LACOSAMIDA JUBILANT 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG   

Lacosamida Jubilant 50 mg comprimidos recubiertos con película

Un comprimido recubierto con película contiene 50 mg de lacosamida

Lacosamida Jubilant 100 mg comprimidos recubiertos con película

Un comprimido recubierto con película contiene 100 mg de lacosamida

Lacosamida Jubilant 150 mg comprimidos recubiertos con película

Un comprimido recubierto con película contiene 150 mg de lacosamida

Lacosamida Jubilant 200 mg comprimidos recubiertos con película

Un comprimido recubierto con película contiene 200 mg de lacosamida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

Lacosamida Jubilant 50 mg comprimido recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película de color rosa claro, forma ovalada, grabados con ‘J4’ en un lado y lisos en el otro lado.

Lacosamida Jubilant 100 mg comprimido recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película de color amarillo, forma ovalada, grabados con ‘598’ en un lado y lisos en el otro lado.

Lacosamida Jubilant 150 mg comprimido recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película de color melocotón,  forma ovalada, grabados con ‘599’ en un lado y lisos en el otro lado.

Lacosamida Jubilant 200 mg comprimido recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película de color azul claro, forma ovalada, grabados con ‘600’ en un lado y lisos en el otro lado.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado conocido.

Pensamientos y comportamientos suicidas

Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con medicamentos antiepilépticos ha mostrado también un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo con lacosamida.

Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas (ver sección 4.8).

Ritmo y conducción cardíaca

En ensayos clínicos con lacosamida se han observado prolongaciones dosis-dependientes en el intervalo PR. Lacosamida debe usarse con precaución en pacientes con problemas de conducción cardíaca conocidos, enfermedad cardíaca grave (p.ej. antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca), en pacientes de edad avanzada, o cuando lacosamida es utilizado en combinación con productos conocidos de estar asociados con prolongación de PR.En estos pacientes, se debe considerar la realización de un ECG antes del aumento de dosis de lacosamida por encima de 400 mg/día y tras el ajuste de dosis de lacosamida al estado estacionario

En los ensayos clínicos de lacosamida controlados con placebo en pacientes con epilepsia, no se notificó fibrilación o flutter auricular, sin embargo, ambas han sido notificadas en los ensayos de fase abierta y en la experiencia post-comercialización. (ver sección 4.8).

Los pacientes deben estar al tanto de los síntomas de bloqueo AV de segundo grado o mayor (p.ej. pulso lento o irregular, sensación de aturdimiento y desmayos) y de los síntomas de fibrilación y flutter auricular (p.ej. palpitaciones, pulso rápido o irregular, falta de aliento).  Se debe advertir a los pacientes a buscar ayuda médica si ocurre alguno de estos síntomas.

Mareo

El tratamiento con lacosamida se ha asociado con mareo, lo que puede aumentar la aparición de lesiones accidentales o caídas. Por tanto, los pacientes deben de tener precaución hasta que estén familiarizados con los efectos potenciales del medicamento (ver sección 4.8).

Posibilidad de empeoramiento electroclínico en algunos síndromes epilépticos pediátricos específicos

No se ha establecido la seguridad y eficacia de lacosamida en pacientes pediátricos con síndromes epilépticos en los que pueden coexistir crisis focales y generalizadas.

Lacosamida debe usarse con precaución en pacientes tratados con medicamentos conocidos por estar

asociados con prolongación del PR (incluyendo los medicamentos antiepilépticos bloqueantes de

canales de sodio) y en pacientes tratados con antiarrítmicos. Sin embargo, el análisis por subgrupos en ensayos

clínicos no identificó, en pacientes con administración concomitante de carbamazepina o lamotrigina,

un incremento en la prolongación del PR.

Datos In vitro

Los datos generales sugieren que lacosamida tiene un bajo potencial de interacción. Estudios in vitro

indican que los enzimas CYP1A2, CYP2B6 y CYP2C9 no se inducen y que los CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9, CYP2D6 y CYP2E1 no se inhiben por lacosamida a las concentraciones plasmáticas observadas en los

ensayos clínicos. Un estudio in vitro indicó que lacosamida no es transportada por la glicoproteína P

en el intestino. Los datos in vitro demuestran que CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 son capaces de

catalizar la formación del metabolito O-desmetilado.

Datos In vivo

Lacosamida no inhibe ni induce CYP2C19 y CYP3A4 en un grado clínicamente relevante.

Lacosamida no afectó el AUC de midazolam (metabolizado por CYP3A4, cuando se administró

200 mg de lacosamida dos veces al día), pero la Cmax de midazolam se incrementó ligeramente (30 %).

Lacosamida no afectó a la farmacocinética de omeprazol (metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4,

cuando se administró 300 mg de lacosamida dos veces al día).

Omeprazol (40 mg una vez al día), inhibidor del CYP2C19, no ocasionó un cambio clínicamente

significativo en la exposición a lacosamida. Por lo que, es poco probable que inhibidores moderados

de CYP2C19 afecten a la exposición sistémica a lacosamida en un grado clínicamente relevante.

Se recomienda precaución en el tratamiento con inhibidores potentes de CYP2C9 (p. ej., fluconazol) y

CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicina), los cuales pueden conducir a un

incremento de la exposición sistémica a lacosamida. Tales interacciones no se han establecido in vivo

pero son posibles en base a los datos in vitro.

Los inductores enzimáticos fuertes como la rifampicina o la hierba de San Juan (Hypericum

perforatum) pueden reducir moderadamente la exposición sistémica a lacosamida. Por tanto, el inicio

o el final del tratamiento con estos inductores enzimáticos debe hacerse con precaución.

Medicamentos antiepilépticos

En ensayos de interacción lacosamida no afectó significativamente las concentraciones plasmáticas de

carbamazepina y ácido valproico. Las concentraciones plasmáticas de lacosamida no se vieron

afectadas por carbamazepina ni por ácido valproico. Los análisis farmacocinéticos de población en

diferentes grupos de edad  estimaron que el tratamiento concomitante con otros medicamentos

antiepilépticos conocidos por ser inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, en

varias dosis) disminuyó la exposición sistémica global de lacosamida un 25 % en adultos y un 17% en pacientes pediátricos.

Anticonceptivos orales

En un ensayo de interacción no hubo interacción clínicamente relevante entre lacosamida y los

anticonceptivos orales etinilestradiol y levonorgestrel. Las concentraciones de progesterona no se

vieron afectadas cuando los medicamentos se administraron conjuntamente.

Otras

Ensayos de interacción mostraron que lacosamida no tiene efecto sobre la farmacocinética de

digoxina. No hubo interacción clínicamente relevante entre lacosamida y metformina.

La administración concomitante de warfarina con lacosamida no da como resultado un cambio

clínicamente relevante en la farmacocinética y farmacodinamia de la warfarina.

Aunque no hay disponibles datos farmacocinéticos sobre la interacción de lacosamida con alcohol, no

se puede excluir un efecto farmacodinámico.

Lacosamida tiene una baja unión a proteínas, de menos del 15 %. Por tanto, se consideran improbables

las interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos mediante competición por los sitios

de unión a proteínas.

Embarazo

Riesgo relacionado con la epilepsia y los medicamentos antiepilépticos en general

Todos los medicamentos antiepilépticos han mostrado en la descendencia de las mujeres epilépticas

tratadas, una prevalencia de malformaciones de dos a tres veces mayor que la tasa en la población

general, que es aproximadamente un 3 %. En la población tratada se ha observado un aumento de

malformaciones con politerapia, sin embargo, no ha sido aclarado en que grado es responsable el

tratamiento y/o la enfermedad.

Además, el tratamiento antiepiléptico efectivo no se debe interrumpir, ya que el agravamiento de la

enfermedad es perjudicial tanto para la madre como para el feto.

Riesgo relacionado con lacosamida

No hay suficientes datos sobre el uso de lacosamida en mujeres embarazadas. Estudios en animales no

han indicado ningún efecto teratogénico en ratas o conejos, pero se observó embriotoxicidad en ratas y

conejos a dosis maternas tóxicas (ver sección 5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos.

Lacosamida no debe usarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario (si el beneficio

para la madre supera claramente el riesgo potencial para el feto). Si la mujer decide quedarse

embarazada, el uso de este medicamento debe ser cuidadosamente revaluado.

Lactancia

Se desconoce si lacosamida se excreta por la leche materna humana. No se puede excluir el riesgo en

recién nacidos/lactantes. Estudios en animales han mostrado que lacosamida se excreta por la leche

materna. Como medida de precaución debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con

lacosamida.

Fertilidad

No se han observado reacciones adversas sobre la fertilidad en los machos y hembras de las ratas y

sobre la reproducción de las mismas a dosis que producen una exposición plasmática (AUC)

aproximadamente hasta 2 veces la AUC plasmática obtenida en humanos con la máxima dosis

recomendada en humanos (DMR).

Lacosamida puede tener una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar

máquinas. El tratamiento con lacosamida se ha asociado con mareo o visión borrosa.

Por ello, los pacientes deben ser advertidos de no conducir o manejar otra maquinaria potencialmente

peligrosa hasta que estén familiarizados con los efectos de lacosamida sobre su habilidad para llevar a

cabo dichas actividades.

Resumen del perfil de seguridad

De acuerdo al análisis conjunto de ensayos clínicos en terapia adyuvante controlados con placebo en

1.308 pacientes con crisis de inicio parcial, un 61,9 % de los pacientes aleatorizados a lacosamida y un

35,2 % de los pacientes aleatorizados a placebo notificaron al menos una reacción adversa. Las

reacciones adversas más frecuentemente notificadas (≥ 10 %) con el tratamiento de lacosamida fueron mareo, dolor de cabeza, náuseas y diplopía. Fueron normalmente de leve a moderadas en intensidad.

Algunas fueron dosis-dependientes y mejoraron al reducir la dosis. La incidencia y gravedad de las

reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) y gastrointestinal (GI) normalmente

disminuyeron con el tiempo.

En todos estos ensayos controlados, la tasa de interrupción debida a reacciones adversas fue 12,2%

para los pacientes aleatorizados a lacosamida y 1,6 % para los pacientes aleatorizados a placebo. La

reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento con lacosamida fue el

mareo.

La incidencia de reacciones adversas en el SNC, como mareo, puede ser mayor después de una dosis

de carga.

Teniendo en cuenta el análisis de los datos de un ensayo clínico de no inferioridad, en monoterapia

comparando lacosamida frente a carbamazepina de liberación controlada (LC), las reacciones adversas

más frecuentemente notificadas (≥ 10 %) para lacosamida fueron dolor de cabeza y mareos. La tasa de

abandono debido a reacciones adversas fue 10,6% en pacientes tratados con lacosamida y 15,6 % en

pacientes tratados con carbamazepina LC.

Tabla de reacciones adversas

La siguiente tabla muestra la frecuencia de reacciones adversas que se han notificado en los ensayos

clínicos y de la experiencia post-comercialización. Las frecuencias se definen de la siguiente forma:

muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) y

frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas

se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

(1) Reacciones adversas notificadas en experiencia pos-comercialización.

(2)Ver la descripción de reacciones adversas seleccionadas.

(3) Notificada en estudios abiertos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

El uso de lacosamida está asociado con un aumento dosis-dependiente en el intervalo PR. Pueden

ocurrir reacciones adversas asociadas con la prolongación del intervalo PR (ej. bloqueo

auriculoventricular, síncope, bradicardia).

En los ensayos clínicos, con terapia concomitante, la tasa de incidencia en los pacientes epilépticos del

bloqueo AV de primer grado notificado es poco frecuente, 0,7 %, 0 %, 0,5 % y 0 % para lacosamida

200 mg, 400 mg, 600 mg o placebo, respectivamente. No se observó bloqueo AV de segundo grado o

superior en estos ensayos. Sin embargo, en la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de bloqueo AV de segundo y tercer grado asociados al tratamiento con lacosamida. En el ensayo

clínico en monoterapia comparando lacosamida con carbamazepina LC el grado de aumento en el

intervalo PR fue comparable entre lacosamida y carbamazepina.

La tasa de incidencia para el síncope notificada en una agrupación de ensayos clínicos con terapia

concomitante es poco frecuente y no difiere entre los pacientes epilépticos (n= 944) tratados con

lacosamida (0,1 %) y los pacientes epilépticos (n= 364) tratados con placebo (0,3 %). En los ensayos

clínicos de monoterapia que comparan lacosamida con carbamazepina LC, se notificó síncope en

7/444 (1,6 %) de pacientes tratados con lacosamida y en 1/442 (0,2 %) de los pacientes tratados con

carbamazepina LC.

En ensayos clínicos de corta duración no se notificaron fibrilación o flutter auricular, sin embargo,

ambos se han notificado en los ensayos de fase abierta de epilepsia y en la experiencia post-comercialización.

Resultados anormales de laboratorio

En ensayos controlados con placebo, se han observado resultados anormales en las pruebas de función hepática en

pacientes adultos con crisis de inicio parcial tratados con lacosamida que estaban tomando

concomitantemente de 1 a 3 medicamentos antiepilépticos. Se produjeron aumentos de la ALT

≥ 3x LSN del 0,7 % (7/935) en los pacientes tratados con lacosamida y del 0 % (0/356) en los pacientes

tratados con placebo.

Reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas (también conocida como Reacción

de hipersensibilidad al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos, DRESS) en pacientes

tratados con algunos medicamentos antiepilépticos. Estas reacciones son variables en expresión, pero

típicamente se presentan con fiebre y rash y pueden asociarse con implicaciones en diferentes sistemas

de órganos. Si se sospecha de reacciones de hipersensibilidad multiórgánicas, se debe interrumpir el

tratamiento con lacosamida.

Población pediátrica

En estudios controlados con placebo (ver los detalles del estudio en la sección 5.1) y en estudios abiertos (n=408) de terapia concomitante en niños a partir de 4 años de edad, el perfil de

seguridad de lacosamida fue coherente con el perfil de seguridad observado en adultos, aunque se aumentó la frecuencia de algunas

reacciones adversas

(somnolencia , vómitos y convulsiones) y en pacientes pediátricos se notificaron  reacciones adversas adicionales (narofaringitis, pirexia, faringitis, disminución del apetito, letargo y conducta anormal):  nasofaringitis (15,7 %), vómitos (14,7 %), somnolencia (14,0 %), mareo (13,5 %), pirexia (13,0 %), convulsiones (7,8 %), disminución del apetito (5,9 %), faringitis (4,7 %), letargo (2,7 %) y conducta anormal (1,7 %).

Un total del 67,8 % de los pacientes aleatorizados a lacosamida y del 58,1 % de los pacientes aleatorizados a placebo notificaron, como mínimo, 1 reacción adversa.

El comportamiento y las funciones cognitivas y emocionales se determinaron mediante los cuestionarios Achenbach CBCL y BRIEF que se aplicaron en el momento inicial y a lo largo de todos los estudios y fueron principalmente estables durante el transcurso de los ensayos clínicos.

Población de edad avanzada

En un estudio de monoterapia comparando lacosamida con carbamazepina LC, el tipo de reacciones

adversas relacionadas con lacosamida en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad) parece ser

similar al que se observó en pacientes menores de 65 años de edad. Sin embargo, se ha notificado una

mayor incidencia (con una diferencia ≥ 5 %) de caídas, diarrea y temblor en pacientes de edad

avanzada comparados con pacientes adultos más jóvenes. La reacción adversa cardíaca notificada, de

forma más frecuente, en la población de edad avanzada, comparada con la población adulta más joven

fue el bloqueo AV de primer grado. Esto se notificó con lacosamida en un 4,8 % (3/62) de pacientes

de edad avanzada, frente a un 1,6 % (6/382) en pacientes adultos jóvenes. La tasa de abandono debido

a las reacciones adversas observadas con lacosamida fue de un 21,0 % (13/62) en pacientes de edad

avanzada, frente a un 9,2 % (35/382) en pacientes adultos jóvenes. Estas diferencias entre pacientes de

edad avanzada y adultos jóvenes fueron similares a las observadas en el grupo del comparador activo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello

permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano www.notificaRAM.es.

Síntomas

Los síntomas observados después de una sobredosis accidental o intencionada de lacosamida se

asocian principalmente con el SNC y el sistema gastrointestinal.

• Los tipos de reacciones adversas experimentadas por los pacientes expuestos a dosis superiores

a 400 mg hasta 800 mg no fueron clínicamente diferentes de las de aquellos pacientes a los que

se administró la dosis recomendada de lacosamida.

• Las reacciones adversas notificadas después de la ingesta de más de 800 mg son mareos, náuseas, vómitos,

crisis (crisis tónico-clónicas generalizadas, status epilepticus). También, se han observado

trastornos de la conducción cardiaca, shock y coma. Se ha notificado la muerte de pacientes tras

la ingesta de una sobredosis única de varios gramos de lacosamida.

Tratamiento

No hay un antídoto específico para sobredosis con lacosamida. El tratamiento de la sobredosis con

lacosamida debe incluir medidas generales de soporte y puede incluir hemodiálisis si fuera necesario

(ver sección 5.2).

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX18

Mecanismo de acción

El principio activo lacosamida (R-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida), es un aminoácido

funcionalizado.

El mecanismo exacto por el cual lacosamida ejerce su efecto antiepiléptico en humanos aún no ha sido

establecido. Estudios electrofisiológicos in vitro han mostrado que lacosamida aumenta selectivamente

la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje, produciendo estabilización de las

membranas neuronales hiperexcitables.

Efectos farmacodinámicos

Lacosamida protegió frente a las crisis en una amplia variedad de modelos animales de crisis parciales

y generalizadas primarias así como frente al desarrollo tardío de potenciación prolongada (kindling).

En experimentos preclínicos lacosamida, en combinación con levetiracetam, carbamazepina, fenitoína,

valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentina, mostró efectos anticonvulsivantes sinérgicos o

aditivos.

Eficacia clínica y seguridad

Población adulta

Monoterapia

La eficacia de lacosamida como monoterapia se estableció en un estudio comparativo de no

inferioridad, doble ciego, de grupos paralelos con carbamazepina LC en 886 pacientes de 16 años de

edad o más con epilepsia de nuevo o reciente diagnóstico. Los pacientes tenían que presentar crisis de

inicio parcial no provocadas con o sin generalización secundaria. Los pacientes se aleatorizaron a

carbamazepina LC o lacosamida, proporcionados en forma de comprimidos, en una proporción de 1:1.

La dosis se basó en dosis-respuesta y varió desde 400 hasta 1200 mg/día para carbamazepina LC y de

200 a 600 mg/día para lacosamida. La duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas dependiendo

de la respuesta.

La tasa estimada de crisis epilépticas durante 6 meses fueron de 89,8 % para los pacientes tratados con

lacosamida y 91,1 % para los pacientes tratados con carbamazepina LC utilizando el método de

análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. La diferencia absoluta ajustada entre tratamientos fue -

1,3 % (95% IC: -5,5; 2,8). Las tasas estimadas de Kaplan-Meier libres de crisis durante 12 meses

fueron 77.8 % para los pacientes tratados con lacosamida y 82,7 % para los pacientes tratados con

carbamazepina LC.

Las tasas libres de crisis durante 6 meses en pacientes de edad avanzada de 65 años o mayores

(62 pacientes con lacosamida, 57 pacientes con carbamazepina LC) fueron similares en ambos grupos

de tratamiento. Las tasas fueron también similares a las observadas en la población general. En la

población de edad avanzada, la dosis de mantenimiento de lacosamida fue de 200 mg/día en

55 pacientes (88,7 %), 400 mg/día en 6 pacientes (9,7 %) y la dosis se incrementó por encima de

400 mg/día en 1 paciente (1,6 %).

Conversión a monoterapia

La eficacia y seguridad de lacosamida en la conversión a monoterapia ha sido evaluada en un ensayo

con control histórico, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado. En este estudio, 425 pacientes con

edades comprendidas entre los 16 y 70 años con crisis de inicio parcial no controladas tomando dosis

estables de 1 o 2 medicamentos antiepilépticos comercializados se aleatorizaron para cambiar a la

monoterapia con lacosamida (con 400 mg/día o 300 mg/día en una proporción de 3:1). En los

pacientes tratados que completaron el ajuste de dosis y comenzaron la retirada de los medicamentos

antiepilépticos (284 y 99 respectivamente), se mantuvo la monoterapia en el 71,5 % y 70,7 % de

pacientes respectivamente durante 57 – 105 días (mediana de 71 días), sobre el período de observación

estipulado de 70 días.

Terapia concomitante

La eficacia de lacosamida como tratamiento concomitante a las dosis recomendadas (200 mg/día,

400 mg/día) fue establecida en 3 ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, controlados con

placebo, con un periodo de mantenimiento de 12 semanas. Lacosamida 600 mg/día también mostró ser

eficaz en ensayos controlados de tratamiento concomitante, aunque la eficacia fue similar a

400 mg/día y los pacientes toleraron peor esta dosis debido a las reacciones adversas relacionadas con

el SNC y el gastrointestinal. Por ello no se recomienda la dosis de 600 mg/día. La dosis máxima

recomendada es de 400 mg/día. Estos ensayos, que implicaron 1.308 pacientes con una media de

23 años con crisis de inicio parcial, fueron diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de

lacosamida cuando se administra conjuntamente con 1-3 medicamentos antiepilépticos en pacientes

con crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria no controladas. En general, la

proporción de sujetos con una reducción del 50 % en la frecuencia de las crisis fue 23 %, 34 % y 40%

para placebo, lacosamida 200 mg/día y lacosamida 400 mg/día.

La farmacocinética y seguridad de una única dosis de carga de lacosamida intravenosa se determinó en

un estudio multicentro, abierto diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad del inicio rápido con

lacosamida utilizando una dosis de carga intravenosa (que incluye 200 mg) seguido por dos dosis

diarias orales (equivalente a la dosis intravenosa) como tratamiento adyuvante en sujetos adultos de

entre 16 y 60 años con crisis de inicio parcial.

Población pediátrica

La expresión clínica de las crisis de inicio parcial es similar en los niños a partir de 4 años de edad y

en adultos. La eficacia de lacosamida en niños de 4 años y mayores se ha extrapolado a partir de datos

de adolescentes y adultos con crisis de inicio parcial, en los que se espera una respuesta similar

siempre que se establezcan las adaptaciones de dosis pediátricas (ver sección 4.2) y se haya

demostrado la seguridad (ver sección 4.8).

La eficacia sustentada por el principio de extrapolación mencionaddo anteriormente se confirmó mediante un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. El estudio constaba de un periodo inicial de 8 semanas, seguido de un periodo de ajuste posológico de 6 semanas. Los pacientes aptos que estaban recibiendo una pauta posológica estable con 1 a ≤ 3 medicamentos antiepilépticos, y que todavía experimentaron un mínimo de 2 crisis de inicio parcial durante las 4 semanas previas a la selección, con una fase libre de crisis de no más de 21 días en el periodo de 8 semanas antes de la inclusión en el periodo inicial, fueron aleatorizados para recibir placebo (n=172) o lacosamida (n=171).

La administración se inició con una dosis de 2 mg/kg/día en sujetos que pesaban menos de 50 kg o 100 mg/día en sujetos que pesaban 50 kg o más en 2 dosis divididas. Durante el periodo de ajuste posológico, las dosis de lacosamida se ajustaron en incrementos de 1 o 2 mg/kg/día en los sujetos que pesaban menos de 50 kg o 50 o 100 mg/día en sujetos que pesaban 50 kg o más en intervalos semanales, para alcanzar el intervalo de dosis objetivo del periodo de mantenimiento.

Los sujetos debían haber alcanzado la dosis mínima objetivo en su categoría de peso corporal para los últimos 3 días del periodo de ajuste posológico con el fin de ser aptos para la inclusión en el periodo de mantenimiento de 10 semanas. Los sujetos debían continuar con la dosis estable de lacosamida durante todo el periodo de mantenimiento o eran retirados y entraban en el periodo enmascarado de disminución progresiva de la dosis.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p=0,0003) y clínicamente relevante en la frecuencia de crisis de inicio parcial por cada 28 días, desde el periodo inicial hasta el periodo de mantenimiento, entre el grupo de lacosamida y el de placebo. La reducción porcentual respecto al placebo, según el análisis de la covarianza, fue del 31,72 % (IC del 95 %: 16,342; 44,277).

En conjunto, la proporción de sujetos con al menos un 50 % de reducción en la frecuencia de crisis de inicio parcial por cada 28 días, desde el periodo inicial hasta el periodo de mantenimiento, fue del 52,9 % en el grupo de lacosamida en comparación con el 33,3 % en el grupo de placebo.

La calidad de vida evaluada mediante el Inventario de Calidad de Vida Pediátrico indicó que los sujetos de ambos grupos, lacosamida y placebo, tuvieron una calidad de vida relacionada con la salud similar y estable durante todo el periodo de tratamiento.

Absorción

Lacosamida se absorbe rápida y completamente tras administración oral. La biodisponibilidad oral de

los comprimidos de lacosamida es aproximadamente del 100 %. La concentración plasmática de

lacosamida inalterada aumenta rápidamente y alcanza la Cmax entre 0,5 y 4 horas tras la administración

oral. Los alimentos no afectan a la velocidad de absorción ni a la cantidad absorbida.

Distribución

El volumen de distribución es aproximadamente 0,6 l/kg. Lacosamida se une a proteínas plasmáticas

en menos de un 15 %.

Biotransformación

El 95 % de la dosis se excreta en la orina como lacosamida y metabolitos. El metabolismo de

lacosamida no ha sido completamente caracterizado.

Los principales compuestos excretados en la orina son lacosamida inalterada (aproximadamente el

40 % de la dosis) y su metabolito O-desmetilado (menos del 30 %).

Una fracción polar, probablemente derivados de la serina, supone aproximadamente el 20 % de los

metabolitos obtenidos en orina, aunque fueron detectados sólo en pequeñas cantidades (0-2 %) en el

plasma de algunos sujetos. Se encontraron pequeñas cantidades (0,5-2 %) de metabolitos adicionales

en la orina.

Los datos in vitro demuestran que el CYP2C19, el CYP2C9 y el CYP3A4 son capaces de catalizar la

formación del metabolito O-desmetilado, pero no se ha confirmado in vivo la isoenzima que

contribuye mayoritariamente. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición a

lacosamida comparando su farmacocinética en metabolizadores rápidos (EMs, con un CYP2C19

funcional) y metabolizadores pobres (PMs, ausencia de CYP2C19 funcional). Además, un ensayo de

interacción con omeprazol (inhibidor del CYP2C19) no demostró cambios clínicamente relevantes en

las concentraciones plasmáticas de lacosamida, lo que indica la poca importancia de esta ruta. La

concentración plasmática de O-desmetil-lacosamida es aproximadamente el 15 % de la concentración

de lacosamida en plasma. Este principal metabolito no tiene actividad farmacológica conocida.

Eliminación

Lacosamida se elimina de la circulación sistémica principalmente por excreción renal y

biotransformación. Tras la administración oral e intravenosa de lacosamida radiomarcada,

aproximadamente el 95 % de la radioactividad administrada se recuperó en la orina y menos del 0,5%

en las heces. La semivida de eliminación de la lacosamida es de 13 horas aproximadamente. La

farmacocinética es lineal y constante en el tiempo, con una baja variabilidad intra e intersujetos. Tras

una administración de la dosis dos veces al día, las concentraciones plasmáticas del estado

estacionario se alcanzan tras un periodo de 3 días. Las concentraciones plasmáticas aumentan con un

factor de acumulación de 2 aproximadamente.

Una única dosis de carga de 200 mg se aproxima a las concentraciones del estado estacionario

comparables a la administración oral de 100 mg dos veces al día.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Sexo

Los ensayos clínicos indican que el sexo no tiene influencia, clínicamente significativa, en las

concentraciones plasmáticas de lacosamida.

Insuficiencia renal

El AUC de lacosamida aumentó aproximadamente un 30 % en pacientes con insuficiencia renal leve a

moderada y un 60 % en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes con enfermedad renal

terminal que requerían hemodiálisis, en comparación con sujetos sanos, mientras que la Cmax no se vio

afectada.

Lacosamida es eficazmente eliminada del plasma por hemodiálisis. Tras un tratamiento de

hemodiálisis de 4 horas, el AUC de lacosamida se reduce aproximadamente un 50 %. Por tanto, tras

hemodiálisis se recomienda complementar la dosis (ver sección 4.2). La exposición al metabolito O-desmetilado estaba aumentada varias veces en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave. En

pacientes con enfermedad renal terminal, en ausencia de hemodiálisis, los niveles estaban aumentados

y se elevaron continuamente durante las 24 horas de muestreo. Se desconoce si la elevada exposición

al metabolito en sujetos con enfermedad renal terminal puede ocasionar efectos adversos, pero no se

ha identificado actividad farmacológica del metabolito.

Insuficiencia hepática

Los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) mostraron concentraciones

plasmáticas de lacosamida superiores (aproximadamente 50 % superior del AUCnorm). Esta mayor

exposición fue debida en parte a la función renal reducida de los sujetos estudiados. Se estima que el

descenso del aclaramiento no renal en los pacientes del estudio produjo un aumento del 20 % en el

AUC de lacosamida. La farmacocinética de lacosamida no ha sido evaluada en insuficiencia hepática

grave (ver sección 4.2).

Personas de edad avanzada (mayores de 65 años)

En un estudio en hombres y mujeres de edad avanzada incluyendo 4 pacientes > 75 años, el AUC

estuvo aumentado alrededor de un 30 y un 50 % respectivamente en comparación con hombres

jóvenes. Esto está parcialmente relacionado con el menor peso corporal. La diferencia de peso

corporal normalizada es 26 y 23 % respectivamente. También se observó una mayor variabilidad en la

exposición. En este estudio el aclaramiento renal de lacosamida estuvo sólo ligeramente reducido en

pacientes de edad avanzada.

Una reducción general de la dosis no se considera necesaria a no ser que esté indicado debido a una

función renal reducida (ver sección 4.2).

Población pediátrica

El perfil farmacocinético pediátrico de lacosamida se determinó en un análisis farmacocinético de

población en el que se usaron los escasos datos de concentraciones plasmáticas obtenidos en un

estudio aleatorizado controlado con placebo y tres estudios abiertos en 414 niños con epilepsia de 6 meses a 17 años de edad. Las dosis de lacosamida

administradas fueron de 2 a 17,8 mg/kg/día, en dos

tomas al día, con una dosis máxima de 600 mg/día en los niños que pesan 50 kg o más.

Se estimó que el aclaramiento plasmático típico era de 1,04 l/h, 1,32 l/h y 1,86 l/h en los niños de 20 kg, 30 kg y

50 kg de peso, respectivamente, comparado con el aclaramiento plasmático en adultos que se estimó en 1,92 l/h  (peso corporal de 70 kg).

En los estudios de toxicidad, las concentraciones plasmáticas de lacosamida obtenidas fueron similares

o sólo ligeramente superiores a las observadas en los pacientes, lo que deja un margen escaso o nulo a

fenómenos de exposición en humanos.

Un estudio de seguridad farmacológicacon administración intravenosa de lacosamida en perros

anestesiados mostró aumentos transitorios en la duración del intervalo PR y del complejo QRS y

descensos en la tensión arterial problamente debidos a una acción cardiodepresora. Estos cambios

transitorios comenzaron en el mismo intervalo de concentración que tras la dosificación clínica

máxima recomendada. En perros y monos Cynomolgus anestesiados, a una dosis intravenosas de

15-60 mg/kg, se observó un enlentecimiento de la conductividad auricular y ventricular, bloqueo

auriculoventricular y disociación auriculoventricular.

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas se observaron cambios hepáticos leves reversibles en

ratas comenzando a alrededor de 3 veces la exposición clínica. Estos cambios incluyeron un aumento en el peso del órgano, hipertrofia de hepatocitos, aumento en las concentraciones séricas de enzimas

hepáticos y aumento del colesterol total y de los triglicéridos. Aparte de la hipertrofia de hepatocitos

no se observaron otros cambios histopatológicos.

En estudios de toxicidad sobre la reproducción y el desarrollo en roedores y conejos, no se observaron

efectos teratógenos pero si se observó un aumento en el número de crías nacidas muertas y de muerte

de crías en el periodo periparto, y una ligera reducción en el tamaño y peso de las crías vivas a dosis

maternas tóxicas en ratas, correspondientes a niveles de exposición sistémica similares a la exposición

clínica esperada. Puesto que no se han podido estudiar niveles de exposición mayores en animales

debido a la toxicidad materna, los datos son insuficientes para caracterizar completamente el potencial

embriofetotoxico y teratógeno de lacosamida.

Estudios en ratas revelaron que lacosamida y/o sus metabolitos atraviesan fácilmente la barrera

placentaria.

En ratas y perros jóvenes, los tipos de toxicidad no difieren cualitativamente de los observados en los

animales adultos. En ratas jóvenes, se observó disminución del peso corporal con niveles de

exposición sistémica similares a los de la exposición clínica prevista. En perros jóvenes, comenzaron a

observarse signos clínicos del SNC transitorios y relacionados con la dosis a niveles de exposición

sistémica inferiores a los de la exposición clínica prevista.

Núcleo del comprimido

celulosa microcristalina

crospovidona

hidroxipropilcelulosa (poco sustituida)

hidroxipropilcelulosa

celulosa microcristalina silicificada (silice coloidal anhidra y celulosa microcristalina)

estearato de magnesio

Recubrimiento de los comprimidos

polialcohol vinílico  polietilenglicol

talco 3350

dióxido de titanio (E171)

Lacosamida Jubilant 50 mg comprimidos recubiertos con película: óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro negro (E172), laca de aluminio índigo carmín (E132)

Lacosamida Jubilant 100 mg comprimidos recubiertos con película: óxido de hierro amarillo (E172)

Lacosamida Jubilant 150 mg comprimidos recubiertos con película: óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro negro (E172)

  Lacosamida Jubilant 200 mg comprimidos recubiertos con película: laca de aluminio índigo carmín (E132)

No procede.

2 años

No requiere condiciones especiales de conservación.

Lacosamida Jubilant 50 mg comprimidos recubiertos con película

Envases con 12, 14, 24, 28, 36, 48, 56, 60, 72, 84, 96, 120 y 168 comprimidos recubiertos con película en blíster de Alu-PVC/PVDC.

Envases de 14 x 1 y 56 x 1 comprimido recubierto con película en blisters precortados unidosis de Alu-PVC/PVDC.

Lacosamida Jubilant 100 mg comprimidos recubiertos con película

Envases con 12, 14, 24, 28, 36, 48, 56, 60, 72, 84, 96, 120 y 168 comprimidos recubiertos con película en blíster de Alu-PVC/PVDC.

Envases de 14 x 1 y 56 x 1 comprimido recubierto con película en blisters precortados unidosis de Alu-PVC/PVDC.

Lacosamida Jubilant 150 mg film-coated tablets

Envases con 12, 14, 24, 28, 36, 48, 56, 60, 72, 84, 96 y 120 comprimidos recubiertos con película en blíster de Alu-PVC/PVDC.

Envase múltiple conteniendo 168 (3 envases de 56 comprimidos) comprimidos recubiertos con película en blíster Alu-PVC/PVDC

Envases de 14 x 1 y 56 x 1 comprimidos recubiertos con película en blisters precortados unidosis de Alu-PVC/PVDC.

Lacosamida Jubilant 200 mg film-coated tablets

Envases con 12, 14, 24, 28, 36, 48, 56, 60, 72, 84, 96 y 120 comprimidos recubiertos con película en blíster de Alu-PVC/PVDC.

Envase múltiple conteniendo 168 (3 envases de 56 comprimidos) comprimidos recubiertos con película en blíster Alu-PVC/PVDC.

Envases de 14 x 1 y 56 x 1 comprimidos recubiertos con película en blisters precortados unidosis de Alu-PVC/PVDC.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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