TRALEUSIN 750 U ANTI-XA/0,6 ML SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION   

Traleusin contiene danaparoide de sodio, una mezcla sin heparina de glicosaminoglicanos de sulfato de bajo peso molecular procedentes de la mucosa animal. La mezcla contiene heparán sulfato, dermatán sulfato, y una pequeña cantidad de sulfatos de condroitina.

Una ampolla (0,6 ml) contiene 750 U anti-factor Xa de danaparoide de sodio que equivalen a 1250 U anti-factor Xa por ml. La U anti-Xa proviene del estándar internacional para heparinas en un sistema amortiguador con antitrombina.

Excipientes con efecto conocido

Una ampolla (0,6 ml) también contiene 0,9 mg de sulfito de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable y para perfusión.

Solución acuosa clara, de incolora a amarillo pálido.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Accidente cerebrovascular hemorrágico en los 3 meses previos.
• Hipertensión arterial grave no controlada.
• Úlcera gastroduodenal activa, salvo que sea el motivo de la operación.
• Retinopatía diabética.
• Anestesia espinal o epidural o anestesia locorregional cuando danaparoide de sodio se utiliza como tratamiento en las 24 horas previas (ver sección 4.4).

Las siguientes contraindicaciones no son aplicables si el paciente presenta TIH y no se dispone de ningún otro tratamiento antitrombótico alternativo:

• Diátesis hemorrágica grave (p. ej., hemofilia y púrpura trombocitopénica idiopática).
• Insuficiencia renal y hepática grave.
• Endocarditis bacteriana aguda.
• Hemorragia reciente (<1 semana) o activa (p. ej., intracraneal, gastrointestinal, intraocular, pulmonar).
• Lesión en el sistema nervioso central o cirugía cerebral, espinal u oftalmológica.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reactividad cruzada de danaparoide de sodio

La incidencia de reactividad serológica cruzada de danaparoide de sodio con el anticuerpo inducido por heparina antes del inicio del tratamiento es aproximadamente del 5 %; sin embargo, una de las principales causas de la reactividad cruzada previa al tratamiento con danaparoide de sodio parece deberse a la heparina residual presente en la circulación como consecuencia de una administración previa de heparina. La incidencia de la reactividad cruzada clínica desarrollada durante el tratamiento con danaparoide de sodio es aproximadamente del 3 % y muchos de estos pacientes tuvieron un resultado negativo en la prueba de reactividad serológica cruzada pretratamiento. Si bien el riesgo de trombocitopenia inducida por anticuerpos y trombosis durante el tratamiento con danaparoide de sodio (es decir, reactividad cruzada clínica) es muy pequeño, se aconseja comprobar el recuento de plaquetas diariamente durante la primera semana de tratamiento, en días alternos durante la segunda y tercera semana y, a partir de entonces, semanal o mensualmente. Si el resultado de la prueba de reactividad cruzada pretratamiento con danaparoide de sodio es positivo pero se opta por seguir administrándolo, se debe comprobar el recuento de plaquetas diariamente hasta que se suspenda el tratamiento con danaparoide de sodio. Si se produce trombocitopenia inducida por anticuerpos, se debe suspender la administración de danaparoide de sodio y considerar un tratamiento alternativo.

Mayor riesgo de hemorragia

Danaparoide de sodio se debe utilizar con precaución en pacientes con disfunción renal y/o hepática moderada con hemostasia deteriorada, lesiones ulcerosas en el tubo digestivo u otras enfermedades que pueden causar un mayor riesgo de hemorragia en un órgano o localización vital.

Dado que se puede producir una hemorragia grave posoperatoria en pacientes con TIH sometidos a un bypass cardiopulmonar, no se recomienda la administración de danaparoide de sodio durante dicho procedimiento, salvo que no se disponga de otro tratamiento antitrombótico (ver sección 4.2).

Reacciones de hipersensibilidad inmediatas

Danaparoide de sodio contiene sulfito de sodio. En pacientes asmáticos con hipersensibilidad a sulfito, este puede causar broncoespasmo y/o choque anafiláctico.

Medicamentos que afectan a la hemostasia

Danaparoide de sodio se debe utilizar con precaución en pacientes que están tomando anticoagulantes orales o fármacos que interfieren con la función plaquetaria (es decir, inhibidores de las plaquetas, antiinflamatorios no esteroideos) (ver sección 4.5).

Anestesia espinal/epidural o punción lumbar

No se debe administrar anestesia espinal/epidural ni realizar una punción lumbar en las 24 horas siguientes a la administración de danaparoide de sodio a dosis terapéuticas (ver también sección 4.3).

Se han notificado casos de hematomas neuroaxiales con el uso concomitante de heparinas y la anestesia espinal/epidural o los procedimientos de punción espinal, que provocan parálisis permanente o prolongada. Estos acontecimientos no se han notificado con pautas posológicas de danaparoide de sodio de 750 U dos veces al día o más bajas. El riesgo de aparición de estos acontecimientos es mayor con el uso de catéteres epidurales permanentes tras la intervención quirúrgica, con el uso concomitante de fármacos adicionales que afectan a la hemostasia como, por ejemplo, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), con punciones espinales o epidurales repetidas o traumáticas, o en pacientes con antecedentes de cirugía espinal o deformidad espinal.

Para reducir el riesgo potencial de hemorragia asociado al uso concomitante de danaparoide de sodio y analgesia/anestesia epidural o espinal o punción espinal, se debe tener en cuenta el perfil farmacocinético de danaparoide de sodio (ver sección 5.2). La colocación o retirada del catéter epidural o la punción lumbar se realiza mejor cuando el efecto anticoagulante del danaparoide de sodio es bajo; sin embargo, se desconoce el tiempo exacto hasta alcanzar un efecto anticoagulante lo suficientemente bajo en cada paciente. Para los pacientes con aclaramiento de la creatinina [15-30 ml/minuto] se precisan otras consideraciones, puesto que la eliminación del danaparoide de sodio es más prolongada (ver sección 5.2).

Si el médico decide seguir administrando anticoagulación en el contexto de una anestesia epidural o espinal o punción lumbar, se debe prestar especial atención y monitorizar con frecuencia para detectar cualquier signo y síntoma de alteración neurológica como, por ejemplo, dolor lumbar, deficiencias motoras o sensoriales (entumecimiento y debilidad en las extremidades inferiores) y disfunción intestinal o vesical. El personal de enfermería debe haber recibido formación para detectar estos signos y síntomas. Se debe advertir a los pacientes que informen inmediatamente al personal de enfermería o al médico si presentan cualquiera de estos signos o síntomas. Si se sospechan signos o síntomas de hematoma espinal, se debe realizar un diagnóstico urgente e iniciar un tratamiento incluyendo la descomprensión de la médula espinal, incluso si dicho tratamiento puede no evitar o revertir las secuelas neurológicas.

Monitorización

Pacientes con un peso corporal >90 kg

Para evitar un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda una monitorización frecuente de la actividad plasmática anti-Xa en adultos con un peso corporal >90 kg (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia renal

Debido al riesgo de acumulación de fármaco, se recomienda una monitorización frecuente de la actividad plasmática anti-Xa en pacientes con insuficiencia renal clínicamente significativa (ver secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes pediátricos

Se recomienda una monitorización frecuente de la actividad plasmática anti-Xa en la población pediátrica, puesto que la dosis depende de la respuesta plasmática anti-Xa y el balance entre la eficacia deseada y el riesgo de hemorragia (ver sección 4.2).

Advertencias sobre los excipientes

Este medicamento contiene sulfito de sodio, que raramente puede provocar reacciones de hipersensibilidad graves y broncoespasmo.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 0,6 ml; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Medicamentos que afectan a la hemostasia

Danaparoide de sodio se puede utilizar junto con antagonistas de la vitamina K (AVK), fármacos que interfieren con la función plaquetaria (p. ej., aspirina y antiinflamatorios no esteroideos), trombolíticos o fármacos potencialmente ulcerogénicos (p. ej., corticoesteroides), aunque sigue siendo necesario actuar con precaución.

Monitorización de los anticoagulantes

La monitorización de la actividad anticoagulante de los anticoagulantes orales con el tiempo de protrombina y el trombotest no es fiable en las 5 horas siguientes a la administración de danaparoide de sodio.

Pruebas de función tiroidea

No se dispone de datos sobre el efecto de danaparoide de sodio en las pruebas de función tiroidea.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Embarazo

Hay una cantidad limitada de datos relativos al uso de danaparoide de sodio durante el embarazo. Los casos clínicos no muestran efectos perjudiciales.

En el limitado número de muestras de sangre de cordón umbilical analizadas tras el parto, no se observó ningún indicio de actividad anti-Xa debido al danaparoide de sodio.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos o indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda el uso generalizado de danaparoide de sodio durante el embarazo, aunque se puede utilizar si el tratamiento antitrombótico alternativo no es aceptable por motivos médicos (p. ej., pacientes con TIH o reacciones de hipersensibilidad cutánea inducidas por heparina retardadas).

Lactancia

Las muestras de leche materna analizadas para la actividad anti-Xa mostraron cantidades nulas o insignificantes de actividad anti-Xa (que se hidrolizarían en el estómago del lactante y serían inofensivas).

Si bien los datos son limitados, si el tratamiento antitrombótico alterativo no es aceptable por motivos médicos (p. ej., pacientes con TIH), se puede utilizar danaparoide de sodio durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos disponibles relativos al efecto de danaparoide de sodio en la fertilidad de los seres humanos.

Se desconoce si danaparoide de sodio tiene algún efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Danaparoide de sodio puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Se ha utilizado la siguiente convención para clasificar las reacciones adversas en términos de frecuencia:

Muy frecuentes (≥1/10)

Frecuentes (≥1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)

Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras(<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas mencionadas se obtienen a partir de los estudios clínicos y los datos posteriores a la comercialización.

*Se observó trombocitopenia inducida por anticuerpos, como la que puede ser causada por la heparina (de bajo peso molecular), durante el uso de danaparoide de sodio, pero solo en pacientes que ya estaban sensibilizados a heparina o a heparina de bajo peso molecular (ver sección 4.4).

Todos los términos mencionados anteriormente en esta sección y los sinónimos (con el mismo o menor grado de intensidad) codificados con el diccionario MedDRA se consideran “enumerados”.

Las hemorragias se enumeran como reacciones adversas del danaparoide de sodio. Esto también significa que los síntomas o signos que están clara y directamente asociados a una hemorragia (p. ej., anemia, disminución de Hb, eritrocitos, hematocrito, síncope, cansancio, taponamiento) son reacciones adversas enumeradas.

En muy raras ocasiones, se han notificado casos de hematomas epidurales y espinales asociados al uso profiláctico de heparina o heparina de bajo peso molecular en el contexto de la anestesia epidural o espinal y la punción espinal.

Estos hematomas han provocado diferentes grados de alteraciones neurológicas, incluida la parálisis prolongada o permanente (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La información sobre el uso de danaparoide de sodio en niños es limitada. Sin embargo, el perfil de seguridad de danaparoide de sodio en la población pediátrica no parece ser diferente al observado en los adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

En caso de una hemorragia grave que no haya sido provocada por un error quirúrgico, se debe suspender la administración de danaparoide de sodio y considerar la transfusión de plasma fresco congelado y, si no es posible controlarla, la plasmaféresis. Si bien la protamina neutraliza parcialmente la actividad anticoagulante de danaparoide de sodio, la relevancia para la reversión de la hemorragia no está clara y, por tanto, no se puede recomendar. Los efectos del danaparoide de sodio en la actividad anti-Xa no se pueden antagonizar con otros fármacos conocidos en este momento.

Población pediátrica

Las medidas pertinentes para los adultos deben tenerse en cuenta en caso de producirse una sobredosis en la población pediátrica.

Grupo farmacoterapéutico: antitrombóticos, grupo de heparina, código ATC: B01A B09.

Traleusin es un medicamento biosimilar. Información detallada está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: www.emea.europa.eu.

Mecanismo de acción

Danaparoide de sodio ha demostrado ser una sustancia antitrombótica eficaz tanto en modelos animales como en estudios con humanos. A las dosis terapéuticas, danaparoide de sodio no tiene o tiene tan solo un pequeño efecto en la formación del tapón hemostático, la función plaquetaria y la agregación plaquetaria sin ningún efecto significativo en el tiempo de hemorragia a las dosis recomendadas. Ocasionalmente, tras la administración de dosis subcutáneas o intravenosas elevadas, se ha observado un tiempo de hemorragia prolongado. La actividad anticoagulante de danaparoide de sodio en las pruebas de coagulación como, por ejemplo, el tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina parcial activado, el tiempo de coagulación con cefalina y caolín y el tiempo de trombina es pequeña, y se caracteriza por una curva dosis?respuesta muy plana hasta dosis relativamente elevadas.

El último paso en la coagulación sanguínea, la transformación de fibrinógeno a fibrina, depende fundamentalmente de la generación de trombina a la que el factor Xa y la trombina contribuyen considerablemente. El perfil anticoagulante de danaparoide de sodio está caracterizado por una elevada proporción de actividades anti-factor Xa/antitrombina, lo que produce una inhibición eficaz de la generación de trombina y la formación de trombos. La actividad anti-Xa está mediada por la antitrombina y los factores neutralizantes de heparina endógenos no la inactivan. El cofactor II de heparina y la antitrombina median la pequeña actividad inhibidora de la trombina. La fracción de  heparán sulfato con baja afinidad por la antitrombina, que carece de efectos significativos en los factores de coagulación Xa y IIa in vitro, ha demostrado en los estudios con animales que contribuye considerablemente a la actividad antitrombótica, lo que solo se explica en parte por un efecto inhibidor en la activación del factor de coagulación IX mediado por la trombina.

Danaparoide de sodio muestra baja reactividad serológica cruzada (aproximadamente 5 %) con el anticuerpo inducido por heparina. Esto puede explicarse por la ausencia de heparina en el danaparoide de sodio y su bajo grado de sulfatación y carga negativa (ver sección 4.4).

Danaparoide de sodio también ha demostrado interferir con la interacción del anticuerpo antiplaquetario inducido por heparina y su diana, contribuyendo así a reducir potencialmente la activación plaquetaria.

Eficacia clínica y seguridad

Las siguientes secciones resumen la experiencia clínica notificada sobre el uso de danaparoide de sodio en pacientes con TIH (u otra forma de intolerancia a la heparina) en situaciones clínicas específicas. Los datos se basan en los resultados clínicos de pacientes tratados con danaparoide de sodio en ensayos clínicos, un programa de uso compasivo, los datos de las búsquedas bibliográficas y los datos de notificaciones de AAG espontáneas.

• Insuficiencia renal que precisa de tratamiento con un circuito extracorpóreo.

*Hemodiálisis renal intermitente:

La experiencia clínica con danaparoide de sodio en la hemodiálisis intermitente se basa en 232 casos. En general, los pacientes recibieron una inyección intravenosa rápida de 3750 U justo antes de cada una de las dos hemodiálisis. Para evitar la acumulación de actividad anticoagulante, se ajustó la dosis conforme a los niveles plasmáticos de anti-Xa prediálisis. Durante la diálisis, el nivel plasmático de anti-Xa se mantuvo entre 0,5 y 0,8 U anti-Xa/ml. Tras 3?5 diálisis, las dosis prediálisis se mantuvieron constantes.

*Tratamiento renal sustitutivo continuo (hemofiltración, hemodiálisis):

La experiencia clínica con danaparoide de sodio en el TRS se basa en 106 casos clínicos. Se utilizó una pauta posológica continua tal como se describe para el tratamiento de la trombosis (ver sección 4.2 “Tratamiento de trastornos tromboembólicos”). Si la vida útil del hemofiltro se vio seriamente acortada por la aparición de coágulos durante el tratamiento con heparina previo, la tasa de la perfusión de mantenimiento debió ser mayor (hasta 600 U/h durante 4 horas) durante las primeras horas de la misma.

• Dosis de irrigación:

Según 14 casos en los que se utilizó danaparoide de sodio para irrigar las vías intravasculares/puertos de acceso, se utilizaron 5-10 ml de una solución de una ampolla (=750 U) de danaparoide de sodio diluido en 50 ml de solución salina.

Los estudios farmacocinéticos se basan principalmente en la cinética de las actividades anticoagulantes relevantes de danaparoide de sodio, ya que no se dispone de métodos de análisis químicos específicos.

En modelos animales, la evolución temporal de la actividad inhibidora de la generación de trombina y las actividades antitrombóticas de danaparoide de sodio guardaban una estrecha relación, aunque la forma más sencilla de medición es el efecto en la actividad plasmática anti-Xa, de ahí su uso para fines de monitorización.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de danaparoide de sodio, tal como se calcula a partir de su efecto en la actividad plasmática anti-Xa, tras la administración subcutánea, se aproxima al 100 %. En los seres humanos, el tiempo hasta alcanzar los niveles de actividad plasmática anti-Xa pico es de aproximadamente 4-5 horas. Los niveles en estado estacionario de la actividad plasmática anti-Xa suelen alcanzarse al cabo de 4-5 días de administración. Si se miden mediante la actividad inhibidora de la generación de trombina, los niveles en estado estacionario se alcanzan antes (es decir, en un plazo de 1-2 días).

Eliminación

Las semividas de eliminación de las actividades inhibidora de la generación de trombina y anti-Xa de aproximadamente 25 horas y 7 horas, respectivamente, tras la administración subcutánea e intravenosa, son independientes de la dosis, edad y sexo.

Danaparoide de sodio se elimina principalmente por excreción renal, y los experimentos con animales sugieren que el hígado no participa en su metabolismo.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave, la semivida de eliminación de la actividad plasmática anti-factor Xa se prolonga (ver secciones 4.2 y 4.4).

Los estudios en animales no han mostrado ningún efecto teratógeno del danaparoide de sodio. La transferencia placentaria de la sustancia fue mínima en la cobaya.

• Sulfito de sodio
• Cloruro de sodio
• Agua para preparaciones inyectables
• Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

3 años.

Se ha demostrado estabilidad química y física en uso de danaparoide de sodio diluido en líquidos de perfusión habituales durante un máximo de 48 horas a 15-25 ?C.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario.

No conservar a temperatura superior a 30 ?C.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. No refrigerar o congelar.

Caja con diez ampollas de vidrio de 1ml que contienen 750 U anti-factor Xa (0,6 ml) de danaparoide de sodio por ampolla (1250 U anti-factor Xa/ml).

Danaparoide de sodio es compatible con y, por tanto, puede añadirse, a las perfusiones de solución salina (0,9 %), glucosa (5 %), solución glucosalina, solución de Ringer y solución de lactato de Ringer.

Se recomienda desechar el producto cuando su aspecto visual haya cambiado o cuando el envase esté dañado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15

DUBLIN

Irlanda

Diciembre 2021

05/2021