ESPEROCT 2000 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE   

Esperoct 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial de polvo contiene 500 UI de turoctocog alfa pegol*.

Después de la reconstitución, 1 ml de solución contiene aproximadamente 125 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 1 000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial de polvo contiene 1 000 UI de turoctocog alfa pegol*.

Después de la reconstitución, 1 ml de solución contiene aproximadamente 250 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 1 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial de polvo contiene 1 500 UI de turoctocog alfa pegol*.

Después de la reconstitución, 1 ml de solución contiene aproximadamente 375 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 2 000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial de polvo contiene 2 000 UI de turoctocog alfa pegol*.

Después de la reconstitución, 1 ml de solución contiene aproximadamente 500 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 3 000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial de polvo contiene 3 000 UI de turoctocog alfa pegol*.

Después de la reconstitución, 1 ml de solución contiene aproximadamente 750 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 4 000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial de polvo contiene 4 000 UI de turoctocog alfa pegol*.

Después de la reconstitución, 1 ml de solución contiene aproximadamente 1 000 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 5 000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial de polvo contiene 5 000 UI de turoctocog alfa pegol*.

Después de la reconstitución, 1 ml de solución contiene aproximadamente 1 250 UI de turoctocog alfa pegol.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea. La actividad específica de turoctocog alfa pegol es de aproximadamente 9500 UI/mg de proteína.

El principio activo turoctocog alfa pegol es un conjugado covalente de la proteína turoctocog alfa* con un polietilen glicol (PEG) de 40 kDa.

*Factor VIII humano, producido mediante tecnología de ADN recombinante en una línea de células de Ovario de Hámster Chino (CHO) y sin usar aditivos de origen humano ni animal en el cultivo celular, purificación, conjugación o formulación de Esperoct.

Excipiente con efecto conocido

Cada vial reconstituido contiene 30,5 mg de sodio (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo y disolvente para solución inyectable.

El polvo es de color blanco a blanquecino.

El disolvente es transparente e incoloro.

pH: 6,9.

Osmolalidad: 590 mOsmol/kg.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Reacción alérgica conocida a la proteína de hámster.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Hipersensibilidad

Es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con Esperoct. El medicamento contiene trazas de proteínas de hámster, las cuales pueden provocar reacciones alérgicas en algunos pacientes. Si se produjesen síntomas de hipersensibilidad, se deberá indicar a los pacientes que deben interrumpir inmediatamente el uso del medicamento y ponerse en contacto con su médico. Se debe informar a los pacientes de los síntomas iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, como sarpullido, urticaria generalizada, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión y anafilaxia.

En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican en Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollar inhibidor se relaciona con la gravedad de la enfermedad, así como la exposición al factor VIII, siendo mayor durante los primeros 50 días de exposición, pero el riesgo sigue de por vida, aunque es poco frecuente.

La relevancia clínica del desarrollo del inhibidor dependerá del título del inhibidor, ya que con un título bajo existe un menor riesgo de obtener una respuesta clínica insuficiente que con inhibidores de título alto.

En general, se deberá supervisar atentamente a todos los pacientes tratados con medicamentos con factor VIII para determinar el desarrollo de inhibidores mediante observaciones clínicas y pruebas de laboratorio adecuadas. Si no se alcanzan los niveles plasmáticos de actividad del factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se deben realizar análisis para detectar la presencia de inhibidor del factor VIII. En pacientes con niveles altos de inhibidor, es posible que el tratamiento con factor VIII no sea efectivo y se deben considerar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de estos pacientes se debe hacer bajo la dirección de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y los inhibidores del factor VIII.

Disminución de la actividad del factor VIII en pacientes previamente tratados

En informes poscomercialización, se ha notificado una disminución de la actividad del factor VIII en ausencia de inhibidores detectables del factor VIII en pacientes previamente tratados (PTPs, por sus siglas en inglés). La disminución de la actividad de factor VIII se observó en el momento del cambio a Esperoct y podría asociarse, en algunos casos, a anticuerpos anti-PEG. Se debe considerar la determinación apropiada de la actividad del factor VIII al realizar el cambio.

Ver sección 4.8 para más información.

Episodios cardiovasculares

En pacientes con factores de riesgo cardiovascular, la terapia sustitutiva con factor VIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, tales como, infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el lugar de inserción del catéter.

Población pediátrica

Las advertencias y precauciones indicadas son aplicables a adultos y niños.

Disminución de la recuperación incremental del factor VIII en pacientes no tratados previamente

En 31 de los 59 pacientes no tratados previamente (PUPs, por sus siglas en inglés), se observó una disminución de la recuperación incremental (IR, por sus siglas en inglés) del factor VIII en ausencia de inhibidores detectables del factor VIII en ensayos clínicos. De estos, 14 pacientes presentaron una sola medición de IR baja, mientras que 17 pacientes tuvieron 2 o más IR bajas consecutivas en un plazo de 5 a 10 días de exposición (EDs, por sus siglas en inglés). La disminución de la IR fue temporal y volvió a ser > 0,6 (UI/dl)/(UI/kg) entre 15 y 70 EDs. Se observó una disminución en la IR con el aumento de los títulos de IgG anti-PEG en PUPs sin inhibidores del factor VIII. Una IR baja consecutiva podría estar potencialmente asociada a una eficacia reducida durante este periodo de tiempo. Se recomienda la monitorización de los pacientes pediátricos, incluyendo la monitorización de la actividad del factor VIII después de una dosis. Si una hemorragia no se controla con la dosis recomendada de Esperoct y/o no se alcanzan los niveles esperados de actividad del factor VIII en ausencia de inhibidores del FVIII, se debe considerar ajustar la dosis, la frecuencia de dosificación o interrumpir el uso del medicamento.

Consideraciones relacionadas con los excipientes

Este medicamento contiene 30,5 mg de sodio por vial reconstituido, equivalente al 1,5% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

No se han notificado interacciones entre el factor VIII de coagulación humano (ADNr) y otros medicamentos.

No se han realizado estudios de reproducción animal con factor VIII. Teniendo en cuenta la escasa incidencia de hemofilia A en mujeres, no existe experiencia en relación con el uso de factor VIII durante el embarazo y la lactancia. Por tanto, solo se debe usar factor VIII durante el embarazo y la lactancia si está estrictamente indicado.

La influencia de Esperoct sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

En raras ocasiones se ha observado hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, escozor y picor en el punto de inyección, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, sarpullido, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancias) y, en algunos casos, pueden progresar hasta una anafilaxia grave (incluido shock).

En muy raras ocasiones se ha observado el desarrollo de anticuerpos frente a la proteína de hámster con reacciones de hipersensibilidad asociadas.

En los pacientes con hemofilia A tratados con factor VIII, incluido Esperoct, se puede producir el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores). Si se generan inhibidores de este tipo, la situación se pondrá de manifiesto por una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 3 se indican las frecuencias de las reacciones adversas observadas en seis estudios clínicos realizados en un total de 270 PTPs y 81 PUPs con hemofilia A grave (< 1% de actividad endógena del factor VIII) y sin antecedentes de inhibidores. Las categorías de reacciones adversas presentadas en la tabla 3 siguen la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés y Nivel de Término Preferente).

Las frecuencias se han evaluado conforme a la convención siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3     Frecuencia de reacciones adversas en estudios clínicos

*El paciente con inhibidor del factor VIII confirmado se identificó por un resultado inicial de la prueba de inhibidores de ≥ 0,6 unidades Bethesda (BU) confirmado en una segunda muestra tomada no más de 2 semanas después.

** Incluyendo pacientes con inhibidor del factor VIII confirmado en pacientes de riesgo (con al menos 10 días de exposición).

*** Términos preferentes incluidos en las reacciones en el lugar de la inyección: reacción, hematoma, eritema, erupción, dolor e inflamación en la zona de inyección.

**** Basado en informes poscomercialización.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Inhibidores del factor VIII

En un paciente de 18 años tratado previamente con tratamiento profiláctico con Esperoct ocurrió un caso confirmado de inhibidor del factor VIII. El paciente tenía una inversión del intrón 22 del gen del factor VIII y tenía un alto riesgo de desarrollar inhibidores del factor VIII.

No hay indicios de un mayor riesgo de desarrollo de inhibidores del factor VIII con el tratamiento de Esperoct en comparación con otros medicamentos de factor VIII.

Anticuerpos antimedicamento

Hubo un caso de anticuerpos antimedicamento persistentes concomitantes con el caso confirmado de inhibidores del factor VIII (ver Inhibidores del factor VIII arriba). Tres pacientes tuvieron resultados de pruebas transitoriamente positivos para anticuerpos antimedicamento después de la administración de Esperoct, pero no se pudo establecer una correlación con los acontecimientos adversos.

Anticuerpos anti-PEG

Durante el programa del estudio clínico, treinta y siete pacientes tenían anticuerpos anti-PEG preexistentes antes de la administración de Esperoct. Veinte de los 37 pacientes fueron negativos para los anticuerpos anti-PEG después de la administración de Esperoct. Diecisiete pacientes desarrollaron anticuerpos anti-PEG transitorios de bajo título. No se pudo establecer correlación con acontecimientos adversos.

Se ha observado en informes poscomercialización la aparición de anticuerpos anti-PEG en el momento del cambio a Esperoct. En algunos pacientes los anticuerpos anti-PEG pueden haber estado asociados con niveles de actividad de FVIII menores de lo esperado.

Población pediátrica

No se ha observado diferencia en el perfil de seguridad entre pacientes niños y adultos tratados previamente.

En algunos PUPs, se ha observado una disminución temporal de la IR del factor VIII en ausencia de inhibidores del factor VIII detectables (ver sección 4.4 para más información).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se han notificado síntomas de sobredosis con factor VIII de coagulación recombinante.

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, factor VIII de coagulación sanguínea, código ATC: B02BD02.

Mecanismo de acción

Turoctocog alfa pegol es un factor VIII humano recombinante (rFVIII) purificado con un polietilenglicol (PEG) de 40 kDa conjugado a la proteína. El PEG se une al glicano - O en el dominio B truncado del rFVIII (turoctocog alfa). El mecanismo de acción de turoctocog alfa pegol se basa en la sustitución del factor VIII deficiente o ausente en pacientes con hemofilia A.

Cuando turoctocog alfa pegol es activado por la trombina en el lugar de la lesión, el dominio B que contiene la fracción PEG y la región a3 se escinden, generando así el factor VIII recombinante activado (rFVIIIa), cuya estructura es similar a la del factor VIIIa nativo.

El complejo factor VIII/factor von Willebrand consiste en dos moléculas (factor VIII y factor de von Willebrand) con funciones fisiológicas distintas. Cuando se inyecta en un paciente con hemofilia, el factor VIII se une al factor von Willebrand en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, y acelera la conversión del factor X a factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. A continuación, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se puede formar un coágulo. La hemofilia A es una alteración hereditaria de la coagulación de la sangre ligada al cromosoma X debida a niveles reducidos de factor VIII:C y provoca hemorragias profusas en articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o tras un traumatismo accidental o quirúrgico. La terapia de sustitución con factor VIII aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, lo cual permite corregir temporalmente la deficiencia del factor y la tendencia al sangrado.

Eficacia clínica durante la profilaxis y el tratamiento de los episodios hemorrágicos

Se investigó la eficacia clínica de Esperoct para la profilaxis y el tratamiento de hemorragias en siete estudios clínicos prospectivos y multicéntricos. Todos los pacientes padecían hemofilia A grave.

Es de destacar que la tasa de sangrado anualizada (ABR, por sus siglas en inglés) no es comparable entre los diferentes concentrados de factores y entre los diferentes estudios clínicos.

Profilaxis en adultos/adolescentes

Se evaluó la eficacia de Esperoct para la profilaxis y el tratamiento de las hemorragias en un estudio abierto no controlado realizado en pacientes adolescentes de 12 años o más y adultos que padecían hemofilia A grave. Se demostró el efecto profiláctico de Esperoct en 175 pacientes con una dosis de 50 UI por kg de peso corporal cada 4 días o cada 3-4 días (dos veces por semana). La mediana de la tasa de sangrados anualizada (ABR) en adultos y adolescentes que recibieron Esperoct fue 1,18 (Rango intercuartílico IQR: 0,00; 4,25), mientras que la ABR espontánea fue 0,00 (IQR: 0,00; 1,82), la ABR traumática fue 0,00 (IQR: 0,00; 1,74) y la ABR articular fue 0,85 (IQR: 0,00; 2,84). Al incluir las imputaciones, (reemplazando los datos ausentes para los pacientes que se retiraron con un valor sustituido), la ABR media estimada para todas las hemorragias fue 3,70 (IC del 95%: 2,94; 4,66). De los 175 adultos/adolescentes en profilaxis, 70 (40%) no tuvieron ninguna hemorragia. El consumo medio anual en profilaxis fue 4 641 UI/kg.

Los adultos/adolescentes que tuvieron una tasa de hemorragia baja de 0?2 episodios hemorrágicos durante los últimos 6 meses y que habían recibido al menos 50 dosis de Esperoct tuvieron la opción de ser aleatorizados a un tratamiento profiláctico cada 7 días (75 UI/kg cada 7 días) o cada 4 días (50 UI/kg cada 4 días). Un total de 55 de los 120 pacientes aptos decidieron ser aleatorizados (17 a la dosis cada 4 días y 38 a la dosis de 75 UI cada 7 días). La ABR para los pacientes asignados al azar fue 1,77 (0,59; 5,32) para el tratamiento cada 4 días y 3,57 (2,13; 6,00) para una profilaxis semanal. Nueve de estos pacientes volvieron a la profilaxis cada 4 días durante la fase de estudio aleatorizado. En general, incluyendo todas las extensiones, 31 de 61 pacientes en tratamiento profiláctico cada 7 días cambiaron nuevamente al tratamiento cada 4 días.

Profilaxis en pacientes previamente tratados (PTPs) (menores de 12 años)

Se evaluaron la eficacia y la seguridad de Esperoct para el tratamiento profiláctico y a demanda de episodios hemorrágicos en un estudio abierto, de un solo grupo, no controlado, realizado en 68 niños menores de 12 años que padecían hemofilia A grave. El efecto profiláctico de Esperoct se demostró con una dosis profiláctica media de 64,7 UI por kg de peso corporal dos veces a la semana. La mediana y la media estimada de la tasa de sangrados anualizada en niños menores de 12 años que recibieron Esperoct dos veces a la semana fue 1,95 y 2,13 (IC del 95%:1,48; 3,06) mientras que la ABR espontánea fue 0,00 y 0,58 (IC del 95%: 0,24; 1,40), la ABR traumática fue 0,00 y 1,52 (IC del 95%: 1,07; 2,17) y la ABR articular fue 0,00 y 1,03 (IC del 95%: 0,59; 1,81) respectivamente. De los 68 niños menores de 12 años en profilaxis, 29 (42,6%) no tuvieron ninguna hemorragia.

El consumo medio anual en profilaxis fue 6 475 UI/kg.

Debido a la larga duración del estudio, varios pacientes cambiaron de grupo de edad respecto al que inicialmente habían sido reclutados: algunos pacientes < 6 años también participaron en la categoría de edad de 6-11 años y algunos del grupo de 6-11 años participaron en la categoría de edad de adolescentes. Los principales resultados de eficacia en pacientes < 12 años separados por fase principal y de extensión se resumen en la tabla 4.

Tabla 4   Tasa de sangrado anualizada (ABR) en el estudio de PTPs pediátricos por grupos de edad reales (fase principal y de extensión) – análisis completo

*algunos pacientes participaron en ambos grupos de edad

Profilaxis en pacientes no tratados previamente (PUPs) (menores de 6 años)

Se evaluó la eficacia y seguridad de Esperoct en un estudio abierto fase 3, multinacional, no aleatorizado. Se evaluó la pre-profilaxis [tratamiento opcional a demanda de episodios hemorrágicos y/o dosis de 60 UI/kg en intervalos superiores a una semana hasta que el sujeto alcanzó 20 días de exposición (EDs, por sus siglas en inglés) o cumplió 24 meses de edad] y el tratamiento profiláctico de hemorragias en 81 PUPs menores de 6 años con hemofilia A grave. Del total de los 81 pacientes, 55 empezaron con pre-profilaxis y 42 de ellos cambiaron después a profilaxis. En total, 69 pacientes recibieron profilaxis con una dosis profiláctica media de 68,9 UI por kg de peso corporal dos veces a la semana.

Se demostró el efecto profiláctico de Esperoct en PUPs menores de 6 años con hemofilia A grave con la mediana y la media estimada de la tasa de hemorragias anualizada de 1,35 y 1,76 (IC del 95%:1,26;2,46).

El consumo anual medio de los 69 PUPs en profilaxis fue 5 395 UI/kg.

En la tabla 5 se resumen los principales resultados de eficacia en profilaxis en PUPs separados por fase principal y de extensión.

Tabla 5   Tasa de sangrado anualizada (ABR) en el estudio de PUPs pediátricos (fase principal y de extensión) – análisis completo

En el estudio, un total de 56 reacciones adversas en 43 de los 81 pacientes y un total de 80 acontecimientos adversos graves en 48 pacientes fueron comunicados después de la exposición a Esperoct.

En 31 de los 59 PUPs sin inhibidores, se observó una disminución temporal de la IR del factor VIII tras la exposición a Esperoct. Hubo 17 PUPs con mediciones consecutivas con una disminución en la IR, todos estos sujetos presentaban anticuerpos IgG anti-PEG. No se puede excluir una asociación entre anticuerpos anti-PEG y el IR bajo.

Eficacia clínica de Esperoct en el tratamiento de los episodios hemorrágicos y durante el tratamiento a demanda

Se demostró la eficacia de Esperoct en el tratamiento de los episodios hemorrágicos para los PTP de todos los grupos de edad. La gran mayoría de las hemorragias tratadas con Esperoct fueron de gravedad leve/moderada.

La tasa general de éxito hemostásico para el tratamiento de las hemorragias en PTPs fue del 84,4%.

Las tasas generales de éxito hemostático por grupos de edad en PTPs fueron del 89,4% (0-5 años), 82,6% (6-11 años), 78,9% (12-17 años) y 84,9% (≥ 18 años), respectivamente; y el 94,2% de todas las hemorragias se resolvieron con 1-2 inyecciones.

La eficacia de Esperoct en el tratamiento de episodios hemorrágicos fue demostrada en PUPs < 6 años de edad. La tasa general de éxito hemostático fue del 91,9%; y el 93,3% de las hemorragias tratadas con éxito se resolvieron con 1-2 inyecciones.

En el estudio pivotal, 12 pacientes mayores de 18 años de edad eligieron continuar con el tratamiento a demanda. En estos pacientes, se trataron 1 270 hemorragias con una dosis media de tratamiento de 37,5 UI/kg (20−75 UI/kg). El 97% de las hemorragias totales fueron tratadas de forma eficaz con 1?2 inyecciones de Esperoct.

Eficacia clínica de Esperoct durante la cirugía

El efecto hemostático de Esperoct en procedimientos quirúrgicos fue evaluado en cuatro estudios, uno de los cuales fue un estudio específico de cirugía.

En el estudio específico de cirugía, se realizaron 49 cirugías mayores en 35 pacientes adolescentes y adultos previamente tratados. El día de la cirugía, los pacientes recibieron una dosis media prequirúrgica de 55,7 UI/kg (rango: 27,2−86,2 UI/kg) y la dosis media postquirúrgica fue de 30,7 UI/kg (rango: 10,1−58,8 UI/kg). La tasa general de éxito hemostático de Esperoct durante cirugías mayores fue del 95,9%, con una eficacia hemostática calificada como excelente o buena en 47 de las 49 cirugías mayores realizadas.

En dos estudios con niños previamente tratados (edad < 12 años), 24 pacientes se sometieron a 46 cirugías, de las cuales solo 1 cirugía se clasificó como mayor, con una respuesta hemostática exitosa. Las cirugías menores en estos pacientes no presentaron complicaciones, aunque la eficacia hemostática y los niveles de FVIII no fueron monitoreados durante estas cirugías. En 26 niños previamente no tratados (edad < 6 años) en el estudio PUP, se notificó un efecto hemostático exitoso para las 4 cirugías mayores y 25 de las 30 cirugías menores. Esperoct fue administrado a discreción de los investigadores de acuerdo con las recomendaciones de dosificación.

En total, se evaluaron 129 perfiles farmacocinéticos (PK) de dosis única de Esperoct en 86 pacientes (incluidos 24 pacientes pediátricos de 0 a menos de 12 años).

Todos los estudios farmacocinéticos con Esperoct se realizaron en pacientes tratados previamente con hemofilia A grave (factor VIII < 1%). Los pacientes recibieron una dosis única de 50 UI/kg, y se extrajeron muestras de sangre antes de la administración y en varios puntos temporales hasta 96 horas después de esta.

La semivida de Esperoct en adultos fue 1,6 veces más larga en comparación con los medicamentos de factor VIII no PEGilados.

Parámetros farmacocinéticos

Se evaluaron en total 108 perfiles farmacocinéticos de dosis única de 50 UI/kg de Esperoct en 69 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos de dosis única son comparables entre los niños pequeños (de 0 a menos de 6 años) y los niños mayores (de 6 a menos de 12 años) y entre los adolescentes (de 12 a 17 años) y los adultos (de 18 años o más).

Como se esperaba, la recuperación incremental pareció ser menor, mientras que el aclaramiento ajustado por peso corporal pareció ser mayor en niños que en adultos y adolescentes. En general, hubo una tendencia al aumento de la recuperación incremental y a la disminución del aclaramiento (ml/h/kg) con la edad. Esto corresponde a un mayor volumen de distribución por kilo de peso corporal en los niños en comparación con los adultos (tabla 6).

Los parámetros farmacocinéticos de dosis única determinados al cabo de 28 semanas de tratamiento profiláctico con Esperoct fueron congruentes con los parámetros farmacocinéticos iniciales.

En la tabla 6 se enumeran los parámetros farmacocinéticos de dosis únicas de Esperoct.

Tabla 6     Parámetros farmacocinéticos de dosis única de Esperoct 50 UI/kg en PTPs por edad usando el ensayo cromogénico [media geométrica (CV%)]

Abreviaturas: AUC = área bajo el perfil del tiempo de actividad del factor VIII; t1/2 = semivida terminal; MRT = tiempo medio de residencia; CL=aclaramiento; Vss = volumen de distribución en estado estacionario; IR = recuperación incremental.

a La recuperación incremental y el factor VIII se evaluaron 30 minutos después de la administración en los pacientes de 12 años o más y 60 minutos después de la administración (primera muestra) en los niños menores de 12 años.

b Cálculo basado en 67 perfiles.

En el ensayo pediátrico PUP, se evaluó la IR en 46 pacientes menores de 6 años después de la primera administración, con una media geométrica (CV%) de 1,76 (34) [UI/dl]/[UI/kg]. En 17 de 59 PUPs sin inhibidores, se realizaron mediciones consecutivas (eso es, 2 o más) de una disminución temporal de la IR en un plazo de 5 a 10 EDs (ver sección 4.4 para más información).

En la tabla 7 se resume la media de la actividad mínima del factor VIII en PTPs y PUPs por edad.

Tabla 7      Media estimada de la actividad mínima del FVIII en PTPs y PUPs por edad

Abreviaturas: LLOQ = límite inferior de cuantificación

a Las actividades plasmáticas por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 0,009 UI/ml se establecen en la mitad de LLOQ (0,0045 UI/ml).

b El modelo mixto se basa en las actividades plasmáticas de FVIII transformadas a escala logarítmica, con el grupo de edad como efecto fijo y el paciente como efecto aleatorio. Se realiza un modelado separado para cada tratamiento profiláctico (es decir, para cada frecuencia de dosificación). El nivel mínimo se presenta transformado de nuevo a la escala natural.

En los análisis solo se incluyen mediciones previas a la dosis, recogidas en estado estacionario para el tratamiento profiláctico administrado.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.

Polvo

Cloruro de sodio

L?Histidina

Sacarosa (E 473)

Polisorbato 80 (E 433)

L?Metionina

Cloruro de calcio dihidratado

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH) (E 524)

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH) (E 507)

Disolvente

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros ni reconstituirse con otras soluciones inyectables que no sean el disolvente de cloruro de sodio suministrado.

No se debe administrar el producto reconstituido en el mismo tubo o envase con otros medicamentos.

Vial sin abrir (antes de la reconstitución):

3 años cuando se conserva en nevera entre 2 °C y 8 °C.

Durante el almacenamiento el medicamento se puede conservar:

• a temperatura ambiente (≤ 30 °C) durante un periodo único no superior a 1 año

o

• por encima de la temperatura ambiente (> 30 °C hasta 40 °C) durante en un periodo único no superior a 3 meses

Una vez que el medicamento se ha almacenado fuera de nevera, el producto no se puede volver a refrigerar.

Anote el inicio del almacenamiento fuera de nevera y la temperatura de almacenamiento en el lugar provisto en el envase de cartón.

Después de la reconstitución (500 UI, 1 000 UI, 1 500 UI, 2 000 UI, 3 000 UI)

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso para:

• 24 horas cuando se conserva en nevera (entre 2 °C y 8 °C) o
• 4 horas a ≤ 30 °C o
• 1 hora entre > 30 °C y 40 °C, solo si el producto se ha conservado antes de la reconstitución por encima de temperatura ambiente ( > 30 °C hasta 40 °C) no más de 3 meses.

Después de la reconstitución (4 000 UI, 5 000 UI))

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso para:

• 24 horas cuando se conserva en nevera (entre 2 °C y 8 °C) o
• 4 horas a ≤ 30 °C

Desde un punto de vista microbiológico, se debe utilizar el medicamento inmediatamente tras la reconstitución. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de conservación en uso y las condiciones antes del uso son responsabilidad de los usuarios y normalmente no se recomienda conservarlo más tiempo del descrito anteriormente, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

La solución reconstituida se debe almacenar en el vial.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Aplicable a 500 UI, 1 000 UI, 1 500 UI, 2 000 UI, 3 000 UI

Para las condiciones de conservación a temperatura ambiente (≤ 30 °C o hasta 40 °C) y condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Aplicable a 4 000 UI, 5 000 UI

Para las condiciones de conservación a temperatura ambiente (≤ 30 °C) y condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Cada envase de Esperoct contiene:

• 1 vial de vidrio (tipo I) con polvo cerrado con un tapón de goma de clorobutilo y un sello de aluminio con un capuchón de plástico desprendible
• 1 adaptador de vial estéril para la reconstitución
• 1 jeringa precargada con 4 ml de disolvente con mecanismo de protección (polipropileno), un émbolo de goma (bromobutilo) y un capuchón con extremo de goma (bromobutilo)
• 1 varilla del émbolo (polipropileno).

Esperoct se debe administrar por vía intravenosa después de la reconstitución del polvo con el disolvente suministrado en la jeringa. Después de la reconstitución, la solución es transparente y el líquido incoloro libre de partículas visibles. El medicamento reconstituido se debe inspeccionar visualmente para detectar partículas y decoloración antes de su administración. La solución debe ser transparente e incolora. No utilizar la solución si tiene aspecto turbio o presenta depósitos.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver el prospecto.

La velocidad de administración se debe determinar de acuerdo al nivel de comodidad del paciente durante 2 minutos aproximadamente.

También necesita un equipo de perfusión (aguja con palometa y tubos), toallitas estériles impregnadas en alcohol, gasas y tiritas. Estos elementos no se incluyen en el envase de Esperoct.

Utilizar siempre una técnica aséptica.

Eliminación

Después de la inyección, desechar con seguridad la jeringa con el equipo de perfusión y el vial con el adaptador del vial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK?2880 Bagsværd

Dinamarca

EU/1/19/1374/001

EU/1/19/1374/002

EU/1/19/1374/003

EU/1/19/1374/004

EU/1/19/1374/005

EU/1/19/1374/006

EU/1/19/1374/007

Fecha de la primera autorización: 20/junio/2019

Fecha de la última renovación: 09/febrero/2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.