REZZAYO 200 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

Cada vial contiene 200 mg de rezafungina (como acetato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado)

Pasta o polvo de color blanco a amarillo pálido.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a otros medicamentos de la clase de las equinocandinas.

La eficacia de rezafungina solo se ha evaluado en un número limitado de pacientes neutropénicos (ver sección 5.1).

Efectos hepáticos

En ensayos clínicos, se han observado aumentos de las enzimas hepáticas en algunos pacientes tratados con rezafungina. En algunos pacientes con afecciones médicas subyacentes graves que recibían tratamiento con múltiples medicamentos concomitantes junto con rezafungina, se ha producido disfunción hepática clínicamente significativa; no se ha establecido una relación causal con rezafungina. Se debe supervisar a los pacientes que desarrollen aumentos de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con rezafungina y se debe volver a evaluar el beneficio/riesgo del tratamiento continuado con rezafungina.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Con rezafungina se han producido reacciones transitorias relacionadas con la perfusión, caracterizadas por enrojecimiento, sensación de calor, náuseas y opresión en el pecho.

En los ensayos clínicos, las reacciones a la perfusión se resolvieron en cuestión de minutos, algunas sin interrupción o suspensión de la perfusión. Los pacientes deben ser controlados durante la perfusión. Si la perfusión se interrumpe debido a una reacción, se puede considerar reiniciar la perfusión a una velocidad más lenta después de que los síntomas se hayan resuelto.

Fototoxicidad

Rezafungina puede aumentar el riesgo de fototoxicidad. Se debe aconsejar a los pacientes que eviten la exposición al sol y a otras fuentes de radiación UV sin la protección adecuada durante el tratamiento y durante los 7 días siguientes a la última administración de rezafungina.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Se ha evaluado clínicamente el potencial de interacción farmacológica de rezafungina con una serie de sustratos de sondeo de las enzimas del citocromo P450 y/o proteínas transportadoras. Se considera improbable la necesidad de ajustar la dosis de medicamentos que son sustratos de las enzimas CYP2C8, CYP3A4, CYP1A2 y CYP2B6 y de las proteínas transportadoras glucoproteína P, BCRP, OATP, OCT1, OCT2, MATE1 y MATE2, cuando se administran con rezafungina.

También se ha evaluado clínicamente el potencial de interacción farmacológica de rezafungina con una serie de medicamentos administrados de forma concomitante. Se considera improbable la necesidad de ajustar la dosis de tacrólimus, ciclosporina, ibrutinib, micofenolato mofetilo y venetoclax cuando se administran con rezafungina.

In vitro, la rezafungina es metabólicamente estable y no se detectó que fuera un sustrato de las proteínas transportadoras BCRP, P?gp, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCTN1 y OCTN2. Por lo tanto, se considera improbable la necesidad de ajustar la dosis de rezafungina cuando se administra de forma concomitante con otros medicamentos.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de rezafungina en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales no han mostrado toxicidad para la reproducción o en el desarrollo (ver sección 5.3). En estudios en animales se observó que rezafungina atraviesa la barrera placentaria. Se desconoce el posible riesgo potencial en los seres humanos.

No se recomienda el uso de rezafungina durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos, a menos que el beneficio supere el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No hay datos relativos al uso de rezafungina en mujeres que están dando el pecho. Se desconoce si rezafungina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se ha observado excreción de rezafungina en la leche en ratas (ver sección 5.3).

No se puede descartar el riesgo para el lactante.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con rezafungina tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre el efecto de rezafungina en la fertilidad humana. Rezafungina no afectó a la fertilidad en ratas hembra ni al rendimiento reproductivo en ratas macho, a pesar de tener efectos reversibles en los testículos en ratas macho (ver sección 5.3).

La influencia de REZZAYO sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Basándose en la experiencia de los ensayos clínicos, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia con rezafungina fueron hipocalemia, pirexia, anemia y diarrea (reacciones adversas muy frecuentes).

Con rezafungina se han producido reacciones transitorias relacionadas con la perfusión, caracterizadas por enrojecimiento, sensación de calor, náuseas y opresión en el pecho (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

La siguiente tabla incluye reacciones adversas de 173 sujetos que recibieron rezafungina 400/200 mg enumeradas según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) y términos preferentes de MedDRA con la frecuencia correspondiente a muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y de notificaciones espontáneas con frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden descendiente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1. Tabla de reacciones adversas

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En caso de sobredosis, se aconsejan medidas generales de apoyo y tratamiento sintomático con mantenimiento de la homeostasis y las funciones vitales.

En un ensayo clínico de fase I, se administraron dosis únicas de 600 mg y 1.400 mg sin que se notificara toxicidad limitante de la dosis. En un ensayo clínico de fase II se administraron dosis de 400 mg de rezafungina una vez a la semana durante un máximo de 4 semanas sin que se notificara toxicidad limitante de la dosis.

Rezafungina se une fuertemente a las proteínas y no se prevé que sea dializable (ver sección 5.2).

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos de uso sistémico, otros antimicóticos de uso sistémico, código ATC: J02AX08

Mecanismo de acción

Rezafungina inhibe selectivamente la 1,3?β?D?glucano sintasa fúngica. El resultado es la inhibición de la formación del 1,3?β?D?glucano, un componente esencial de la pared celular fúngica que no está presente en las células de los mamíferos. La inhibición de la síntesis del 1,3?β?D?glucano da lugar a una actividad fungicida rápida y dependiente de la concentración en especies (spp.) de Candida.

Actividad in vitro

Los valores de la CMI90 de rezafungina (obtenidos utilizando una metodología EUCAST modificada) son generalmente ≤0,016 mg/l en Candida spp. no parapsilosis (CMI90 de Candida parapsilosis = 2 mg/l).

Cuando se analizó frente a un grupo de aislados clínicos de Candida spp. enriquecidos para cepas resistentes a equinocandinas y/o resistentes a azoles, la actividad de rezafungina fue similar a la de la anidulafungina.

Resistencia

La sensibilidad reducida a las equinocandinas, incluida rezafungina, surge de mutaciones en los genes FKS que codifican la subunidad catalítica de la glucano sintasa (FKS1 para la mayoría de las Candida spp.; FKS1 y FKS2 para C. glabrata).

Criterios de interpretación de las pruebas de sensibilidad

El Comité Europeo de Pruebas de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) ha establecido criterios para interpretar la CMI (concentración mínima inhibitoria) para analizar la sensibilidad a rezafungina que se enumeran a continuación: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum?inhibitory?concentration?mic?breakpoints_en.xlsx

Se ha utilizado un método modificado del EUCAST para determinar la CMI mediante microdilución en caldo para analizar la sensibilidad de Candida spp. a rezafungina, así como para obtener los respectivos puntos de corte interpretativos.

Eficacia clínica

Candidemia y candidiasis invasiva en pacientes adultos

Se evaluó la eficacia de rezafungina en el tratamiento de pacientes con candidemia y/o candidiasis invasiva (C/CI) en un único estudio de fase III.

El estudio de fase III fue multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y doble ciego. Se excluyeron del estudio los pacientes con artritis séptica en una articulación protésica, osteomielitis, endocarditis o miocarditis, meningitis, endoftalmitis, coriorretinitis o cualquier infección del sistema nervioso central, candidiasis crónica diseminada y candidiasis del tracto urinario secundaria a obstrucción o instrumentación quirúrgica. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir rezafungina como dosis de carga de 400 mg el Día 1, seguida de 200 mg el Día 8 y a, partir de entonces, una vez por semana, durante un total de 2 a 4 semanas, o caspofungina como dosis única de carga intravenosa de 70 mg el Día 1, seguida de caspofungina intravenosa 50 mg una vez al día durante un tratamiento total de 14 a 28 días.

En los grupos de tratamiento con rezafungina y caspofungina, el 77,0 % y el 74,2 % de los pacientes, respectivamente, tuvieron un diagnóstico final de candidemia únicamente. La mayoría de ellos tenían un valor de escala APACHE II modificada <20, lo que representaba el 84,4 % y el 81,5 % de los sujetos tratados con rezafungina y caspofungina, respectivamente. En los grupos de tratamiento con rezafungina y caspofungina, el 88,5 % y el 91,1 % de los pacientes, respectivamente, presentaron un RAN ≥500/mm3 al inicio del estudio.

La variable primaria de la eficacia fue la respuesta global (confirmada por el Comité de Revisión de Datos [CRD]) en el Día 14. La respuesta global se determinó a partir de la respuesta clínica, la respuesta micológica y la respuesta radiológica (para los sujetos que cumplían los criterios de CI). La no inferioridad debía concluirse si el límite inferior del intervalo de confianza (IC) del 95 % para la diferencia en las tasas de curación en el Día 14 (rezafungina ? caspofungina) era >?20 %. Las variables secundarias de la eficacia incluyeron la mortalidad por cualquier causa en el Día 30 [MT a los 30 días] y la respuesta global el Día 5. Los resultados de estas variables se muestran en la Tabla 2 para el conjunto de análisis de la población por intención de tratar modificada (ITTm), definido como todos los sujetos con infección confirmada por Candida basada en la evaluación del Laboratorio Central de un hemocultivo o un cultivo de un lugar normalmente estéril obtenido ≤4 días (96 horas) antes de la aleatorización y que recibieron ≥1 dosis del medicamento en investigación.

Tabla 2. Resumen de los resultados del estudio de fase III ReSTORE (conjunto de análisis ITTm)

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con REZZAYO en uno o más grupos de la población pediátrica en tratamiento por candidiasis invasiva (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Características farmacocinéticas generales

Se ha caracterizado la farmacocinética de rezafungina en sujetos sanos, poblaciones especiales y pacientes. Rezafungina tiene una semivida larga, lo que permite administrarla una vez a la semana. El estado estacionario se alcanza con la primera dosis de carga (dos veces la dosis semanal de mantenimiento).

Distribución

Rezafungina se distribuye rápidamente con un volumen de distribución aproximadamente igual al agua corporal (~40 l). En humanos, la unión de rezafungina a proteínas es alta (>97 %).

Biotransformación

In vitro, rezafungina permaneció estable en todas las especies tras la incubación con microsomas hepáticos e intestinales y con hepatocitos.

En un ensayo clínico de dosis única, se administró rezafungina radiomarcada (14C) (aproximadamente 400 mg/200 µCi de radiactividad) a voluntarios sanos. La principal fracción circulante fue la rezafungina original; el AUC plasmática de rezafungina representó ~77 % del AUC del radiocarbono total, y los metabolitos individuales representaron menos del 10 % cada uno.

Eliminación

Tras dosis únicas de rezafungina (perfusión intravenosa durante 1 hora; 50, 100, 200 y 400 mg), el aclaramiento corporal total medio de rezafungina fue bajo (aproximadamente 0,2 l/h) en todos los niveles de dosis, con una semivida terminal media de 127 a 146 horas. La fracción de dosis excretada en orina como rezafungina inalterada fue <1 % en todos los niveles de dosis, lo que indica una contribución escasa del aclaramiento renal en la excreción de rezafungina.

En un ensayo clínico de dosis única, se administró rezafungina radiomarcada (14C) (aproximadamente 400 mg/200 µCi de radiactividad) a voluntarios sanos. La recuperación total media estimada de la radiactividad fue del 88,3 % en el Día 60, según los datos interpolados (a partir de las visitas de regreso a la unidad clínica en el Día 29 y el Día 60). Aproximadamente el 74 % de la dosis radiactiva recuperada se encontraba en las heces (principalmente como rezafungina inalterada) y el 26 % en la orina (principalmente en forma de metabolitos), lo que indica que la eliminación de rezafungina se realiza principalmente mediante excreción fecal, como rezafungina inalterada.

Linealidad

Tras una perfusión intravenosa de dosis única, la farmacocinética de rezafungina es lineal en un intervalo de dosis de 50 a 1.400 mg. El tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx) se observó al final de la perfusión, como era de esperar, para todas las dosis, y el AUC aumentó de forma proporcional a la dosis.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Se examinó la PK de rezafungina en sujetos con deterioro hepático moderado (Child?Pugh B, n = 8) y grave (Child?Pugh C, n = 8). La exposición media a rezafungina se redujo aproximadamente un 30 % en sujetos con deterioro hepático moderado y grave en comparación con sujetos pareados con función hepática normal. La PK de rezafungina fue similar en sujetos con deterioro hepático moderado y grave, y la exposición a rezafungina no varió con el aumento del grado de deterioro hepático. El deterioro hepático no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la PK de rezafungina.

Insuficiencia renal

Un análisis de PK poblacional, incluyendo los datos de los estudios de fase I, fase II y fase III, demostró que el aclaramiento de creatinina no era una covariable significativa de la PK de rezafungina.

Edad avanzada

Un análisis de PK poblacional, incluyendo los datos de los estudios de fase I, fase II y fase III, demostró que la edad no era una covariable significativa de la PK de rezafungina.

Peso

Un análisis de PK poblacional, incluyendo los datos de los estudios de fase I, fase II y fase III, demostró que el área de superficie corporal era una covariable significativa de la PK de rezafungina. La simulación de la exposición en pacientes clínicamente obesos (índice de masa corporal [IMC] ≥30) demostró que la exposición se redujo en estos sujetos, pero la reducción no se consideró clínicamente significativa.

Género/etnia

Un análisis de PK poblacional, incluyendo los datos de los estudios de fase I, fase II y fase III, demostró que el género y la etnia no eran covariables significativas de la PK de rezafungina.

Rezafungina indujo una respuesta aguda de liberación de histamina en ratas, pero no en monos.

La genotoxicidad de rezafungina fue negativa en los estudios in vitro con bacterias y células de mamíferos, y en un estudio de micronúcleos en ratas.

En los estudios de toxicología para la reproducción, la rezafungina no afectó al apareamiento ni a la fertilidad en ratas macho y hembra tras la administración intravenosa (en bolo de corta duración) una vez cada 3 días a dosis de hasta 45 mg/kg (6 veces superior a la exposición clínica, según el AUC determinado en otro estudio en ratas). Durante el estudio de fertilidad en machos, se observó una reducción de la motilidad del esperma con dosis de ≥30 mg/kg, y la mayoría de los machos que recibieron la dosis de 45 mg/kg mostraron hipospermia leve o moderada y no se detectaron espermatozoides móviles. El tratamiento con rezafungina a dosis ≥30 mg/kg resultó en una mayor incidencia de morfología espermática anormal, así como en una degeneración leve o moderada de los túbulos seminíferos.

En un estudio de toxicología de 3 meses en ratas, se administró rezafungina por vía intravenosa (en bolo de corta duración) una vez cada 3 días. En los machos que recibieron la dosis de 45 mg/kg se observó una degeneración tubular mínima/atrofia testicular y residuos celulares en los epidídimos al cabo de 3 meses. La incidencia de este hallazgo se redujo al cabo de un periodo de reversibilidad de 4 semanas. 

Por el contrario, no hubo efectos testiculares, en los epidídimos ni en la espermatogénesis con la dosis de 45 mg/kg (aproximadamente 4,7 veces superior a la dosis clínica según las comparaciones del AUC) en ratas a las que se les administró el fármaco por vía intravenosa (en bolo de corta duración) una vez a la semana durante 6 meses o después de un periodo de recuperación de 6 meses.

No hubo efectos sobre la concentración, tasa de producción, morfología ni motilidad del esperma en monos adultos tratados con rezafungina una vez a la semana a una dosis de hasta 30 mg/kg (aproximadamente 6 veces superior a la dosis clínica según las comparaciones del AUC) durante 11 o 22 semanas o después de un periodo de recuperación de 52 semanas.

No se observó toxicidad para la reproducción o el desarrollo con rezafungina tras la administración intravenosa a ratas y conejas preñadas en un AUC de la concentración plasmática ≥3,0 veces superior a la prevista en estado estacionario en humanos.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas a las que se les administró hasta 45 mg/kg de rezafungina por vía intravenosa, no se observaron efectos adversos en el crecimiento, la maduración ni las medidas de la función neuroconductual o reproductora de las crías. Se detectaron concentraciones bajas de rezafungina en el plasma de los fetos de los animales dosificados (con concentraciones en el plasma fetal del 2,0?3,6 % de las encontradas en el plasma materno) y se excretó en la leche materna (con concentraciones en la leche del 22?26 % de las detectadas en el plasma materno).

Se observó temblor intencional reversible (definido como un temblor más intenso que aparece con el inicio del movimiento) en un estudio de 3 meses en monos a los que se les administró rezafungina una vez cada 3 días, con una mayor incidencia con la dosis de ≥30 mg/kg. Se considera que el nivel de dosis sin efectos observables (NOEL) para el temblor intencional en este estudio es 10 mg/kg (aproximadamente 2,5 veces superior a la dosis clínica según las comparaciones del AUC). No se observó temblor intencional en el estudio de 6 meses en monos en el que se administró a los animales una dosis intravenosa semanal de hasta 30 mg/kg (aproximadamente 5,8 veces la dosis clínica según las comparaciones del AUC) ni en ningún estudio en ratas.

Manitol

Histidina

Polisorbato 80

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir

3 años.

Estabilidad de la solución reconstituida en el vial y de la solución diluida para perfusión

La estabilidad química y física durante el uso, cuando se reconstituye con agua para preparaciones inyectables, se ha demostrado durante un máximo de 24 horas a 25 °C y de 2 a 8 °C.

La estabilidad química y física durante el uso de la solución diluida para perfusión (inmediatamente después de la reconstitución) se ha demostrado durante 48 horas a 25 °C y de 2 a 8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida y la solución diluida para perfusión se deben utilizar inmediatamente. Si no se usan inmediatamente, las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarán las 24 horas entre 2 y 8 °C desde la primera apertura, a menos que la reconstitución y la dilución se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

No conservar a temperatura superior a 25 °C.

Conservar el vial en la caja exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio con tapón de goma de clorobutilo y precinto de aluminio con tapa “flip?off” de plástico.

Tamaño del envase: 1 vial.

REZZAYO se debe administrar como fármaco único mediante perfusión intravenosa en solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), solución inyectable de cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45 %) o glucosa al 5 %.

INSTRUCCIONES DE USO EN PACIENTES ADULTOS

REZZAYO se debe reconstituir y diluir antes de su administración.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida y la solución diluida para perfusión se deben utilizar inmediatamente. Si no se usan inmediatamente, las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarán las 24 horas entre 2 y 8 °C desde la primera apertura, a menos que la reconstitución y la dilución se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Utilizando técnicas asépticas, reconstituya cada vial con 9,5 ml de agua para preparaciones inyectables. La concentración del vial reconstituido será de 20 mg/ml. No utilice solución inyectable estéril de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) para reconstituir el vial, utilice únicamente agua para preparaciones inyectables.

Para minimizar la formación de espuma, no agite ni mezcle enérgicamente. El polvo de blanco a amarillo pálido se disolverá por completo. Mezcle suavemente con movimientos circulares durante un máximo de 5 minutos hasta que la solución reconstituida sea una solución transparente de incolora a amarillo pálido. La solución reconstituida se debe inspeccionar visualmente para detectar partículas o cambios de color. Si se detectan irregularidades, no utilice el vial.

El vial es exclusivamente para un solo uso. Por lo tanto, el concentrado reconstituido no utilizado se debe desechar inmediatamente.

Para la dosis de carga de 400 mg, el paso de reconstitución se debe repetir para el vial adicional de REZZAYO (consulte la tabla de dosificación).

El volumen total perfundido debe ser 250 ml; por lo tanto, el volumen de la bolsa (o frasco) para perfusión intravenosa se debe ajustar en consecuencia, como se muestra en la tabla de dosificación. Transfiera asépticamente 10 ml de cada uno de los viales reconstituidos a una bolsa (o frasco) para perfusión intravenosa que contenga solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), solución inyectable de cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45 %) o glucosa al 5 %. El volumen total reconstituido que se debe añadir a la bolsa o al frasco para perfusión intravenosa se indica en la tabla de dosificación. Mezcle la solución invirtiendo suavemente la bolsa (o el frasco) para perfusión intravenosa. Evite la agitación excesiva.

Después de la dilución, la solución se debe desechar si se identifican partículas o cambios de color.

TABLA DE DOSIFICACIÓN: PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN EN ADULTOS

* 10 ml de cada uno de los dos viales con un total de 20 ml.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Mundipharma GmbH,

De?Saint?Exupery?Strasse 10,

Frankfurt Am Main,

60549

Alemania

EU/1/23/1775/001

Fecha de la primera autorización: 22 de diciembre de 2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.