OXLUMO 94,5 mg/0,5 ml SOLUCION INYECTABLE   

Cada ml de solución contiene lumasirán sódico equivalente a 189 mg de lumasirán.

Cada vial contiene 94,5 mg de lumasirán en 0,5 ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable.

Solución transparente, de incolora a amarilla (con pH de aproximadamente 7; osmolalidad de 240 a 360 mOsm/kg).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Insuficiencia renal grave o en fase terminal

El tratamiento con lumasirán aumenta los niveles plasmáticos de glicolato, lo cual podría aumentar el riesgo de acidosis metabólica o empeoramiento de la acidosis metabólica preexistente en pacientes con enfermedad renal grave o en fase terminal. Por lo tanto, se debe monitorizar a estos pacientes para detectar signos y síntomas de acidosis metabólica.

Insuficiencia hepática moderada o grave

En pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, existe el potencial de disminución de la eficacia. Por lo tanto, se debe monitorizar la eficacia en estos pacientes (ver sección 5.2).

Excipiente con efecto conocido

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ml, esto es; esencialmente “exento de sodio”.

No se han realizado estudios clínicos de interacciones con medicamentos (ver sección 5.2).

Uso concomitante con piridoxina

El uso concomitante de piridoxina no influyó de manera significativa en la farmacodinamia ni la farmacocinética de lumasirán.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de lumasirán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se puede considerar utilizar Oxlumo durante el embarazo teniendo en cuenta el beneficio esperado para la salud de la mujer y los posibles riesgos para el feto.

Lactancia

Se desconoce si lumasirán/metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No existen datos sobre los efectos que tiene lumasirán sobre la fertilidad en humanos. En estudios en animales, no se detectaron efectos sobre la fertilidad masculina ni femenina (ver sección 5.3).

La influencia de Oxlumo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron reacción en el lugar de la inyección (35%) y dolor abdominal (16 %).

Tabla de reacciones adversas

A continuación, se presenta una tabla de las reacciones adversas asociadas a lumasirán obtenidas de estudios clínicos y de notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas se codifican con los términos preferentes (TP) según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y se presentan por frecuencia. La frecuencia de las reacciones adversas se expresa según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2:      Reacciones adversas

1. Reacción adversa notificada durante el uso poscomercialización.
2. Incluye dolor abdominal, dolor abdominal superior, dolor abdominal inferior, molestia abdominal y sensibilidad abdominal.
3. Incluye reacción en el lugar de la inyección, eritema en el lugar de la inyección, dolor en el lugar de la inyección, prurito en el lugar de la inyección, hinchazón en el lugar de la inyección, molestia en el lugar de la inyección, decoloración en el lugar de la inyección, masa en el lugar de la inyección, induración en el lugar de la inyección, erupción en el lugar de la inyección, cardenales en el lugar de la inyección, hematoma en el lugar de la inyección y exfoliación en el lugar de la inyección.

Descripción de reacciones adversas determinadas

Reacciones en el lugar de inyección

En estudios clínicos abiertos y controlados con placebo, se notificaron reacciones en el lugar de la inyección en 34 de 98 pacientes (34,7%). Los síntomas notificados con mayor frecuencia fueron eritema, hinchazón, dolor, hematoma, prurito y decoloración. La mayoría de las reacciones en el lugar de la inyección comenzaron el día de la administración, entre ellas <2 % las reacciones en el lugar de la inyección se produjeron 5 o más días después de la administración. Las reacciones en el lugar de inyección fueron generalmente leves, se resolvieron en dos días y no dieron lugar a la interrupción o a la suspensión del tratamiento.

Dolor abdominal

En el estudio controlado con placebo, se notificó dolor abdominal en 1 de 13 (7,7%) pacientes tratados con placebo y en 4 de 26 (15,4%) pacientes tratados con lumasirán. En los estudios clínicos abiertos y controlados con placebo, 16 de 98 pacientes (16,3%) notificaron dolor abdominal, incluido dolor abdominal superior o inferior, molestia abdominal o sensibilidad abdominal. La mayoría de las reacciones fueron de naturaleza leve y transitoria y se resolvieron sin necesidad de tratamiento. Ninguno causó la interrupción del tratamiento.

Seguridad a largo plazo

El perfil de seguridad de lumasirán en los periodos de extensión abiertos de ILLUMINATE-A e ILLUMINATE-B (mediana de la duración de la exposición de 55 meses y 55,5 meses, respectivamente) fue consistente con el perfil de seguridad conocido de lumasirán.

Población pediátrica

El perfil de seguridad de lumasirán fue similar en los pacientes pediátricos (4 meses a 17 años) y los pacientes adultos con PH1.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En caso de sobredosis, se recomienda monitorizar al paciente según las indicaciones médicas para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático adecuado.

Grupo farmacoterapéutico: Varios productos para el tracto alimentario y el metabolismo, código ATC: A16AX18

Mecanismo de acción

Lumasirán es un ácido ribonucleico pequeño de interferencia (ARNip) bicatenario, que reduce los niveles de la enzima glicolato oxidasa (GO) al dirigirse al ácido ribonucleico mensajero (ARNm) del gen hidroxiácido oxidasa 1 (HAO1) en los hepatocitos mediante interferencia del ARN. La disminución en los niveles de la enzima GO reduce la cantidad de glioxilato disponible, que es un sustrato de la producción de oxalato. Esto se traduce en la reducción de los niveles de oxalato en orina y en plasma, lo que representa la causa subyacente de las manifestaciones de la enfermedad en pacientes con PH1. Dado que la enzima GO está por encima (upstream) de la alanina glioxilato aminotransferasa (AGT) deficiente causante de la PH1, el mecanismo de acción de lumasirán es independiente de la mutación del gen AGXT subyacente.

Inmunogenicidad

En pacientes con PH1 y voluntarios sanos que recibieron Oxlumo en estudios clínicos, se detectaron anticuerpos antifármaco (ADA, por sus siglas en inglés) (7 de 120 [5,8 %] personas dieron positivo en ADA). Los títulos de ADA fueron bajos y por lo general transitorios, sin ningún indicio de que afectaran a la farmacocinética, eficacia o seguridad. Sin embargo, los datos siguen siendo limitados.

Eficacia clínica

La eficacia de lumasirán se evaluó en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes de 6 años y mayores con PH1 (ILLUMINATE?A), en un ensayo clínico de un solo brazo en pacientes menores de 6 años de edad con PH1 (ILLUMINATE?B), y en un ensayo clínico de un solo brazo en pacientes pediátricos y adultos con PH1 con enfermedad renal avanzada, incluidos pacientes en hemodiálisis (ILLUMINATE C).

ILLUMINATE-A

Se aleatorizó a un total de 39 pacientes con PH1 en una proporción 2:1 para recibir dosis subcutáneas de lumasirán o placebo durante un periodo de 6 meses doble ciego y controlado con placebo. Se incluyó a pacientes de 6 años o más con una TFGe ≥30 ml/min/1,73 m² y se les administraron 3 dosis de carga de 3 mg/kg de lumasirán o placebo una vez al mes, seguidas de dosis de mantenimiento trimestrales de 3 mg/kg de lumasirán o placebo (ver sección 4.2). Después del periodo de tratamiento doble ciego de 6 meses, los pacientes, incluidos los que fueron originalmente asignados al placebo, ingresaron en un periodo de extensión de la administración de lumasirán durante un periodo de hasta 54 meses. La exposición global a lumasirán fue de 165,7 años paciente..

Durante el periodo doble ciego y controlado con placebo de 6 meses, 26 pacientes recibieron lumasirán y 13 recibieron placebo. La mediana de edad de los pacientes con la primera dosis fue de 14,9 años (rango de 6,1 a 61 años); el 66,7% eran varones y el 76,9% era de raza blanca. La mediana de la excreción de oxalato en orina de 24 horas corregida en función del área de superficie corporal (ASC) en el periodo inicial fue de 1,72 mmol/24 h/1,73 m², la mediana del cociente oxalato: creatinina en orina puntual al inicio fue de 0,21 mmol/mmol y la mediana del nivel de oxalato en plasma al inicio fue de 13,1 µmol/l. En general, el 33,3% de los pacientes tenía una función renal normal (TFGe ≥90 ml/min/1,73 m²), el 48,7% sufría insuficiencia renal leve (TFGe de 60 a <90 ml/min/1,73 m²) y el 18% presentaba insuficiencia renal moderada (TFGe de 30 a <60 ml/min/1,73 m²). De los pacientes incluidos en el estudio, el 84,6% notificó antecedentes de eventos de cálculos renales sintomáticos y 53,8% notificó antecedentes de nefrocalcinosis al inicio del estudio. Los grupos de tratamiento se equilibraron al inicio del estudio con respecto a la edad, el nivel de oxalato en orina y la TFGe.

La variable principal de eficacia fue el porcentaje de reducción desde el inicio, en la excreción de oxalato en orina en 24 horas corregida en función del ASC como un promedio de los meses 3 a 6. Lumasirán se asoció con una reducción estadísticamente significativa del 65,4% en los valores de oxalato en orina en 24 horas corregidos en función del ASC, en comparación con un 11,8% en el grupo con placebo, lo que representa una diferencia del 53,5% (IC del 95%: 44,8; 62,3; p <0,0001). De acuerdo con la variable principal de eficacia, se observó una reducción de 60,5% en el cociente oxalato: creatinina en orina en el mes 6 en el grupo con lumasirán en comparación con un aumento de 8,5% en el grupo con placebo. Además, los pacientes tratados con lumasirán presentaron un descenso rápido y sostenido en los niveles de oxalato urinario en 24 horas corregidos en función del ASC, como se muestra en la Figura 1.

Figura 1:    ILLUMINATE-A: Cambio porcentual desde el inicio en los niveles de oxalato en orina en 24 horas corregidos en función del ASC por mes (periodo de 6 meses, doble ciego y controlado con placebo)

Abreviaturas: BL =  periodo inicial; ASC =  área de superficie corporal; M =  mes; SEM = error estándar de la media.

Los resultados se expresan como la media (±SEM) del cambio porcentual respecto del período inicial.

En el mes 6, una mayor proporción de pacientes tratados con lumasirán alcanzó niveles normales o casi normales de oxalato en orina en 24 horas corregidos en función del ASC (≤1,5 × LSN) en comparación con los pacientes tratados con placebo, como se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3:     ILLUMINATE-A: Resultados de las variables secundarias durante el periodo doble ciego y controlado con placebo de 6 meses

Abreviaturas: LSN = límite superior normal; EEM = error estándar de la media

Los resultados están basados en un ensayo de espectrometría de masas en tándem acoplada a la cromatografía líquida (LC-MS/MS).

* La estimación se basa en el promedio de la media de mínimos cuadrados del porcentaje de reducción en los meses 3, 4, 5 y 6 mediante un modelo mixto para mediciones repetidas.

† Media de mínimos cuadrados (EEM).

‡ LSN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² para los niveles de oxalatos en orina en 24 horas corregidos en función del ASC.

§ IC del 95% basado en el intervalo de confianza exacto de Clopper Pearson.

¶ Calculado mediante el Método Newcombe basado en el Puntaje de Wilson.

# El valor p está basado en la prueba Cochran-Mantel-Haenszel estratificada según los niveles de oxalato en orina en 24 horas corregidos en función del ASC (≤1,70 frente a >1,70 mmol/24 h/1,73 m²).

Þ Analizado en 23 pacientes tratados con lumasirán y 10 pacientes tratados con placebo que tuvieron niveles iniciales que permitieron la reducción.

La reducción en los niveles de oxalato en orina en 24 horas, corregidos en función del ASC respecto del periodo inicial en pacientes con PH1 que recibieron lumasirán, en comparación con los que recibieron el placebo, fue similar entre todos los subgrupos preespecificados, incluida la edad, el sexo, la raza, el deterioro renal, el consumo inicial de piridoxina (vitamina B6), y los antecedentes de eventos sintomáticos de cálculos renales (Figura 2).

Figura 2:   ILLUMINATE-A: Cambio porcentual desde el inicio en los niveles de oxalato en orina en 24 horas corregidos en función del ASC, análisis en subgrupos

La reducción en los niveles de oxalato observada en el periodo doble ciego se mantuvo hasta 60 meses con el tratamiento continuado de lumasirán en el periodo de extensión del estudio. La TFGe, los acontecimientos de cálculos renales (notificados por acontecimientos por años-persona) y la nefrocalcinosis medular se evaluaron en los periodos doble ciego y de extensión de 6 meses durante un total de hasta 60 meses.

La TFGe se mantuvo estable en los pacientes que recibieron lumasirán. La tasa anual media de cambio con respecto al inicio durante el tratamiento con lumasirán hasta los 60 meses fue de −0,63 ml/min/1,73 m2/año.

La tasa de acontecimientos de cálculos renales por años-persona notificada en pacientes aleatorizados a lumasirán y a placebo en ILLUMINATE-A se presenta en la Tabla 4.

Tabla 4:    ILLUMINATE-A: Tasa de acontecimientos de cálculos renales por años-persona notificados en el grupo con lumasirán y con placebo

Durante el tratamiento abierto extendido con lumasirán de hasta 60 meses, la tasa de acontecimientos de cálculos renales fue de 0,49 por años-persona, y el 53,8% de los pacientes no presentó ningún acontecimiento de cálculos renales.

Los resultados de la nefrocalcinosis medular, evaluada mediante ecografía renal, desde el mes 6 en relación con el inicio se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5:    ILLUMINATE-A: pacientes con nefrocalcinosis medular en el mes 6 del periodo doble ciego y controlado con placebo en relación con el inicio*

*    Se evaluaron los pacientes con ecografías renales al inicio y en el punto temporal correspondiente.

La evaluación de la nefrocalcinosis medular se realizó únicamente en una parte de la población del estudio (17/26 pacientes con lumasirán/lumasirán y 6/13 pacientes con placebo/lumasirán fueron evaluados tanto al inicio del estudio como al final del periodo de extensión de 54 meses). En esta subpoblación se demostró una tendencia general a la mejoría a lo largo del tiempo.

ILLUMINATE-B

Se incluyó a un total de 18 pacientes y se les administró lumasirán en un estudio multicéntrico de un solo brazo en pacientes con PH1 (ILLUMINATE?B). En el estudio se incluyó a pacientes de menos de 6 años de edad con una TFGe >45 ml/min/1,73 m² en el caso de los pacientes de 12 meses de edad o más y con niveles normales de creatinina en el caso de los pacientes menores de 12 meses. En el análisis primario a los 6 meses, 3 pacientes pesaban menos de 10 kg, 12 pesaban entre 10 kg y menos de 20 kg y 3 pesaban 20 kg y más. La edad mediana de los pacientes durante la administración de la primera dosis fue de 51,4 meses (rango de 4 a 74 meses); el 55,6% era de sexo femenino y el 88,9% era de raza blanca. La mediana del cociente oxalato: creatinina en orina en el periodo inicial fue de 0,47 mmol/mmol. Tras el periodo de análisis primario de 6 meses, los pacientes entraron en un periodo de extensión con la administración de lumasirán durante un máximo de 60 meses. La exposición global a lumasirán fue de 83,2 años-paciente.

En el mes 6, los pacientes que se trataron con lumasirán alcanzaron una reducción de 72% (IC del 95%: 66,4; 77,5) en el cociente oxalato: creatinina en orina (como promedio del mes 3 al mes 6), la variable primaria de eficacia. Lumasirán se asoció con reducciones rápidas y sostenidas en el cociente oxalato: creatinina en orina (Figura 3), que fueron similares entre los distintos estratos de pesos. La reducción porcentual en la excreción de oxalato en orina se mantuvo con el tratamiento continuado de lumasirán hasta el mes 60, con una reducción porcentual media (EEM) del 74,5 % (4,25) con respecto al inicio en el cociente oxalato: creatinina en orina, y este efecto del tratamiento fue coherente con los datos de ILLUMINATE-A.

Figura 3:    ILLUMINATE-B: Cambio porcentual desde el inicio en el cociente oxalato: creatinina en orina por mes

En el mes 6, nueve de 18 pacientes alcanzaron casi la normalidad (≤1,5 × LSN), incluido 1 paciente que alcanzó la normalidad (≤LSN) en el cociente de oxalato: creatinina en orina. En el mes 12, diez de 18 pacientes alcanzaron casi la normalidad (≤1,5 × LSN), incluidos 2 pacientes que alcanzaron la normalidad (≤LSN), en el cociente de oxalato: creatinina en orina.

Además, desde el periodo inicial hasta el mes 6 (promedio del mes 3 hasta el mes 6), se observó una reducción media del oxalato en plasma del 31,7% (IC del 95%: 23,9; 39,5). La reducción de los niveles de oxalato en plasma observada en el periodo de análisis primario se mantuvo con el tratamiento continuado de lumasirán hasta el mes 60, con una reducción media del 24,8 % (IC del 95 %: 15,7; 59,5) en el mes 60.

La TFGe se mantuvo estable en todos los pacientes con la administración continuada. La tasa anual de cambio en la TFGe con respecto al inicio durante el tratamiento con lumasirán hasta los 60 meses fue de 0,26 ml/min/1,73 m2/año.

La tasa de acontecimientos de cálculos renales por años-persona notificada en el periodo de los 12 meses anteriores al consentimiento y durante el periodo de análisis primario a los 6 meses fue de 0,24 (IC del 95%: 0,09; 0,63) y 0,24 (IC del 95 %: 0,06; 0,96), respectivamente. La tasa global de acontecimientos de cálculos renales por años-persona en el estudio en el mes 60 fue de 0,11 (IC del 95 %: 0,06; 0,21), y el 77,8 % de los pacientes no presentó ningún acontecimiento de cálculos renales durante el estudio.

Durante la evaluación de la nefrocalcinosis medular, se demostró una tendencia a la mejoría a lo largo del periodo de 60 meses.

De los 18 pacientes tratados durante 60 meses, 14 presentaban nefrocalcinosis medular al inicio. De estos 14 pacientes, 12 mostraron mejoría y, de ellos, 10 mejoraron hasta no presentar nefrocalcinosis (definida como grado 0 bilateral), 1 no presentó cambios y 1 fue indeterminado (un riñón mejoró mientras que el otro empeoró). Los 4 pacientes con ausencia de nefrocalcinosis al inicio no presentaron cambios en el mes 60.

ILLUMINATE-C

Se incluyó a un total de 21 pacientes que fueron tratados con lumasirán en un estudio multicéntrico en curso de un solo brazo en pacientes con PH1 y enfermedad renal avanzada (TFGe ≤45 ml/min/1,73 m2 en el caso de los pacientes de 12 meses de edad o más y con niveles elevados de creatinina sérica en el caso de los pacientes menores de 12 meses), incluidos pacientes en hemodiálisis. ILLUMINATE-C incluye 2 cohortes: la cohorte A consta de 6 pacientes que no requerían diálisis en el momento de la inclusión en el estudio, y la cohorte B consta de 15 pacientes que estaban en una pauta estable de hemodiálisis. Los pacientes recibieron la pauta posológica recomendada de lumasirán basada en el peso corporal (ver sección 4.2).

La mediana de edad de los pacientes con la primera dosis fue de 8,9 años (rango de 0 a 59 años); el 57,1% eran varones y el 76,2% era de raza blanca. Para los pacientes de la cohorte A, la mediana del nivel de oxalato en plasma fue de 57,94 µmol/l. Para los pacientes de la cohorte B, la mediana del nivel de oxalato en plasma fue de 103,65 µmol/l.

La variable principal del estudio fue el cambio porcentual en oxalato en plasma desde el inicio hasta el mes 6 (promedio del mes 3 al mes 6) para la cohorte A (N = 6) y el cambio porcentual en oxalato en plasma previo a la diálisis desde el inicio hasta el mes 6 (promedio del mes 3 al mes 6) para la cohorte B (N = 15).

Durante el periodo de análisis primario a los 6 meses, los pacientes de ambas cohortes presentaron una reducción del oxalato en plasma tan pronto como en el mes 1. El cambio porcentual desde el inicio hasta el mes 6 (promedio del mes 3 al mes 6) en los niveles de oxalato en plasma para la cohorte A fue de una diferencia media de mínimos cuadrados de -33,3 % (IC del 95%: -81,82; 15,16) y para la cohorte B la diferencia media de mínimos cuadrados fue de ?42,4 % (IC del 95 %: -50,71;  ?34,15).

Figura 4:    ILLUMINATE-C: cambio porcentual desde el inicio en oxalato en plasma (µmol/l) en cada visita durante el periodo de análisis primario

Los resultados se representan como la media (±EEM) del cambio porcentual desde el inicio.

Abreviaturas: BL = periodo inicial; M = mes; EEM = error estándar de la media.

Para la cohorte A, el valor inicial se define como la media de todas las muestras de oxalato en plasma recogidas antes de la primera dosis de lumasirán; Para la cohorte B, el valor inicial se define como las cuatro últimas muestras de oxalato en plasma previas a la diálisis recogidas antes de la primera dosis de lumasirán. En la cohorte B, solamente se utilizan muestras previas a la diálisis.

En la cohorte A, la media (DE) de la TFGe fue de 19,85 (9,6) ml/min/1,73 m2 al inicio del estudio y de 16,43 (9,8) ml/min/1,73 m2 en el mes 6.

La tasa de acontecimientos de cálculos renales por años-persona notificada 12 meses antes del consentimiento para la cohorte A y durante el periodo de análisis primario de 6 meses, fue de 3,20 (IC del 95 %: 1,96; 5,22) y de 1,48 (IC del 95 %: 0,55; 3,92), respectivamente.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Oxlumo en uno o más grupos de la población pediátrica en hiperoxaluria (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Después de la administración subcutánea, lumasirán se absorbe rápidamente con un tiempo de mediana (rango) para alcanzar la concentración plasmática máxima (tmáx) de 4 (0,5 a 12) horas. En niños y adultos con PH1 y con peso ≥20 kg, la concentración plasmática máxima de lumasirán (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración desde el tiempo cero hasta la última concentración medible después de la dosificación (AUC0–últ.) tras la dosis recomendada de lumasirán de 3 mg/kg fueron de 529 (205 a 1130) ng/ml y 7400 (2890 a 10 700) ng h/ml, respectivamente. En niños con pesos inferiores a 20 kg, la Cmáx y el AUC0–últ. de lumasirán tras la dosis recomendada de lumasirán de 6 mg/kg fueron de 912 (523 a 1760) y 7960 (5920 a 1 3300), respectivamente. Las concentraciones de lumasirán fueron medibles hasta entre 24 y 48 horas después de la dosis.

Distribución

En muestras plasmáticas de adultos sanos, la unión de lumasirán a proteínas es de moderada a alta (77% a 85%) en concentraciones clínicamente relevantes. Para un paciente adulto con PH1, la estimación poblacional del volumen central aparente de distribución (Vd/F) de lumasirán es de 4,9 l. Lumasirán se distribuye principalmente al hígado después de la administración subcutánea.

Biotransformación

Lumasirán se metaboliza por endonucleasas y exonucleasas a oligonucleótidos más cortos. Los estudios in vitro indican que las enzimas CYP450 no metabolizan a lumasirán.

Eliminación

Lumasirán se elimina del plasma principalmente mediante recaptación hepática, y solo del 7% al 26% de la dosis administrada se recupera en la orina como lumasirán, según los datos combinados obtenidos de sujetos adultos sanos y pacientes con PH1 >6 años. La media (% de CV) de semivida plasmática terminal de lumasirán es 5,2 (47%) horas. El cálculo poblacional para el aclaramiento plasmático aparente fue de 26,5 l/h para un paciente adulto tipo de 70 kg. El aclaramiento renal medio de lumasirán fue menor y osciló entre 2 y 3,4 l/h en pacientes pediátricos y adultos con PH1.

Linealidad/No linealidad

Lumasirán exhibió una farmacocinética lineal a ligeramente no lineal, independiente del tiempo en el plasma, tras la administración de dosis subcutáneas únicas que oscilaron entre 0,3 a 6 mg/kg y dosis múltiples de 1 y 3 mg/kg una vez al mes o 3 mg/kg trimestralmente. No hubo acumulación de lumasirán en plasma después de la administración repetida una vez al mes o trimestralmente.

Relación(es) farmacocinética(s)/farmacodinámica(s)

Las concentraciones plasmáticas de lumasirán no reflejan el grado ni la duración de la actividad farmacodinámica de lumasirán. La captación rápida y dirigida de lumasirán por el hígado se traduce en un rápido declive en las concentraciones plasmáticas. En el hígado, lumasirán exhibe una vida media prolongada, que se traduce en el mantenimiento del efecto farmacodinámico durante el intervalo de dosificación mensual o trimestral.

Interacciones

Los estudios in vitro indican que lumasirán no es un sustrato ni un inhibidor de las enzimas del citocromo P450 (CYP). No se espera que lumasirán inhiba ni induzca las enzimas CYP ni module las actividades de los transportadores del medicamento.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios en pacientes ≥65 años. La edad no fue una covariable significativa en la farmacocinética de lumasirán.

Sexo y raza

En estudios clínicos, no hubo diferencia en la exposición plasmática ni en la farmacodinámica de lumasirán en función del sexo o la raza.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática deterioro hepático (ver sección 4.2). Los datos farmacocinéticos limitados en pacientes con aumentos leves y transitorios en la bilirrubina total (bilirrubina total >1 a 1,5 × LSN) mostraron una exposición plasmática comparable de lumasirán y una farmacodinámica similar a la de los pacientes con una función hepática normal. La bibliografía publicada muestra una expresión menor de los receptores de asialoglicoproteína en el hígado, es decir, los receptores responsables de la captación de lumasirán, en pacientes con insuficiencia hepática. Los datos no clínicos indican que esto podría no afectar la captación hepática ni la farmacodinámica en dosis terapéuticas. Se desconoce la relevancia clínica de estos datos.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe 60 a <90 ml/min/1,73 m²) tuvieron una exposición plasmática de lumasirán comparable a la de los pacientes con una función renal normal (TFGe ≥90 ml/min/1,73 m²). En los pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe 30 a <60 ml/min/1,73 m²), la Cmáx fue similar a la de los pacientes con una función renal normal; el AUC fue un 25 % mayor según los datos limitados. En los pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe de 15 a <30 ml/min/1,73 m²), con ERT (TFGe <15 ml/min/1,73 m²) o sometidos a diálisis (ver sección 4.2), dentro de la misma categoría de peso corporal, se observó un aumento transitorio entre 1,8 y 3,6 veces mayor de la Cmáx y un aumento entre 1,6 y 3,1 veces mayor del AUC0–últ. (ver sección 5.2.). Estos aumentos fueron transitorios ya que las concentraciones plasmáticas disminuyen por debajo del nivel de detección en un plazo de 24 a 48 horas, similar a los pacientes sin insuficiencia renal (ver sección 5.2, Relación(es) farmacocinética(s)/farmacodinámica(s)). La farmacodinámica en pacientes con insuficiencia renal (TFGe <90 ml/min/1,73 m²), incluida ERT (TFGe <15 ml/min/1,73 m2) o en diálisis fueron similares a la de los pacientes con función renal normal (TFGe ≥90 ml/min/1,73 m2) (ver sección 4.2).

Población pediátrica

Los datos en niños menores de 1 año son limitados. En niños <20 kg, la Cmáx de lumasirán fue 2 veces mayor debido a la dosis nominalmente superior de 6 mg/kg y una tasa de absorción más rápida. La farmacodinamia de lumasirán fue comparable en pacientes pediátricos (de 4 meses de edad a 17 años) y en adultos, a pesar de las concentraciones plasmáticas transitoriamente más altas en los niños <20 kg debido a la rápida y predominante distribución de lumasirán en el hígado.

Peso corporal

Las pautas posológicas recomendadas produjeron una Cmáx hasta 2 veces mayor en los niños <20 kg, mientras que el AUC fue similar en todos los pesos corporales estudiados (6,2 a 110 kg).

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

En ratas, pero no así en monos, se observaron cambios microscópicos en el hígado (p. ej., vacuolización hepatocelular, mitosis y cariomegalia), acompañados de disminución en los niveles de fibrinógeno en plasma y otros cambios en los parámetros de laboratorio. No se comprende el motivo de la aparente especificidad en roedores y no está clara la relevancia para los seres humanos.

Lumasirán no mostró efectos adversos sobre la fertilidad de machos y hembras ni en el desarrollo pre y posnatal de las ratas. En estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, se observaron anomalías esqueléticas, pero en múltiples exposiciones elevadas en relación con las exposiciones terapéuticas en humanos. Los niveles sin efecto adverso observable (NOAEL) fueron de aproximadamente 20 a 70 veces más altos (basado en las exposiciones mensuales).

Un estudio de toxicidad de búsqueda de dosis en ratas neonatas no mostró ningún aumento en la sensibilidad de la rata en desarrollo a la toxicidad o la farmacología de lumasirán en exposiciones múltiplos de 2 en comparación con las exposiciones terapéuticas en humanos (basado en las exposiciones mensuales).

Hidróxido de sodio (ajuste del pH) (E524)

Ácido fosfórico (ajuste del pH) (E338)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

3 años.

Tras la primera apertura

Una vez abierto el vial, el medicamento se debe utilizar de inmediato.

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio con tapón de goma recubierto de fluoropolímero y una cápsula de aluminio son sistema flip-off. Cada vial contiene 0,5 ml de solución inyectable.

Tamaño de envase de un vial.

Este medicamento está listo para usarse y es de un solo uso.

Solo para administración subcutánea.

Preparación para la administración

• Antes de la administración, se deben recopilar los materiales que no están incluidos en el paquete y que se necesitan para la administración, que incluirán una jeringa estéril (0,3 ml, 1 ml o 3 ml), una aguja de calibre (G) 18 (18 G) y una aguja de entre 25 G y 31 G.
• El volumen necesario de Oxlumo se debe calcular en función de la dosis recomendada según el peso (ver sección 4.2).
• Se debe utilizar una aguja de 18 G para extraer Oxlumo del vial. El vial debe mantenerse en posición vertical o ligeramente inclinado, y el borde plano de la aguja debe apuntar hacia abajo.
• Para volúmenes inferiores a 0,3 ml, se recomienda una jeringa estéril de 0,3 ml.
• El medicamento debe administrarse con una aguja estéril de 25 G a 31 G, con una longitud de 13 mm o 16 mm para inyección subcutánea.
• Nota: Este medicamento no se debe empujar en la aguja de entre 25 G y 31 G.
• Las jeringas, las agujas para transferencia y las agujas para inyección se deben utilizar solamente una vez.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Alnylam Netherlands B.V.

Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Ámsterdam

Países Bajos

EU/1/20/1496/001

Fecha de la primera autorización: 19/noviembre/2020

Fecha de la última renovación:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu