FILSUVEZ GEL   

1 g de gel contiene 100 mg de extracto (como extracto seco, refinado) procedente de Betula pendula Roth, Betula pubescens Ehrh., así como de híbridos de ambas especies, corteza (equivalente a entre 0,5 y 1,0 g de corteza de abedul), incluidos 84?95 mg de triterpenos que se calculan como la suma de betulina, ácido betulínico, eritrodiol, lupeol y ácido oleanólico. Disolvente de extracción: n?Heptano.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Gel

Gel entre incoloro y ligeramente amarillento, opalescente, no acuoso.

Hipersensibilidad al principio activo o al excipiente incluido en la sección 6.1.

Hipersensibilidad

Se ha producido hipersensibilidad en pacientes tratados con Filsuvez (véase la sección 4.8). Si se presentan signos y síntomas de hipersensibilidad local o sistémica, se debe suspender inmediatamente el uso de Filsuvez e iniciar un tratamiento adecuado.

Infección de heridas

El gel es estéril. No obstante, la infección de la herida es una complicación importante y grave que puede producirse durante la cicatrización de la misma. En caso de infección, se recomienda interrumpir el tratamiento. Puede ser necesario emplear un tratamiento estándar adicional (véase la sección 4.5). El tratamiento puede reiniciarse una vez que la infección se haya resuelto.

Carcinoma de células escamosas y otras neoplasias cutáneas

Los pacientes con EB distrófica (EBD) y EB juntural (EBJ) pueden presentar un mayor riesgo de desarrollar un carcinoma de células escamosas. Si bien hasta la fecha no se ha observado ningún aumento del riesgo de neoplasias cutáneas asociado a Filsuvez, no se puede descartar un aumento teórico del riesgo de neoplasias cutáneas asociado al uso de Filsuvez. En el caso de que se diagnostique un carcinoma de células escamosas u otras neoplasias cutáneas, se suspenderá el tratamiento en la zona afectada.

Uso en EB distrófica dominante (EBDD) y EB juntural (EBJ)

La cantidad de datos clínicos del uso de Fisulvez en pacientes con EBDD y EBJ es limitada (ver sección 5.1). El estado del paciente debe evaluarse regularmente para evaluar el beneficio del tratamiento continuado.

Alergia al polen de abedul

El uso de Filsuvez es seguro para las personas alérgicas al polen de abedul, ya que estos alérgenos no están presentes en este medicamento.

Exposición ocular accidental

En caso de exposición ocular, el producto debe eliminarse por medio de una irrigación ocular.

No se han realizado estudios de interacciones. Dado que la exposición sistémica del componente principal, la betulina, tras la aplicación cutánea es insignificante, no cabría esperar que se produjese ninguna interacción con los tratamientos sistémicos. Las interacciones con productos tópicos no se han investigado en ensayos clínicos. No se administrarán otros productos tópicos de forma concomitante con Filsuvez, sino de forma secuencial o alternativa, en función de la necesidad clínica.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de Filsuvez en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se prevén efectos cuando se administra este medicamento durante el embarazo puesto que la exposición sistémica a Filsuvez es insignificante. Filsuvez se puede utilizar durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si los extractos/metabolitos de corteza de abedul se excretan en la leche materna. No se prevén efectos en niños/recién nacidos lactantes puesto que la exposición sistémica a Filsuvez en madres en período de lactancia es insignificante. Filsuvez puede ser utilizado durante la lactancia, a menos que la zona del pecho sea objeto de tratamiento.

Fertilidad

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a las que se les administraron extracto de corteza de abedul. No se prevén efectos sobre la fertilidad en seres humanos, ya que la exposición sistémica es insignificante.

La influencia de Filsuvez sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron complicaciones en la herida (en el 11,6 % de los pacientes con EB y en el 2,9 % de los pacientes con otras heridas de espesor parcial (HEP)), reacción en el lugar de aplicación (en el 5,8 % de los pacientes con EB), infecciones de la herida (en el 4,0 % de los pacientes con EB), prurito (en el 3,1 % de los pacientes con EB y en el 1,3 % de los pacientes con otras HEP), dolor cutáneo (en el 2,5 % de los pacientes con otras HEP) y reacciones de hipersensibilidad (en el 1,3 % de los pacientes con EB). No hubo diferencias clínicamente significativas en las reacciones notificadas en pacientes con EB comparado con los pacientes con otras HEP.

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se presentan las reacciones adversas de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y el término preferente. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Las frecuencias se han evaluado de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La tabla 1 enumera todas las reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos.

Tabla 1:    Reacciones adversas

* véase Descripción de reacciones adversas concretas

a reacciones adversas observadas en estudios de pacientes con heridas por quemaduras de grado IIa o injertos de piel de espesor dividido

Descripción de reacciones adversas concretas

Hipersensibilidad

Se han observado casos comunes de reacciones similares a la hipersensibilidad durante los ensayos clínicos en pacientes con EB. Estas reacciones incluyen erupción, urticaria y eczema que fueron leves en el 1,3% de los pacientes y grave en el 0,4% de los pacientes. Para consultar las recomendaciones específicas, véase la sección 4.4.

Reacciones en la zona de aplicación

Las reacciones leves o moderadas en el lugar de aplicación son comunes e incluyen dolor y prurito en la zona de aplicación.

Complicación de heridas

En los estudios con pacientes de EB, la complicación de heridas comprendía diferentes tipos de complicaciones locales, como el aumento del tamaño de la herida, la reapertura de la herida, dolor en la misma y hemorragia de la herida.

En los estudios realizados en pacientes con heridas por quemaduras o injertos de piel de espesor dividido, las complicaciones de la herida comprendían diferentes tipos de complicaciones locales, como complicaciones posteriores a procedimientos, necrosis de la herida, secreción de la herida, deterioro de la cicatrización o inflamación de la herida.

Población pediátrica

El 70 % (n = 156) de los pacientes aleatorizados en el estudio fundamental para el registro (consultar sección 5.1) eran menores de 18 años de edad, con una mediana de edad de 12 años. El 8 % (n = 17) de los pacientes eran menores de 4 años de edad y 2 pacientes eran menores de 1 año de edad. Las reacciones adversas observadas en la población general fueron similares a aquellas observadas en la población pediátrica.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La sobredosis de Filsuvez es poco probable. No se han documentado casos de sobredosis con una cantidad máxima de 69 g al día durante más de 90 días.

No se han obtenido datos para establecer el efecto de la ingestión accidental de Filsuvez. El manejo adicional debe realizarse según lo clínicamente indicado.

Grupo farmacoterapéutico: Preparaciones para el tratamiento de heridas y úlceras, otros cicatrizantes; Código ATC: D03AX13.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Los ensayos de cultivo celular con queratinocitos y fibroblastos primarios humanos y los estudios ex vivo con piel porcina demuestran que el extracto, incluido el componente principal, la betulina, modulan los mediadores inflamatorios y se asocian a la activación de las vías intracelulares que se sabe que intervienen en la diferenciación y la migración de los queratinocitos y en la curación y el cierre de las heridas.

Se desconoce el mecanismo exacto de acción de Filsuvez en la cicatrización de heridas.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de Filsuvez en el tratamiento de las heridas de espesor parcial asociadas a la EB hereditaria se evaluaron en un estudio global fundamental de fase III, aleatorizado, de doble ciego y controlado en adultos y niños (estudio BEB 13; EASE). Los pacientes con EBD y EBJ fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir Filsuvez (n = 109) o un gel de control ciego (compuesto por aceite de girasol, refinado; cera de abejas, amarilla y cera de carnauba) (n = 114) y se les indicó que aplicaran el producto en investigación con un espesor de aproximadamente 1 mm en todas sus heridas en cada cambio de apósito (entre cada 1 y 4 días) durante 90 días. En el momento de la aleatorización, el investigador seleccionó una herida como objetivo para la evaluación de la variable principal de eficacia. La herida objetivo se definió como una herida de espesor parcial de entre 10 y 50 cm2 de superficie y presente entre 21 días y 9 meses antes del cribado. La variable primaria fue la proporción de pacientes con el primer cierre completo de la herida objetivo en el día 45 de la fase de doble ciego (FDC) de 90 días del estudio. Tras la finalización de esta fase, los pacientes entraron en la fase abierta del estudio (FAE) de 24 meses, durante la cual todas las heridas se trataron con Filsuvez.

De los 223 pacientes aleatorizados, la mediana de edad era de 12 años (intervalo: de 6 meses a 81 años), el 70 % eran menores de 18 años de edad y el 8 % eran menores de 4 años de edad. El 60 % de los pacientes aleatorizados eran hombres. De estos 223 pacientes, 195 padecían EBD, de los cuales 175 tenían EBD recesiva (EBDR), 20 tenían EBD dominante (EBDD); además, había 26 pacientes con EBJ. En la FDC, la mayoría de los pacientes aplicaron el tratamiento del estudio a todas las heridas a diario o cada dos días (entre el 70 % y el 78 %). Los datos disponibles sobre los pacientes de raza negra y asiática son limitados.

Los resultados, incluido el criterio de valoración principal, se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2:   Resultados de eficacia (estudio BEB?13; fase de doble ciego de 90 días, conjunto de análisis completo)

*Variable secundaria clave

La mediana de la exposición diaria de todos los pacientes en la FDC y la FAE combinados se presenta en la Tabla 3. La mediana de la duración del tratamiento con Filsuvez para todos los pacientes en la FDC y la FAE es de 733 días con un máximo de 931 días.

Tabla 3: Mediana de exposición diaria y acumulada y número de tubos utilizados al mes para la FDC y la FAE combinadas: todos los pacientes y por categoría de edad.

Absorción

La exposición sistémica al componente principal, la betulina, se evaluó al inicio y periódicamente durante el estudio BEB?13 utilizando un método bioanalítico de manchas de sangre seca. Las concentraciones de betulina en sangre venosa estaban por debajo de los límites de cuantificación (10 ng/ml) en la gran mayoría de los sujetos. En una minoría de sujetos, se observaron concentraciones sanguíneas venosas medibles de betulina, lo que sugiere que la absorción de la betulina administrada por vía tópica es mínima. Estas concentraciones en sangre venosa, no superiores a 207 ng/ml, fueron similares a las observadas con la ingestión de fuentes alimentarias que contienen betulina.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de la betulina es > 99,9 %.

Metabolismo

El metabolismo in vitro de la betulina se evaluó en una suspensión de hepatocitos humanos, donde el 99 % se metabolizó completamente en cinco horas. El metabolito más abundante in vitro se formó mediante oxidación, metilación y sulfatación. Otros tres metabolitos se formaron por sulfatación o glucuronidación. Se espera que las vías no enzimáticas del CYP desempeñen el papel predominante en el metabolismo hepático global de la betulina (75 %), mientras que las vías mediadas por el CYP (25 %) se impulsan principalmente mediante la isoenzima CYP3A4/5.

La betulina demostró una inhibición directa de la CYP2C8 (sustrato de prueba amodiaquina) y de la CYP3A (sustratos de prueba testosterona y midazolam) con valores IC50 de 0,60 µM (266 ng/ml), 0,17 µM (75 ng/ml) y 0,62 µM (275 ng/ml), respectivamente, en hepatocitos humanos. Además, la betulina provocó una ligera inducción del ARNm de la CYP3A4 (2,7 veces). No obstante, debido a la insignificante exposición sistémica, no cabría esperar ninguna interacción con tratamientos sistémicos.

Eliminación

No se han realizado estudios de eliminación in vivo.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, toxicidad para la reproducción y el desarrollo y fototoxicidad.

Tras un tratamiento tópico de 4 semanas con Filsuvez gel, se observaron varias reacciones en el lugar de administración en minicerdos, incluidos efectos inflamatorios, infiltración de células inflamatorias linfohistiocíticas e hiperplasia epitelial. Tras un tratamiento dérmico de nueve meses en minicerdos, se observó hiperplasia epidérmica, hiperqueratosis ortoqueratósica, infiltración dérmica linfocítica y/o neutrofílica y pústulas en el estrato córneo en algunos animales.

Los estudios in vitro sobre genotoxicidad fueron negativos. No se han realizado más estudios sobre genotoxicidad ni carcinogenicidad.

Aceite de girasol refinado.

No procede.

4 años.

Una vez abierto, el producto se debe utilizar inmediatamente y desecharse después de su uso.

Conservar por debajo de 30 ºC.

Tubo de aluminio plegable de color blanco, lacado interiormente con recubrimiento epoxi fenólico y con un compuesto de sellado en el pliegue. El tubo se cierra con una membrana de aluminio a prueba de manipulaciones y está provisto de un cierre de rosca de polipropileno blanco. El tubo se presenta en una caja de cartón.

Tamaños de envases:

1 tubo, 10 tubos y 30 tubos de gel de 23,4 g.

Puede que solo estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ninguna especial.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Italia

Filsuvez gel, tubo de 23,4 g

EU/1/22/1652/002

EU/1/22/1652/004

EU/1/22/1652/005

Fecha de la primera autorización: 21 de junio de 2022

La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu, y en la página web de la {Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) https://www.aemps.gob.es.