ALOFISEL 5 × 10E6 CÉLULAS/ML DISPERSION INYECTABLE   

Descripción general

Alofisel (darvadstrocel) son células madre expandidas alogénicas humanas adultas de origen mesenquimal extraídas de tejido adiposo (expanded adipose stem cells, eASC).

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada vial contiene 30 × 106 células  (eASC) en 6 ml en dispersión , lo cual corresponde a una concentración de 5 × 106 células/ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Dispersión inyectable (inyectable)

Es posible que la dispersión celular se haya depositado en el fondo del vial formando un sedimento. Una vez resuspendido suavemente, el producto es una dispersión homogénea de color blanco a amarillento.

Hipersensibilidad al principio activo, al suero bovino o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Deben aplicarse los requisitos de trazabilidad propios de los medicamentos de terapia celular. Para garantizar la trazabilidad, el nombre del medicamento, el número de lote y el nombre del paciente tratado deben conservarse durante un periodo de 30 años tras la fecha de caducidad del producto.

General

Alofisel puede contener pequeñas cantidades de gentamicina o bencilpenicilina y estreptomicina, lo cual se debe tener en cuenta en los pacientes con hipersensibilidad conocida a estas clases de antibióticos.

No se recomienda la anestesia local porque se desconoce el efecto de los anestésicos locales sobre las células inyectadas (ver sección 4.2).

No está permitido la inyección de otras sustancias que no sea una solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) (ej. peróxido de hidrógeno, azul de metileno, soluciones de yodo o soluciones hipertónicas de glucosa) (ver sección 4.2 y sección 4.5)a través de los trayectos fistulosos, ni antes, ni durante, ni después de la administración de Alofisel, ya que podría verse afectada la viabilidad de las células y, por tanto, la efectividad del tratamiento.

Alofisel no debe administrarse con una aguja de calibre inferior a 22G. Las agujas de calibre más pequeño pueden causar la disrupción celular durante la inyección, reducir la viabilidad celular y, por tanto, afectar a la eficacia del tratamiento.

Transmión de un agente infeccioso

Dado que Alofisel es un tratamiento con células madre vivas, no puede ser esterilizado, existe el riesgo de transmisión de agentes infecciosos, aunque el riesgo se considera bajo y  controlado durante el proceso de fabricación. Por tanto, los profesionales sanitarios que administren darvadstrocel deben hacer un seguimiento de los pacientes a fin de detectar signos y síntomas de infección después del tratamiento y tratarlos de forma adecuada, si fuera necesario

Reacciones al acondicionamiento

El acondicionamiento de las fístulas se ha asociado a proctalgia y dolor causado por el procedimiento (ver sección 4.8).

Donación de sangre, órganos, tejidos y células

Los pacientes tratados con Alofisel no deben donar sangre, órganos, tejidos ni células para trasplantes.

No se han realizado estudios de interacciones in vivo.

Los estudios de interacciones in vitro han mostrado que la viabilidad celular y la función inmunomoduladora de Alofisel no se ven afectadas por la presencia de concentraciones clínicamente relevantes de tratamientos convencionales para la enfermedad de Crohn (infliximab, metotrexato y azatioprina).

No se recomienda la inyección de otras sustancias que no sea una solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) (ej. peróxido de hidrógeno, azul de metileno, soluciones de yodo o soluciones hipertónicas de glucosa) (ver sección 4.2 y sección 4.4) a través de los trayectos fistulosos y no se recomienda el uso de anestesia local porque se desconoce el efecto que ejercen sobre las células inyectadas (ver sección 4.4).

Embarazo

No hay datos relativos al uso de darvadstrocel en mujeres embarazadas.

No se han realizado estudios en animales en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar darvadstrocel durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si darvadstrocel se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Alofisel tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre..

Fertilidad

No se dispone de datos.

La influencia de darvadstrocel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Basándose en los ensayos clínicos y en datos posteriores a la comercialización, las reacciones farmácológicas adversas notificadas con mayor frecuencia fueron: absceso anal, proctalgia y fístula anal; siendo el absceso anal y la fístula anal las reacciones farmacológicas adversas graves notificadas con mayor frecuencia.

Tabla de reacciones adversas

La siguiente lista de reacciones adversas se basa en los datos obtenidos en ensayos clínicos y tras la comercialización, y se muestra según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. La frecuencia de las reacciones adversas se define a partir de la experiencia en ensayos clínicos mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a

• 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas

*También observado en la experiencia posterior a la comercialización

†Las reacciones al acondicionamiento se produjeron hasta siete días después de la preparación de la fístula para la administración del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se han identificado las siguientes reacciones adversas en el ensayo clínico pivotal y multicéntrico ADMIRE-CD.

Absceso anal

Hasta la semana 52, 20 (19,4%) y 14 (13,7%) pacientes presentaron 21 y 19 abscesos anales en los grupos de Alofisel y control, respectivamente, de los cuales 4 y 5 en los grupos respectivos (3,9% pacientes en ambos grupos) fueron de intensidad alta. Se notificó absceso anal relacionado con el tratamiento en 8 (7,8 %) y 9 (8,8 %) pacientes en los grupos de Alofisel y control, respectivamente. Hasta la semana 104, 15 (14,6%) y 8 (7,8%) pacientes sufrieron 15 y 9 abscesos anales graves en los grupos de Alofisel y control, respectivamente.

Proctalgia

Hasta la semana 52, 15 (14,6%) y 12 (11,8%) pacientes presentaron 20 y 17 proctalgias en los grupos de Alofisel y control, respectivamente, y ninguna de estas fue grave en ninguno de los grupos hasta la semana 104. Se notificó proctalgia en 5 (4,9 %) y 8 (7,8 %) pacientes en los grupos de Alofisel y control, respectivamente. En el grupo de Alofisel no hubo pacientes con proctalgia de intensidad alta y en el grupo de control hubo un total de 4 proctalgias, el 3,9% de los pacientes.

Fístula anal

Hasta la semana 52, 11 (10,7%) y 8 (7,8%) pacientes presentaron 12 y 8 fístulas anales en los grupos de Alofisel y control, respectivamente, y ninguno de ellos fue de intensidad alta. Se notificó fístula anal en 3 (2,9 %) y 3 (2,9 %) pacientes en los grupos de Alofisel y control, respectivamente. Hasta la semana 104, 5 (4,9%) y 1 (< 1,0%) pacientes sufrieron 5 y 1  fístulas anales graves en los grupos de Alofisel y control, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

No se dispone de datos en lo que respecta a la sobredosis de Alofisel

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, otros inmunosupresores, código ATC: L04AX08.

Mecanismo de acción

Darvadstrocel contiene células madre adiposas expandidas (eASC) que presentan efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios en los focos de inflamación. Las fístulas anales se suelen presentar en forma de fisuras que penetran en la luz intestinal y la superficie de la piel perianal, y se caracterizan por una inflamación local que se ve agravada por las infecciones bacterianas y la contaminación fecal. En el área inflamada, hay infiltración de linfocitos activados y liberación local de citoquinas inflamatorias. Las citoquinas inflamatorias (en concreto el IFN-γ) liberadas por las células inmunitarias activadas (es decir, los linfocitos), activan las eASC. Una vez activadas, las eASC afectan a la proliferación de linfocitos activados y reducen la liberación de citoquinas proinflamatorias. Esta actividad inmunorreguladora disminuye la inflamación, lo que podría permitir la curación de los tejidos que circundan el trayecto fistuloso.

Efectos farmacodinámicos

En el estudio ADMIRE-CD, 63/103 de la población de pacientes tratados con eASC fueron analizados para detectar la presencia de anticuerpos antidonante específicos (ADE) al inicio y en la semana 12. En la semana 12, 23/63 (36%) mostraron una producción de ADE. De los pacientes con anticuerpos antidonante específicos (ADE) en la semana 12, 7/23 (30%) ya los había negativizado en la semana 52. Se observó una ausencia de generación de ADE de novo entre la semana 12 y la semana 52. En el subconjunto evaluado. no se observó asociación entre los resultados de ADE y la seguridad o la eficacia hasta la semana 52.

Eficacia clínica

La eficacia de Alofisel se evaluó en el estudio ADMIRE-CD. Este fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y multicéntrico para evaluar la eficacia y la seguridad de Alofisel en el tratamiento de las fístulas perianales complejas en pacientes con enfermedad de Crohn.

Un total de 212 pacientes fueron aleatorizados, 205 pacientes recibieron una inyección local de darvadstrocel de 120 × 106 células  o de placebo, en una relación 1:1. Los pacientes tenían fístulas perianales complejas con secreción y una respuesta inadecuada a, al menos, uno de los siguientes tratamientos: antibióticos, inmunosupresores o anti-TNFs. Durante el estudio, se permitió el uso concomitante de dosis estables de inmunosupresores (18% de los pacientes), o anti-TNFs (33%) o ambos (28%).

La variable primaria fue la remisión combinada en la semana 24 después del tratamiento del estudio, definida como el cierre clínico de todas las fístulas tratadas (ausencia de secreción a pesar de la compresión digital suave) y la ausencia de absceso (> 2 cm), confirmada mediante RM centralizada con enmascaramiento. Las variables secundarias clave fueron, la remisión clínica (cierre clínico de todas las fístulas tratadas) y la respuesta clínica (cierre clínico de al menos el 50% de todas las fístulas tratadas) en la semana 24. Además, se efectuó un seguimiento a largo plazo hasta la semana 52.

*Incluyendo el drenaje del absceso, la colocación/retirada del setón, el curetaje, la sutura de los orificios internos y el tratamiento farmacológico.

Los resultados de las variables secundarias clave muestran que la proporción de pacientes con remisión clínica en la semana 24 fue del 55% en el grupo de Alofisel y del 42% en el grupo control (p = 0,052) y las cifras correspondientes de respuesta fueron del 69% y del 55% (p = 0,039). La proporción de pacientes con remisión clínica en la semana 52 fue del 59% en el grupo de Alofisel y del 41% en el grupo control (p = 0,012) y las cifras correspondientes de respuesta fueron del 66% y del 55% (p = 0,114). En un número limitado de pacientes a los que se hizo el seguimiento hasta la semana 104, la remisión clínica en la semana 104 fue del 56% en el grupo de Alofisel y del 40% en el grupo de control. En el grupo de Alofisel, el número de pacientes con remisión combinada en la semana 24 que posteriormente presentaron un absceso o fístula anal en la semana 52 fue del 2,9% (3/103), mientras que el número de pacientes sin remisión combinada en la semana 24 que posteriormente presentaron un absceso o fístula anal en la semana 52 fue del 9,7% (10/103). En el grupo de control, el número de pacientes con remisión combinada en la semana 24 que presentaron un absceso o fístula anal en la semana 52 fue del 4,9% (5/102), mientras que el número de pacientes sin remisión combinada en la semana 24 que presentaron un absceso o fístula anal en la semana 52 fue del 2,9% (3/102).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Alofisel en uno o más subgrupos de población pediátrica para el tratamiento de las fístulas anales (ver sección 4.2 para información sobre el uso en la población pediátrica).

Debido a la naturaleza y al uso clínico previsto de darvadstrocel, no son aplicables los estudios convencionales de farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y eliminación). Se realizaron estudios de biodistribución en modelos preclínicos con el objetivo de evaluar la persistencia de las eASC en el lugar de la inyección y su posible migración a otros tejidos, órganos o sistemas. Después de la inyección perianal e intrarrectal de eASC humanas en ratones atímicos, hubo presencia de células en el recto y el yeyuno en el lugar de la inyección durante un mínimo de 14 días y fueron indetectables después de 3 meses. Las eASC no estaban presentes en ninguno de los tejidos analizados después de 3 ni de 6 meses.

Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos según estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.No se han realizado estudios de toxicidad de darvadstrocel para la reproducción y el desarrollo porque los estudios preclínicos de biodistribución indicaron que no hay migración e integración de las eASC en los órganos reproductivos después de la administración por diferentes vías.El efecto de la expansión ex vivo sobre la estabilidad genética de las células se ha evaluado in vitro y no se ha detectado ningún indicio de potencial carcinogénico.

Medio de Eagle modificado por Dulbecco (Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium, DMEM); (contiene aminoácidos, vitaminas, sales y carbohidratos).

Albúmina humana.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

72 horas.

Conservar entre 15 ºC y 25 ºC.

Conservar el medicamento en el embalaje exterior para protegerlo de la luz y la humedad, y dentro del recipiente para el transporte en todo momento hasta su administración, para mantenerlo a la temperatura requerida.

Mantener el recipiente alejado de fuentes de calor y de luz directa.

No refrigerar o congelar.

No irradiar ni esterilizar.

Vial de vidrio tipo I. Cada vial contiene 6 ml de dispersión de eASC y está cerrado con un tapón de caucho y una tapa superpuesta de apertura fácil (flip?off). Los viales se encuentran dentro de una caja de cartón.

Tamaño del paquete: 4 viales.

1 dosis está formada por 4 viales de 6 ml (en total, 24 ml).

Preparación antes de la administración

Alofisel no se debe filtrar, o administrar utilizando una aguja de calibre inferior a 22G (ver sección 4.4).

Inmediatamente antes de su uso, Alofisel se debe resuspender golpeando suavemente el fondo del vial hasta obtener una dispersión homogénea, evitando la formación de burbujas. Para más información sobre el uso de Alofisel ver sección 4.2.

Precauciones para la eliminación del medicamento

El medicamento no utilizado y todo el material que haya estado en contacto con Alofisel (residuos sólidos y líquidos) deben manipularse y eliminarse como residuos potencialmente infecciosos, conforme a las directrices locales sobre manipulación de material de origen humano.

Takeda Pharma A/S

Delta Park 45

2665 Vallensbaek Strand

Dinamarca

EU/1/17/1261/001

Fecha de la primera autorización: 23/marzo/2018

Fecha de la última renovación: 10 enero 2023

09/2023

La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu