CAMCEVI 42 MG SUSPENSION INYECTABLE DE LIBERACION PROLONGADA   

Cada jeringa precargada con suspensión inyectable de liberación prolongada contiene mesilato de leuprorelina, equivalente a 42 mg de leuprorelina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Suspensión inyectable de liberación prolongada.

Jeringa precargada con una suspensión viscosa y opalescente de blanquecino a amarillo claro.

CAMCEVI está contraindicado en mujeres y pacientes pediátricos.

Hipersensibilidad al principio activo, a otros agonistas de GnRH o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

En pacientes que hayan sido sometidos previamente a orquiectomía (como ocurre con otros agonistas de GnRH, leuprorelina no induce una caída adicional de la testosterona sérica en el caso de una castración quirúrgica).

Como tratamiento único en pacientes con cáncer de próstata con compresión de la médula espinal o evidencia de metástasis espinal (ver también la sección 4.4).

El tratamiento de deprivación androgénica puede prolongar el intervalo QT

En pacientes con antecedentes o factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, y en pacientes tratados con medicación concomitante que pueda prolongar el intervalo QT (ver sección 4.5), antes de iniciar el tratamiento con leuprorelina el médico debe evaluar la relación beneficio/riesgo, incluyendo el riesgo potencial de Torsade de pointes. Se debe considerar la monitorización periódica de los electrocardiogramas y los electrolitos.

Enfermedades cardiovasculares

Se ha notificado un aumento del riesgo de infarto de miocardio, muerte súbita de origen cardíaco y accidente cerebrovascular, asociado con el uso de agonistas de GnRH en hombres. El riesgo parece ser bajo, según la razón de probabilidades notificada, y se debe evaluar cuidadosamente junto con los factores de riesgo cardiovasculares durante la elección de un tratamiento para los pacientes de cáncer de próstata. En pacientes que reciben agonistas de GnRH se deben monitorizar los síntomas y signos indicativos de la manifestación de una enfermedad cardiovascular y tratar de acuerdo con la práctica clínica habitual.

Aumento pasajero de testosterona

Leuprorelina, al igual que otros agonistas de GnRH, provoca un aumento transitorio de las concentraciones séricas de testosterona, dihidrotestosterona y fosfatasa ácida durante la primera semana de tratamiento. Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los síntomas existentes o la aparición de síntomas nuevos, que pueden incluir dolor óseo, neuropatía, hematuria u obstrucción ureteral u obstrucción de la salida vesical (ver sección 4.8). Estos síntomas generalmente desaparecen al continuar el tratamiento.

Se debe considerar la administración adicional de un antiandrógeno apropiado, que debe comenzar 3 días antes del tratamiento con leuprorelina y continuar durante las dos o tres primeras semanas de tratamiento. Se ha descrito que esto previene las secuelas de un aumento inicial de la testosterona sérica.

Tras la castración quirúrgica, la administración de leuprorelina no produce un descenso adicional en las concentraciones de testosterona sérica en los pacientes varones.

Densidad ósea

En la literatura médica se ha descrito la disminución de la densidad ósea en varones que habían sido sometidos a una orquiectomía o tratados con agonistas de GnRH (ver la sección 4.8).

La terapia antiandrogénica aumenta significativamente el riesgo de fracturas por osteoporosis. Solo se dispone de datos limitados sobre este problema. Se observaron fracturas por osteoporosis en un 5% de los pacientes después de 22 meses de deprivación farmacológica de andrógenos, y en un 4% de los pacientes después de 5 a 10 años de tratamiento. El riesgo de fracturas por osteoporosis es, por lo general, mayor que el riesgo de fracturas patológicas.

Además del déficit prolongado de testosterona, tanto el aumento de la edad como el tabaquismo y el consumo de bebidas alcohólicas, la obesidad y la falta de ejercicio pueden influir en el desarrollo de osteoporosis.

Apoplejía pituitaria

Durante la vigilancia poscomercialización se comunicaron raros casos de apoplejía pituitaria (un síndrome clínico derivado del infarto de la glándula pituitaria) tras la administración de agonistas de GnRH, que ocurrieron, en su mayoría, dentro de las 2 semanas siguientes a la primera dosis, y algunos veces, dentro de la primera hora. En estos casos, la apoplejía pituitaria se presentó como cefalea súbita, vómitos, alteraciones visuales, oftalmoplejía, alteración del estado mental y, algunas veces, colapso cardiovascular. Se requiere actuación médica inmediata.

Cambios metabólicos

En hombres tratados con agonistas de GnRH se ha informado de casos de hiperglucemia y de aumento del riesgo de desarrollar diabetes. La hiperglucemia puede provocar el desarrollo de diabetes mellitus o el empeoramiento del control glucémico en pacientes diabéticos. En estos pacientes se debe monitorizar periódicamente la glucosa en sangre y/o la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y tratar la hiperglucemia o la diabetes de acuerdo a la práctica habitual. Los cambios metabólicos asociados con agonistas de GnRH pueden también incluir hígado graso.

Convulsiones

Durante la poscomercialización se han observado casos de convulsiones en pacientes tratados con leuprorelina, con o sin antecedentes de factores de predisposición (ver sección 4.8). Las convulsiones se deben tratar conforme a la práctica clínica habitual.

Hipertensión intracraneal idiopática

Se ha notificado hipertensión intracraneal idiopática (seudotumor cerebral) en pacientes tratados con leuprorelina. Los pacientes deben estar al tanto de los signos y síntomas de la hipertensión intracraneal idiopática, incluida la cefalea grave o recurrente, los trastornos visuales y los acúfenos. En caso de hipertensión intracraneal idiopática, debe considerarse la interrupción del tratamiento con leuprorelina.

Reacciones adversas cutáneas graves

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (SCAR), incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden poner en peligro la vida o ser mortales, en asociación con el tratamiento con leuprorelina. En el momento de la prescripción del medicamento a los pacientes  deberán ser advertidos sobre los signos y síntomas de las reacciones cutáneas graves, y controlados estrechamente para detectar reacciones de este tipo. En el caso de manifestarse signos y síntomas que sugieran estas reacciones, deberá suspenderse de inmediato la leuprorelina y considerarse un tratamiento alternativo (según corresponda).

Otras reacciones

Con el uso de agonistas de GnRH se ha informado de casos de obstrucción ureteral y compresión de la médula espinal, que pueden contribuir a la manifestación de parálisis con o sin complicaciones mortales. Si se desarrolla compresión de la médula espinal o disfunción renal, se debe implementar el tratamiento específico estándar para estas complicaciones.

Los pacientes con metástasis vertebrales y/o cerebrales, así como los pacientes con obstrucción del tracto urinario se deben monitorizar estrechamente durante las primeras semanas de tratamiento.

No se han realizado estudios farmacocinéticos sobre interacciones farmacológicas. No se ha informado de interacciones farmacológicas de leuprorelina con otros medicamentos.

Dado que el tratamiento de deprivación androgénica puede prolongar el intervalo QT, el uso concomitante de leuprorelina con medicamentos que prolongan el intervalo QT o de medicamentos que pueden inducir Torsades de pointes, como antiarrítmicos de clase IA (por ej. quinidina, disopiramida) o de clase III (por ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsicóticos, etc., se debe evaluar cuidadosamente (ver sección 4.4).

CAMCEVI está contraindicado en mujeres.

Según los resultados con animales y su mecanismo de acción, leuprorelina puede afectar negativamente la fertilidad en los hombres con potencial de reproducción (ver sección 5.3).

Los medicamentos que contienen leuprorelina afectan ligeramente la capacidad para conducir y usar máquinas. Este medicamento puede causar fatiga, mareos y alteraciones visuales (ver sección 4.8). Se recomienda a los pacientes no conducir ni operar maquinaria si experimentan estas reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas observadas con los medicamentos que contienen leuprorelina se deben principalmente a la acción farmacológica específica de leuprorelina, es decir, aumentos y descensos en los niveles de ciertas hormonas. Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia son sofocos, náuseas, malestar general y fatiga, y también irritación local pasajera en el lugar de inyección. Los sofocos leves o moderados se producen en aproximadamente un 58% de los pacientes.

Tabla de reacciones adversas

Durante los ensayos clínicos con medicamentos que contienen leuprorelina en pacientes con carcinoma de próstata avanzado se notificaron las siguientes reacciones adversas. En función de su frecuencia, las reacciones adversas se clasifican como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000) y muy raros (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: reacciones adversas notificadas con medicamentos inyectables que contienen leuprorelina

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Otros acontecimientos adversos en general informados con el tratamiento con leuprorelina incluyen edema periférico, embolia pulmonar, palpitaciones, mialgia, trastornos de la sensibilidad en la piel, debilidad muscular, escalofríos, erupción cutánea, amnesia y trastornos visuales. Se ha observado atrofia muscular con el uso a largo plazo de medicamentos de esta clase. Rara vez se ha informado de infarto en pacientes con adenoma pituitaria preexistente tras la administración de agonistas de GnRH de corta y larga acción. Se han notificado casos raros de trombocitopenia y leucopenia. Se ha informado de cambios en la tolerancia a la glucosa.

Se han notificado convulsiones tras la administración de agonistas de GnRH (ver la sección 4.4).

Las reacciones adversas locales comunicadas después de la inyección de medicamentos que contienen leuprorelina son similares a las reacciones adversas locales asociadas a medicamentos similares para inyección subcutánea. En general, estas reacciones adversas locales tras la inyección subcutánea son leves, y se han descrito como de corta duración.

Rara vez se han notificado reacciones anafilácticas/anafilactoides tras la administración de agonistas de GnRH.

Cambios en la densidad ósea

En la literatura médica se ha descrito disminución de la densidad ósea en varones que habían sido sometidos a una orquiectomía o tratados con un análogo de GnRH. Se podría esperar que el tratamiento prolongado con leuprorelina de lugar a un aumento en los signos osteoporosis. Para información sobre el mayor riesgo de fracturas a causa de osteoporosis (ver sección 4.4).

Exacerbación de los signos y síntomas de la enfermedad

El tratamiento con leuprorelina puede causar la exacerbación de los signos y síntomas de la enfermedad durante las primeras semanas. En el caso de que empeoren afecciones tales como metástasis vertebrales y/u obstrucción urinaria o hematuria, se podrían manifestar problemas neurológicos como debilidad y/o parestesia de las extremidades inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios.

Experiencia clínica sobre la tolerabilidad cutánea local con CAMCEVI

Se evaluó la tolerabilidad cutánea local de CAMCEVI en el estudio principal FP01C-13-001 en relación con cuatro aspectos: picor, eritema, ardor y sensación punzante. De los 137 pacientes tratados con inyecciones subcutáneas de CAMCEVI, la mayoría no mostró irritación o mostró irritación leve tras la inyección. En general, las reacciones locales notificadas fueron de leves a moderadas y se resolvieron con éxito.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

CAMCEVI no se presta al potencial de abuso, y la sobredosis deliberada es poco probable. No hay informes de que se haya producido abuso o sobredosis con leuprorelina en la práctica clínica, pero en el caso de una exposición excesiva se recomienda la observación y el tratamiento sintomático de soporte.

Grupo farmacoterapéutico: Terapia endocrina, análogos de la hormona liberadora de gonadotropina; Código ATC: L02AE02

Mecanismo de acción

Mesilato de leuprorelina es un agonista nonapéptido sintético de la hormona liberadora de gonadotropina natural (GnRH) que, cuando se administra de forma continua, inhibe la secreción pituitaria de gonadotropina y suprime la esteroidogénesis testicular en los varones. Este efecto es reversible cuando se suspende la terapia con este medicamento. Sin embargo, el agonista es más potente que la hormona natural y el tiempo hasta la recuperación de las concentraciones de testosterona puede variar dependiendo del paciente.

Efectos farmacodinámicos

La administración de leuprorelina produce un aumento inicial de las concentraciones circulantes de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH), lo que provoca un aumento transitorio de los niveles de esteroides gonadales, testosterona y dihidrotestosterona en los varones. La administración continuada de leuprorelina produce una disminución de las valores de LH y FSH. En los varones, la testosterona se reduce por debajo del nivel de castración (≤ 50 ng/dl).

Tras la primera dosis de leuprorelina, las concentraciones medias de testosterona sérica aumentaron transitoriamente para después bajar a los niveles del umbral de castración (≤ 50 ng/dl) dentro de un plazo de 3 a 4 semanas, y se mantuvieron por debajo de este umbral de castración con la administración semestral del medicamento (Figura 1 a continuación). Los estudios a largo plazo han demostrado que la continuación del tratamiento mantiene la testosterona por debajo de los niveles de castración hasta por un máximo de siete años, y, es de suponer, de forma indefinida.

No se hicieron mediciones directas del tamaño del tumor durante el programa de ensayos clínicos, pero se observó una respuesta beneficiosa indirecta sobre el tumor, como se ve en la reducción del 97 % del PSA medio.

Se completó un ensayo clínico aleatorizado fase III con 970 pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado (principalmente pacientes T2c-T4 y algunos con T1c a T2b con afectación linfática regional patológica), de los cuales 483 fueron asignados a una supresión androgénica a corto plazo (6 meses) en combinación con radioterapia, y 487 a terapia a largo plazo (3 años). Un análisis de no inferioridad comparó el tratamiento hormonal concomitante y adyuvante a corto y largo plazo con agonistas de la GnRH (triptorelina o goserelina). La mortalidad global a 5 años fue de 19,0 % y 15,2 % en los grupos a corto y largo plazo respectivamente. El hazard ratio (HR) observado de 1,42, con IC 95,71 % unilateral superior de 1,79 o IC 95,71 % bilateral de 1,09 - 1,85; (p = 0,65 para no inferioridad), demuestra que la combinación de radioterapia con 6 meses de terapia de deprivación androgénica resulta en una supervivencia inferior que la radioterapia combinada con 3 años de terapia de deprivación androgénica. La supervivencia global a 5 años del tratamiento a largo y corto plazo muestra una supervivencia del 84,8 % y 81,0 % respectivamente. La calidad de vida global, usando QLQ-C30, no difirió significativamente entre los dos grupos (p= 0,37). Los resultados están dominados por la población de pacientes con tumores localmente avanzados.

La evidencia de la indicación en cáncer de próstata localizado de alto riesgo está basada en estudios publicados sobre radioterapia en combinación con análogos de la GnRH, incluyendo leuprorelina. Se analizaron los datos clínicos de cinco estudios publicados (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610, y D’Amico et al., JAMA, 2004), todos demuestran un beneficio de la combinación de los análogos de GnRH con la radioterapia. En los estudios publicados no fue posible establecer una clara diferenciación entre las poblaciones respectivas de los estudios en relación con las indicaciones de cáncer de próstata localmente avanzado y carcinoma de próstata localizado de alto riesgo.

Los datos clínicos han demostrado que la radioterapia seguida de 3 años de terapia con deprivación androgénica es preferible a radioterapia seguida de 6 meses de terapia con deprivación androgénica.

La duración recomendada de la terapia de deprivación androgénica en las guías médicas para pacientes T3-T4 que están recibiendo radioterapia es de 2 a 3 años.

Experiencia clínica sobre la eficacia de CAMCEVI

El estudio de leuprorelina, Fase III multicéntrico, un único grupo, abierto de 48 semanas de duración, incluyó 137 pacientes varones con cáncer de próstata localizado de alto riesgo y local avanzado que necesitaban terapia de deprivación androgénica. La eficacia del medicamento (dos dosis administradas con 24 semanas de separación) se evaluó conforme al porcentaje de pacientes con supresión de las concentraciones de testosterona sérica que alcanzaron los niveles del umbral de castración, el efecto en los niveles de LH como medida del control del nivel de testosterona, y el efecto en los niveles de PSA sérico.

El porcentaje de pacientes con niveles de testosterona sérica inferiores al umbral de castración 50 ng/dl) en el día 28 fue de 98,5 % (135 de los 137 pacientes; intención de tratar) y 99,2 % (123 de 124 pacientes; por protocolo), respectivamente (Figura 1).

Figura 1: Concentración media de testosterona con CAMCEVI según el transcurso del tiempo (n=124; población por protocolo)

Las líneas de puntos indican el nivel de castración (50 ng/dl) de la testosterona sérica.

Los niveles medios de LH sérica disminuyeron significativamente después de la primera inyección, y este efecto se mantuvo hasta el final del estudio (reducción del 98 % comparado con el nivel inicial [día 336]).

En este estudio no se tomaron mediciones directas del tamaño del tumor, pero hubo una respuesta indirecta beneficiosa del tumor, que se puede suponer para CAMCEVI a partir de la reducción significativa de los niveles medios de PSA después de la inyección del medicamento (la media inicial de 70 ng/ml se redujo a una media mínima de 2,6 ng/ml [población por protocolo] en el Día 168).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con leuprorelina en todos los grupos de la población pediátrica en el carcinoma de próstata (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Tras la primera y la segunda dosis de leuprorelina se observó un incremento inicial rápido de la concentración de leuprorelina sérica, seguido de una caída rápida durante los tres primeros días posteriores a la dosis: después de una fase de “estallido” inicial caracterizada por concentraciones medias de leuprorelina sérica de 99,7 y 93,7 ng/ml al cabo de aproximadamente 3,7 y 3,8 horas después de la administración, respectivamente, los niveles medios de leuprorelina sérica se mantuvieron relativamente constantes durante cada intervalo de 24 semanas, ya que la leuprorelina comenzó a liberarse continuamente al cabo de tres días de su administración, con concentraciones sérica estables (fase de "meseta") durante el intervalo de administración de 24 semanas (alrededor de 6 meses) (concentración media: 0,37 a 2,97 ng/ml). No hay indicación de que la administración repetida de leuprorelina produzca acumulaciones significativas con la administración a intervalos de 24 semanas.

El aumento agudo inicial de las concentraciones de leuprorelina tras la administración de CAMCEVI está seguido de una rápida disminución hasta alcanzar los niveles estables.

Los perfiles de farmacocinética/farmacodinámica (conforme al nivel de testosterona sérica) de leuprorelina en comparación con el nivel de testosterona sérica observado tras la inyección inicial de CAMCEVI (primera dosis) y a las 24 semanas (segunda dosis) se detallan en la Figura 2 (estudio FP01C-13-001; Parte II).

Figura 2: Respuesta farmacocinética/farmacodinámica a CAMCEVI

El volumen medio de distribución en equilibrio de leuprorelina tras la administración de un bolo intravenoso a voluntarios varones sanos fue de 27 litros. La unión a proteínas plasmáticas humanas in vitro osciló entre 43 % y 49 %.

Metabolismo

No se han realizado estudios de metabolismo con leuprorelina.

Eliminación

En voluntarios varones sanos, un bolo de 1 mg de leuprorelina administrado por vía intravenosa reveló que el aclaramiento sistémico medio era de 8,34 l/h, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas sobre la base de un modelo bicompartimental.

No se han realizado estudios de excreción con leuprorelina.

Los estudios preclínicos con leuprorelina revelaron efectos sobre el sistema reproductor en ambos sexos, lo que era de esperar debido a sus propiedades farmacológicas conocidas. Se demostró que estos efectos eran reversibles después de suspender el tratamiento y tras un periodo de regeneración apropiado. Leuprorelina no mostró teratogenicidad. Se observó embriotoxicidad/mortalidad en conejos, en línea con los efectos farmacológicos de leuprorelina sobre el sistema reproductor.

De conformidad con los efectos agonistas de las GnRH, con leuprorelina se observó hiperplasia y adenoma en la glándula pituitaria anterior de ratas.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones durante 24 meses. En ratas se observó un aumento relacionado con la dosis de apoplejía pituitaria tras la administración subcutánea de dosis de 0,6 a 4 mg/kg/día. Este tipo de efecto no se observó en ratones.

Leuprorelina no tuvo efecto mutagénico en una serie de ensayos in-vitro e in-vivo.

Poli (DL-láctido) N-metilpirrolidona

No procede.

2 años

Conservar en nevera (2 °C a 8 °C).

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Un envase contiene:

1 jeringa precargada (Copolímero de olefina ciclica, con capuchón de elastómero de bromobutilo color gris en la punta, émbolo y empuñadura), 1 aguja estéril de seguridad (calibre 18, 5/8 de pulgada).

Siga minuciosamente las instrucciones para asegurar la preparación correcta de CAMCEVI antes de su administración.

Importante: antes de usarlo, se debe dejar que CAMCEVI alcance temperatura ambiente (15 °C a 25 °C). Se recomienda usar guantes durante la administración.

CAMCEVI contiene:

• Un blíster que contiene una jeringa precargada estéril;
• Una aguja estéril de seguridad.

Jeringa precargada ensamblada.

Paso 1: Preparacion del medicamento

Paso 2: Ensamblaje de la jeringa

Paso 3: Procedimiento de administracion

Paso 4: Desechar la aguja y la jeringa precargada

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039, Barcelona,

España

EU/1/22/1647/001

Fecha de la primera autorización: 24 mayo 2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.