y MATE1. Trametinib, in vitro, es sustrato de BSEP y del flujo de transportadores P-gp. Aunque parece improbable que la exposición de trametinib se vea afectada por la inhibición de BSEP, no se puede excluir un aumento de los niveles de trametinib por una potente inhibición de la P-gp hepática (ver sección 4.5).

Efectos de trametinib sobre otros medicamentos

El efecto de dosis repetidas de trametinib sobre la farmacocinética en estado estacionario de los anticonceptivos orales combinados, noretindrona y etinilestradiol, se evaluó en un estudio clínico con 19 pacientes mujeres con tumores sólidos. La exposición a la noretindrona aumentó en un 20% y la exposición al etinilestradiol fue similar cuando se administró concomitantemente con trametinib. En base a estos resultados, no se espera una pérdida de eficacia de los anticonceptivos hormonales cuando se administran concomitantemente con trametinib.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Análisis farmacocinéticos poblacionales y datos de un estudio de farmacología clínica en pacientes adultos con funcionamiento hepático normal o con leve, moderada o grave elevación de bilirrubina y/o de los niveles de AST (en base a la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer [NCI]) indican que la función hepática no afecta de manera significativa al aclaramiento de trametinib administrado por vía oral.

Insuficiencia renal

Es poco probable que la insuficiencia renal tenga un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de trametinib debido a su baja excreción renal. La farmacocinética de trametinib se caracterizó mediante un análisis farmacocinético poblacional realizado en 223 pacientes adultos con insuficiencia renal leve, y 35 pacientes adultos con insuficiencia renal moderada, que participaron en los estudios clínicos con trametinib. La insuficiencia renal leve y moderada no tuvo efecto sobre la exposición a trametinib (<6% en cada uno de los grupos). No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2).

Raza

Los datos que hay son insuficientes para evaluar el posible efecto de la raza en la farmacocinética de trametinib, dado que la experiencia clínica está limitada a pacientes de raza caucásica.

Género

Basándose en el análisis farmacocinético poblacional en pacientes adultos y pediátricos, se determinó que el sexo influye en el aclaramiento de trametinib administrado por vía oral. Aunque es predecible que las pacientes mujeres presenten una mayor exposición que los pacientes hombres, es poco problable que estas diferencias sean clínicamente relevantes y no se justifica un ajuste de dosis.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con trametinib. Trametinib no fue genotóxico en estudios para evaluar mutaciones inversas en bacterias, ni aberraciones cromosómicas en células de mamíferos, ni en estudios con micronúcleos en la médula ósea de ratas.

Trametinib puede afectar a la fertilidad femenina en humanos. En estudios a dosis repetidas en ratas hembra, se observaron incrementos en los folículos císticos y disminución del cuerpo lúteo, a exposiciones de trametinib inferiores a la exposición clínica en humanos en base al AUC.

Además, en ratas jóvenes a las que se le dio trametinib se observó disminución del peso de los ovarios, ligeros retrasos en signos de la maduración sexual femenina (abertura vaginal y aumento de la incidencia de brotes prominentes extremos terminales dentro de la glándula mamaria) y una ligera hipertrofia de la superficie del epitelio uterino. Todos estos efectos fueron reversibles tras un periodo sin tratamiento y atribuibles a la farmacología. Sin embargo, en estudios de toxicidad en ratas y perros de hasta 13 semanas de duración, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre el tejido reproductor masculino.

En estudios de toxicidad durante el desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos, trametinib indujo toxicidad maternal y para el desarrollo. En ratas, a exposiciones por debajo o ligeramente por encima de la exposición clínica en humanos en base al AUC, se observó una disminución del peso fetal y un incremento de pérdidas tras la implantación. En un estudio de toxicidad durante el desarrollo embrio-fetal con conejas a exposiciones subclínicas en base al AUC, se observó disminución del peso corporal del feto, aumento de los abortos, incremento en la incidencia de osificación incompleta y malformaciones esqueléticas.

En estudios a dosis repetidas, los efectos observados tras la exposición a trametinib fueron principalmente en la piel, tracto gastrointestinal, sistema hematológico, huesos e hígado. La mayoría de los acontecimientos son reversibles tras un periodo de recuperación libre de fármaco. En ratas, se observó necrosis hepatocelular y elevación de transaminasas después de 8 semanas a dosis ≥0,062 mg/Kg/día (aproximadamente 0,8 veces la exposición clínica en humanos en base al AUC).

En ratones sin histopatología cardiaca, se observó una disminución de la frecuencia cardiaca, del peso del corazón y de la función del ventrículo izquierdo, tras recibir durante 3 semanas dosis de trametinib ≥0,25 mg/Kg/día (aproximadamente 3 veces la exposición clínica en humanos en base al AUC). En ratas adultas, la mineralización de múltiples órganos estuvo asociada con un incremento del fósforo sérico y estrechamente relacionada con necrosis en el corazón, hígado y riñones y hemorragias en los pulmones, a exposiciones comparables a la exposición clínica en humanos. En ratas, se observó hipertrofia epifisiaria y un incremento del recambio óseo. En ratas y perros a los que se les adminitró trametinib a dosis clínicas o por debajo de la exposición clínica en humanos, se observó necrosis en la médula ósea, atrofía linfoide en el timo y en el tejido linfoide asociado a las mucosas, y necrosis linfoide en los nódulos linfáticos, bazo y timo, lo que hace posible que afecte a la función inmunológica. En ratas jóvenes, a dosis de 0,35 mg/kg/día (de forma aproximada 2 veces la exposición clínica en humanos en base al AUC) se observó un aumento del peso del corazón sin histopatologías.

En un ensayo in vitro de captación del rojo neutro (Neutral Red Uptake, NRU, por sus siglas en inglés) realizado en fibroblastos 3T3 de ratón, trametinib fue fototóxico a concentraciones significativamente mayores que las exposiciones clínicas (IC50 a 2,92 µg/ml, ≥130 veces la exposición clínica en humanos en base a la Cmax), lo cual indica que el riesgo de fototoxicidad en pacientes tratados con trametinib es bajo.

Combinación con dabrafenib

En un estudio en perros a los que se les dio trametinib y dabrafenib en combinación durante 4 semanas se observaron signos de toxicidad gastrointestinal y disminución de las células linfoides del timo a niveles inferiores que los perros con solo trametinib. Por lo demás, se observaron toxicidades similares a las de los estudios en monoterapia.

Sulfobutilbetadex sódico

Sucralosa (E 955)

Ácido cítrico monohidrato (E 330)

Fosfato disódico (E 339)

Sorbato potásico (E 202)

Parahidroxibenzoato de metilo (E 218)

Aroma de fresa

No procede.

Polvo para solución oral

3 años.

Solución oral reconstituida

Conservar por debajo de 25 ºC.

No congelar.

Desechar la solución no utilizada 35 días después de la reconstitución.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución, ver sección 6.3.

Frasco de vidrio ámbar de 180 ml con un tapón de rosca a prueba de niños, que contiene 12 g de polvo.

Cada caja contiene un frasco, un adaptador a presión para el frasco y una jeringa para dosificación oral reutilizable de 20 ml con marcas graduadas de 0,5 ml.

Spexotras polvo debe ser reconstituido como solución oral por el farmacéutico antes de su administración.

Instrucciones para la reconstitución (solo para el farmacéutico):

1. Lavarse y secarse las manos.
2. Comprobar la fecha de caducidad del polvo en el frasco.
3. Golpear ligeramente el frasco para soltar el polvo.
4. Retirar el tapón y añadir 90 ml de agua destilada o purificada al polvo en el frasco.
5. Colocar el tapón e invertir el frasco repetidamente durante 5 minutos como máximo hasta que se disuelva por completo. También puede agitar suavemente.

Nota: Es posible que en la solución reconstituida final sean visibles partículas flotantes blancas inherentes al producto.

6. Separar el adaptador del frasco de la jeringa para uso oral. Retirar el tapón del frasco e insertar el adaptador del frasco en el cuello del frasco. Presionar con fuerza hasta que el adaptador del frasco quede completamente insertado. El adaptador del frasco debe quedar completamente a ras con el cuello del frasco.
7. Anotar la fecha de preparación en la caja. La solución caduca 35 días después de la preparación.
8. Informar al receptor sobre la dosis y la fecha en que se preparó la solución.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublín 4

Irlanda

EU/1/23/1781/001

05/enero/2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.