REMIFENTANILO NORIDEM 5 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION EFG   

Remifentanilo Noridem 1 mg: Cada vial contiene clorhidrato de remifentanilo equivalente a 1 mg de remifentanilo.

Remifentanilo Noridem 2 mg: Cada vial contiene clorhidrato de remifentanilo equivalente a 2 mg de remifentanilo.

Remifentanilo Noridem 5 mg: Cada vial contiene clorhidrato de remifentanilo equivalente a 5 mg de remifentanilo.

Tras la reconstitución siguiendo las recomendaciones, cada ml de solución contiene 1 mg de remifentanilo.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Polvo para concentrado para solución inyectable o para perfusión.

Polvo liofilizado blanco o casi blanco.

Como este medicamento contiene glicina, Remifentanilo Noridem está contraindicado para uso por vía epidural e intratecal (ver sección 5.3).

Remifentanilo Noridem está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquier análogo del fentanilo, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Remifentanilo Noridem está contraindicado para el uso como agente único para la inducción de anestesia.

Remifentanilo Noridem   debe administrarse solamente en un centro completamente equipado para la monitorización y mantenimiento de la función respiratoria y cardiovascular, y por personas específicamente formadas en el uso de fármacos anestésicos y el reconocimiento y manejo de los efectos adversos esperados de opiáceos potentes, incluyendo la reanimación respiratoria y cardiaca. Tal formación debe incluir la instauración y mantenimiento de una vía aérea accesible y de ventilación asistida. El uso de Remifentanilo Noridem  en pacientes en cuidados intensivos con ventilación mecánica no se recomienda para tratamientos de duración superior a 3 días.

Los pacientes con una hipersensibilidad conocida a los opiáceos de una clase diferente pueden presentar reacción de hipersensibilidad tras la administración de Remifentanilo Noridem. Estos pacientes requieren atención especial antes de utilizar Remifentanilo Noridem (ver sección 4.3).

Neutralización rápida de la acción / Transición a analgesia alternativa

Debido a la neutralización muy rápida de la acción de Remifentanilo Noridem, no queda actividad opioide residual al cabo de 5 a 10 minutos de la interrupción de la administración de Remifentanilo Noridem. En los pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas en que se prevé la aparición de dolor postoperatorio, deben administrarse analgésicos antes de la interrupción de Remifentanilo Noridem. Cuando se emplee en la Unidad de Cuidados Intensivos, debe tenerse en cuenta la posible aparición de tolerancia, hiperalgesia y cambios hemodinámicos asociados (ver sección 4.2, Posología y forma de administración). Antes de cesar la administración de Remifentanilo Noridem, los pacientes deben tratarse con fármacos analgésicos y sedantes alternativos. Es preciso dejar transcurrir el tiempo suficiente para que se alcance el efecto terapéutico del analgésico de acción más prolongada. La elección de los fármacos, de su dosis y del momento de la administración deben planificarse con antelación y debe establecerse individualmente su adecuación para el procedimiento quirúrgico al que esté sometido el paciente y para el nivel previsto de cuidados postoperatorios. Cuando se administren otros opiáceos dentro del régimen de transición a una analgesia alternativa, debe sopesarse siempre el beneficio de proporcionar una analgesia apropiada frente al riesgo potencial de aparición de depresión respiratoria con tales fármacos.

Riesgo de uso concomitante de agentes sedantes como benzodiazepinas o fármacos relacionados

El uso concomitante de Remifentanilo Noridem con sedantes como benzodiazepinas o fármacos relacionados puede ocasionar sedación, depresión respiratoria, coma y muerte. Debido a estos riesgos, prescribir el uso simultáneo de sedantes y remifentanilo debe restringirse a pacientes en cuyo caso no haya opciones de tratamiento disponibles.  Si se toma la decisión de recetar Remifentanilo Noridem junto con agentes sedantes, debe usarse la dosis mínima efectiva y la duración del tratamiento debe ser lo más corto posible.

Los pacientes deben ser vigilados estrechamente para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. Es por ello que se recomienda encarecidamente informar a los pacientes y a sus cuidadores de estar al tanto de estos síntomas (ver sección 4.5).

Interrupción del tratamiento y síndrome de abstinencia

La administración repetida a intervalos cortos durante períodos prolongados puede dar lugar al desarrollo del síndrome de abstinencia tras la interrupción del tratamiento. De forma poco frecuente se han notificado síntomas tras el cese repentino de la administración de remifentanilo, incluyendo taquicardia, hipertensión y agitación, particularmente tras administración prolongada durante más de 3 días. En los casos notificados, la re-introducción y la disminución gradual de la perfusión han resultado beneficiosas. El uso de remifentanilo no se recomienda en pacientes en cuidados intensivos con ventilación mecánica para tratamientos de duración mayor a 3 días.

Rigidez muscular – prevención y tratamiento

A las dosis recomendadas puede aparecer rigidez muscular. Como con otros opiáceos, la incidencia de la rigidez muscular está relacionada con la dosis y la velocidad de administración. Por tanto, las inyecciones en modalidad de bolo lento se deben administrar durante no menos de 30 segundos.

La rigidez muscular inducida por remifentanilo debe tratarse en el contexto de la condición clínica del paciente, con medidas de apoyo apropiadas. La rigidez muscular excesiva que aparece durante la inducción de la anestesia se debe tratar con la administración de un agente bloqueante neuromuscular y/o agentes hipnóticos adicionales. La rigidez muscular observada durante el uso de remifentanilo como analgésico se puede tratar interrumpiendo la administración de remifentanilo o reduciendo su velocidad. La resolución de la rigidez muscular tras la interrupción de la perfusión de remifentanilo tiene lugar en cuestión de minutos. Alternativamente, se puede administrar un antagonista opiáceo; sin embargo esto puede anular o revertir el efecto analgésico de remifentanilo.

Depresión respiratoria – prevención y tratamiento

Como con todos los opiáceos potentes, la analgesia profunda se acompaña por una notable depresión respiratoria. Por tanto, remifentanilo solamente se debe usar en centros provistos de las instalaciones adecuadas para monitorizar y manejar la depresión respiratoria. Debe tenerse especial cuidado con los pacientes que sufren insuficiencia respiratoria. La aparición de depresión respiratoria se debe tratar convenientemente, incluyendo una disminución de la velocidad de perfusión de hasta un 50%, o una interrupción temporal de la perfusión. A diferencia de otros análogos del fentanilo, remifentanilo no ha mostrado ser causante de depresión respiratoria recurrente, ni siquiera tras la administración prolongada. Sin embargo,  dado que son muchos los factores que pueden afectar a la recuperación postoperatoria, es importante asegurarse de que se alcanza un estado de consciencia total y una ventilación espontánea adecuada antes de que el paciente abandone el área de recuperación.

Efectos cardiovasculares

Es posible reducir el riesgo de efectos cardiovasculares como la hipotensión y la bradicardia, que pueden ocasionar raramente asistolia y parada cardiaca (ver secciones 4.5 y 4.8), reduciendo la velocidad de la perfusión de remifentanilo o la dosis de anestésicos concomitantes, o mediante administración por vía intravenosa de fluidos, fármacos vasopresores o anticolinérgicos, según proceda.

Los pacientes debilitados, hipovolémicos, hipotensos y ancianos pueden ser más sensibles a los efectos cardiovasculares de remifentanilo.

Administración inadvertida

En el espacio muerto de la vía iv y/o en la cánula puede haber suficiente cantidad de remifentanilo como para causar depresión respiratoria, apnea y/o rigidez muscular, si se drena el conducto con fluidos intravenosos u otros fármacos. Esto se puede evitar mediante la administración de Remifentanilo Noridem en una vía intravenosa rápida o mediante una vía para administración intravenosa al efecto, que se retira cuando se interrumpe Remifentanilo Noridem.

Neonatos y niños

Los datos disponibles para el uso en neonatos y niños de edad inferior a un año son limitados (ver secciones 4.2 Neonatos y niños (de edad inferior a 1 año).

Tolerancia y trastorno por consumo de opioides (abuso y dependencia)

La administración repetida de opioides puede inducir tolerancia, dependencia física y psicológica y trastorno por consumo de opioides (TCO). El abuso o uso indebido intencionado de opioides puede provocar una sobredosis y/o la muerte. El riesgo de presentar TCO es mayor en pacientes con antecedentes personales o familiares (progenitores o hermanos) de trastornos por consumo de sustancias (incluido el trastorno por consumo de alcohol), en fumadores o en pacientes con antecedentes personales de otros trastornos de salud mental (p. ej., depresión mayor, ansiedad o trastornos de la personalidad).

Remifentanilo no se metaboliza por la colinesterasa plasmática, por lo que no se esperan interacciones con los medicamentos metabolizados por esta enzima.

Como otros opiáceos, remifentanilo, tanto administrado por perfusión controlada manualmente como por TCI, reduce las dosis de anestésicos administrados por vía intravenosa o por inhalación, así como de las benzodiazepinas que se requieren en anestesia (ver sección 4.2). Si no se reducen las dosis de los fármacos depresores del SNC administrados concomitantemente, los pacientes pueden experimentar un aumento de la incidencia de efectos adversos asociados al uso de estos fármacos.

Sedantes como benzodiazepinas o fármacos relacionados: El uso concomitante de opiáceos junto con agentes sedantes como benzodiazepinas o fármacos relacionados aumenta el riesgo de sedación, depresión respìratoria, coma y muerte debido al efecto depresor acumulativo sobre el SNC. La dosis y la duración de un uso concomitante deben estar limitados (ver sección 4.4). El uso concomitante de opiáceos y gabapentinoides (gabapentina y pregabalina) aumenta al riesgo de sobredosis por opiáceos, depresión respiratoria y muerte.

La administración concomitante de remifentanilo con un fármaco serotoninérgico como, por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) o los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) puede aumentar el riesgo de una enfermedad potencialmente mortal denominada síndrome serotoninérgico. Se debe tener precaución al administrar IMAO de forma concomitante. Se debe interrumpir el tratamiento con IMAO irreversibles al menos 2 semanas antes de utilizar remifentanilo.

Los efectos cardiovasculares de remifentanilo (hipotensión y bradicardia, ver sección 4.4 y 4.8), pueden estar exacerbados en pacientes que estén recibiendo de forma concomitante medicamentos depresores del sistema cardíaco, tales como beta-bloqueantes y bloqueantes de los canales de calcio.

Se desaconseja el consumo de alcohol después de haber recibido remifentanilo.

Embarazo

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Remifentanilo Noridem solamente debe usarse durante el embarazo si los beneficios posibles justifican el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si remifentanilo se excreta en la leche materna. Sin embargo, como los análogos de fentanilo se excretan en la leche humana y como se ha detectado la presencia de sustancias relacionadas con remifentanilo en leche de rata tras la administración de remifentanilo, se debe advertir a las madres que interrumpan la lactancia durante las 24 horas siguientes a la administración de remifentanilo.

Parto

La información sobre el uso de remifentanilo durante el parto y la cesárea es insuficiente para permitir la recomendación de su uso.  Se sabe que el remifentanilo cruza la barrera placentaria y los análogos de fentanilo pueden causar depresión respiratoria en el niño. Si, pese a todo, se acaba administrando remifentanilo, se debe controlar al paciente y recién nacido por si presentaran signos de sedación excesiva o depresión respiratoria (ver sección 4.4).

Tras la anestesia con remifentanilo el paciente no debe conducir ni utilizar maquinaria. El médico debe decidir en qué plazo de tiempo puede reanudar estas actividades. Es aconsejable que el paciente esté acompañado cuando regrese a su domicilio.

Los efectos adversos más frecuentes asociados con remifentanilo son consecuencia directa de la acción farmacológica de los fármacos agonistas de los receptores μ-opioides. Estos efectos adversos desaparecen en minutos tras la interrupción del tratamiento o la disminución de la velocidad de administración de remifentanilo. Las frecuencias indicadas a continuación se definen del modo siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Interrupción del tratamiento

Se han comunicado con baja frecuencia síntomas tras la interrupción brusca del tratamiento con remifentanilo, como son taquicardia, hipertensión y agitación, sobre todo después de la administración prolongada durante más de 3 días (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Como con todos los analgésicos opiáceos potentes, la sobredosis se manifestaría por un incremento de las acciones predecibles farmacológicamente del remifentanilo. Debido a que la acción de Remifentanilo Noridem tiene una duración muy breve, el potencial de efectos perjudiciales por sobredosis está limitado al periodo de tiempo inmediato tras la administración del medicamento. La respuesta a la interrupción del medicamento es rápida, con un retorno al estado inicial en 10 minutos.

En caso de sobredosis, o sospecha de sobredosis, se deben realizar las siguientes acciones: interrumpir la administración de Remifentanilo Noridem, mantener una vía respiratoria abierta, comenzar a instaurar ventilación asistida o controlada con oxígeno, y mantener adecuadamente la función cardiovascular. Si la depresión respiratoria se asocia con rigidez muscular, puede requerirse un agente bloqueante neuromuscular para facilitar la respiración asistida o controlada. Para el tratamiento de la hipotensión pueden emplearse fluidos intravenosos y vasopresores así como otras medidas de soporte.

Como antídoto específico para tratar la depresión respiratoria grave y la rigidez muscular, puede administrarse por vía intravenosa un antagonista opiáceo como la naloxona. Es improbable que la duración de la depresión respiratoria tras sobredosis con Remifentanilo Noridem sea más prolongada que la duración de la acción del antagonista opiáceo.

Grupo farmacoterapéutico: anestésicos opiáceos, código ATC: N01AH06

Mecanismo de acción

Remifentanilo es un agonista selectivo de los receptores μ-opioides cuya acción comienza rápidamente y tiene una duración muy corta. Los antagonistas narcóticos, tales como la naloxona, antagonizan la actividad de remifentanilo en el receptor μ-opioide.

Efectos farmacodinámicos

Las determinaciones de histamina en pacientes y voluntarios sanos han demostrado la ausencia de aumento de los niveles de histamina, tras la administración de dosis de remifentanilo en bolo de hasta 30 microgramos/kg.

Neonatos y niños de edad inferior a 1 año:

En un estudio multicéntrico, abierto, de grupos paralelos y aleatorizado (relación 2:1 entre remifentanilo : halotano), llevado a cabo en 60 neonatos y niños, de edad ≤ 8 semanas (media 5,5 semanas) con un estado físico ASA grados I-II y sometidos a piloromiotomía, se comparó la eficacia y seguridad de remifentanilo (administrado en perfusión continua inicial de 0,4 microgramos/kg/min, con dosis complementarias o cambios de la velocidad de perfusión en caso necesario) con las de halotano (administrado al 0,4% con incrementos complementarios en caso necesario). El mantenimiento de la anestesia se llevó a cabo mediante la administración adicional de óxido nitroso (N2O) al 70% más oxígeno al 30%. Los tiempos de recuperación fueron superiores en el grupo tratado con remifentanilo, comparado con el halotano (diferencia no significativa).

Uso para Anestesia Intravenosa Total (TIVA) – niños de 6 meses a 16 años de edad:

La TIVA con remifentanilo en cirugía pediátrica se comparó con la anestesia por inhalación en tres estudios abiertos y aleatorizados. Los resultados se resumen en la tabla siguiente.

En el estudio en cirugía abdominal baja / urológica en que se comparó remifentanilo/propofol con remifentanilo/sevoflurano, la aparición de hipotensión fue significativamente superior con remifentanilo/sevoflurano, mientras que la de bradicardia fue significativamente superior con remifentanilo/propofol. En el estudio en cirugía otorrinolaringológica que comparó remifentanilo/propofol con desflurano/óxido nitroso, se observó un ritmo cardiaco significativamente superior en los pacientes que recibieron desflurano/óxido nitroso, en relación tanto con los tratados con remifentanilo/propofol como con los valores basales.

Eliminación

Tras la administración de las dosis recomendadas de remifentanilo, la semivida efectiva es de 3 a 10 minutos. El aclaramiento promedio de remifentanilo en adultos jóvenes sanos es 40 ml/min/kg, el volumen de distribución en el compartimento central es 100 ml/kg y el volumen de distribución en la fase estacionaria es 350 ml/kg.

Absorción

Las concentraciones sanguíneas de remifentanilo son proporcionales a la dosis administrada en todo el intervalo de dosis recomendado. Por cada aumento de 0,1 microgramos/kg/min en la velocidad de perfusión intravenosa, la concentración sanguínea de remifentanilo se incrementa en 2,5 ng/ml. El remifentanilo se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 70%.

Biotransformación

Remifentanilo es un opiáceo metabolizado por esterasas no específicas sanguíneas y tisulares. El metabolismo del remifentanilo da lugar a la formación de un metabolito ácido carboxílico , que en perros posee 1/4.600 veces la potencia de remifentanilo. Estudios en humanos indican que toda la actividad farmacológica depende del compuesto original. Por lo tanto, la actividad del metabolito no es de importancia clínica. La semivida del metabolito en adultos sanos es de 2 horas. En pacientes con una función renal normal, el tiempo necesario para la eliminación del 95% del metabolito primario del remifentanilo por los riñones es de aproximadamente entre 7 y 10 horas.  El remifentanilo no es un sustrato de la colinesterasa plasmática.

Transferencia placentaria y por la leche materna

Los estudios de exposición a nivel de la placenta en ratas y conejos muestrasn que las crías están expuestas al remifentanilo o sus metabolitos durante el crecimiento y desarrollo del feto. También existen compuestos derivados del remifentanilo presentes en la leche de las ratas lactantes. En un ensayo clínico en humanos, la concentración del remifentanilo en sangre del feto fue de aproximadamente el 50% de la concentración hallada en sangre de la madre. El cociente de la concentración de remifentanilo en arterias/venas fetales fue de aproximadamente 30%, lo que sugiere un metabolismo del remifentanilo en el neonato.

Anestesia cardiaca

El aclaramiento de remifentanilo se reduce en aproximadamente un 20% durante el “bypass” cardiopulmonar hipotérmico (28°C). Un descenso de la temperatura corporal disminuye el aclaramiento de eliminación en un 3% por cada grado centígrado.

Insuficiencia renal

La recuperación rápida de la sedación y la analgesia ocasionada por remifentanilo no se ve afectada por el estado renal del paciente.

Los parámetros farmacocinéticos de remifentanilo no varían significativamente en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal, ni siquiera tras la administración de hasta 3 días en cuidados intensivos.

El aclaramiento del metabolito ácido carboxílico se encuentra reducido en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes ingresados en cuidados intensivos y que presenten insuficiencia renal moderada/grave, la concentración del metabolito ácido carboxílico puede ser 250 veces superior al nivel de remifentanilo en la fase estacionaria en algunos pacientes. Los datos clínicos disponibles demuestran que la acumulación de metabolito no provoca efectos μ-opioides clínicamente relevantes, ni siquiera tras la administración de perfusiones de remifentanilo durante 3 días en estos pacientes. No existen suficientes datos disponibles relativos al perfil de seguridad y farmacocinético del metabolito tras la perfusión de Remifentanilo Noridem para una duración mayor de 3 días.

No existe evidencia de que remifentanilo se extraiga durante la terapia de reemplazo renal.

El metabolito ácido carboxílico se extrae durante la hemodiálisis en al menos, un 30%.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética del remifentanilo permanece inalterada en pacientes con insuficiencia hepática grave en espera de un trasplante de hígado, o durante la fase anhepática de una intervención de trasplante hepático. Los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden ser ligeramente más sensibles a los efectos de depresión respiratoria por remifentanilo. Estos pacientes se deben monitorizar estrechamente y la dosis de remifentanilo se debe ajustar según la necesidad individual del paciente.

Pacientes pediátricos

El aclaramiento medio y el volumen de distribución de remifentanilo en la fase estacionaria se encuentran incrementados en niños de corta edad y se van reduciendo hasta alcanzar los valores que se dan en adultos jóvenes y sanos a los 17 años de edad. La semivida de eliminación de remifentanilo en recién nacidos no es significativamente diferente de la de los adultos jóvenes sanos. Los cambios que se producen en el efecto analgésico tras modificar la velocidad de perfusión de remifentanilo deben ser rápidos y similares a los observados en adultos jóvenes sanos. La farmacocinética del metabolito ácido carboxílico en pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 2 y 17 años de edad es similar a la observada en adultos, una vez corregidas las diferencias en el peso corporal.

Pacientes de edad avanzada

El aclaramiento de remifentanilo está ligeramente reducido en pacientes de edad avanzada (> 65 años; aproximadamente un 25%), en comparación al de pacientes jóvenes. La actividad farmacodinámica de remifentanilo aumenta con la edad. En pacientes ancianos, el valor de la EC50 para la formación de ondas delta en el electroencefalograma (EEG) es un 50% inferior al de pacientes jóvenes; por consiguiente, en pacientes ancianos deberá reducirse la dosis inicial de remifentanilo en un 50% y, posteriormente, graduarse cuidadosamente según la necesidad individual del paciente.

El remifentanilo, al igual que otros análogos del fentanilo, prolonga la duración del potencial de acción (DPA) en fibras de Purkinje caninas aisladas. No hubo efecto a una concentración de 0,1 micromolar (38 nanogramos/ml). Los efectos se constataron a una concentración equivalente a 1 micromolar (377 nanogramos/ml), y fueron estadísticamente significativos a una concentración de 10 micromolar (3770 nanogramos/ml). Estas últimas concentraciones son 12 veces y 119 veces mayores, respectivamente, que las concentraciones libres más probables de hallar (o 3 veces y 36 veces superiores, respectivamente, a las concentraciones más probables de hallar en sangre completa) tras la dosis terapéutica máxima recomendada.

Toxicidad aguda

Los signos esperados de intoxicación con μ-opiáceos se observaron en ratones, ratas y perros no ventilados tras una sola administración de remifentanilo en bolo intravenoso a una dosis alta. En estos estudios la especie más sensible, la rata (macho) sobrevivió tras la administración de 5 mg/kg. Las microhemorragias cerebrales inducidas por hipoxia observadas en perros se resolvieron en menos de 14 días tras la administración.

Toxicidad a dosis repetidas

Las dosis en bolo de remifentanilo administradas a ratas y perros no ventilados ocasionó una depresión respiratoria en todos los grupos de dosis, así como en microhemorragias cerebrales reversibles en perros. Las investigaciones posteriores demostraron que las microhemorragias fueron el resultado de la hipoxia y no eran específicas al remifentanilo. No se observaron microhemorragias cerebrales en los estudios de perfusión en ratas y perros no ventilados dado que dichos estudios se realizaron con dosis que no causaban depresión respiratoria severa.

Es por ello que a partir de los estudios preclínicos se puede deducir que la depresión respiratoria y las secuelas relacionadas serán la causa más probable de posibles reacciones adversas graves en el humano.

En el perro, la administración por vía intratecal de una formulación que sólo contiene glicina (es decir, sin remifentanilo) causó agitación, dolor y disfunción e incoordinación de las extremidades posteriores. Se considera que estos efectos son secundarios a la administración del excipiente glicina. En vista de las mejores propiedades amortiguadoras de la sangre, una dilución más rápida y la baja concentración de glicina de la formulación de remifentanilo, este hallazgo no tiene relevancia clínica para la administración intravenosa del remifentanilo.

Estudios de toxicidad en la reproducción

El remifentanilo redujo la fertilidad en ratas macho tras la administración diaria de inyecciones durante al menos 70 días. No pudo demostrarse un efecto dosis-respuesta. La fertilidad no se vio afectada en ratas hembra. Tampoco se vieron efectos teratogénicos en conejos o ratas. La administración de remifentanilo a las ratas durante etapas avanazadas del embarazo y durante la lactancia no afectó de forma significativa la supervivencia, el desarrollo o la actividad reproductora de la generación F1.

Genotoxicidad

Remifentanilo no mostró resultados positivos en una serie de ensayos de genotoxicidad in vitro e in vivo, a excepción del ensayo in vitro con células de linfoma murino TK, en el cual se detectó un resultado positivo para la activación metabólica. Dado que los resultados con el linfoma murino no pudieron confirmarse con más pruebas in vitro e in vivo, el tratamiento con remifentanilo no se considera que suponga un riesgo genotóxico a los pacientes.

Carcinogenicidad

No se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo.

Glicina

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Remifentanilo Noridem únicamente debe reconstituirse y diluirse con las soluciones de perfusión recomendadas (véase sección 6.6).

No se debe reconstituir, diluir o mezclar con Inyección de Lactato de Ringer o con Inyección de Lactato de Ringer y glucosa 5%.

Remifentanilo Noridem no se debe mezclar con propofol en la misma bolsa para perfusión antes de su administración Para la compatibilidad cuando se administra en un catéter iv, véase sección 6.6.

No se recomienda la administración de Remifentanilo Noridem en la misma vía de administración intravenosa de sangre/suero/plasma, ya que la presencia de esterasas no específicas en productos sanguíneos puede ocasionar la hidrólisis del remifentanilo dando lugar a su metabolito inactivo.

Remifentanilo Noridem no se debe mezclar con otros medicamentos antes de la administración.

No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar el vial en su embalaje original para protegerlo de la luz.

Consultar en la sección 6.3 el período de validez y las condiciones de conservación del producto reconstituido / diluido.

Remifentanilo Noridem 1 mg: vial de vidrio con tapón de goma de bromobutilo, cápsula de aluminio y cubierta removible de plástico color azul claro.

Remifentanilo Noridem 2 mg: vial de vidrio con tapón de goma de bromobutilo, cápsula de aluminio y cubierta removible de plástico color azul.

Remifentanilo Noridem 5 mg: vial de vidrio con tapón de goma de bromobutilo, cápsula de aluminio y cubierta removible de plástico color azul oscuro.

5 o 10 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Remifentanilo Noridem debe prepararse para el uso intravenoso añadiendo, según proceda, 1, 2 ó 5 ml de diluyente para obtener una solución reconstituida con una concentración de 1 mg/ml de remifentanilo. Esta solución reconstituida es transparente, incolora y está prácticamente libre de partículas. Tras la reconstitución, inspeccionar visualmente el producto (siempre que el envase lo permita) para determinar la presencia de partículas, coloración o deterioro del envase. Desechar toda solución en la que se observen dichos defectos. El producto reconstituido es para un solo uso. Cualquier material no utilizado debe desecharse.

Remifentanilo Noridem no debe administrarse por perfusión controlada manualmente sin llevar a cabo una dilución adicional hasta concentraciones de 20 a 250 microgramos/ml (50 microgramos/ml es la dilución recomendada para adultos y de 20 a 25 microgramos/ml para pacientes pediátricos de 1 año o más de edad).

Remifentanilo Noridem no debe administrarse por TCI sin dilución adicional (la dilución recomendada para la TCI es de 20 a 50 microgramos/ml).

La dilución elegida depende de la capacidad técnica del dispositivo de perfusión y de las necesidades previstas para el paciente.

Para la dilución debe emplearse uno de los fluidos iv incluidos en la lista siguiente:

Agua para preparaciones inyectables

Glucosa 5% solución inyectable

Glucosa 5% y cloruro de sodio 0,9% solución inyectable

Cloruro de sodio 0,9% solución inyectable

Cloruro de sodio 0,45% solución inyectable

Tras la dilución, inspeccionar visualmente el producto para asegurar que es transparente, incoloro, está prácticamente libre de partículas y el envase no presenta deterioro. Desechar cualquier solución en la que se observe alguno de estos defectos.

Se ha demostrado la compatibilidad de Remifentanilo Noridem con los fluidos intravenosos siguientes, cuando se administra al interior de un catéter iv:

Lactato de Ringer solución inyectable

Lactato de Ringer y glucosa 5% solución inyectable

Se ha demostrado que Remifentanilo Noridem es compatible con propofol cuando se administra al interior de un catéter iv.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Las tablas 6-11 dan recomendaciones sobre velocidades de perfusión de Remifentanilo Noridem, para la perfusión controlada manualmente:

Tabla 6. Velocidades de perfusión (mL/kg/h) de Remifentanilo Noridem  polvo para concentrado para solución inyectable o para perfusión

Tabla 7. Velocidades de perfusión (mL/h) para una solución de 20 microgramos/mL de

Remifentanilo Noridem  polvo para concentrado para solución inyectable o para perfusión

Tabla 8. Velocidades de perfusión (mL/h) para una solución de 25 microgramos/mL

de Remifentanilo Noridem  polvo para concentrado para solución inyectable o para perfusión

Tabla 9. Velocidades de perfusión (mL/h) para una solución de 50 microgramos/mL

de Remifentanilo Noridem  polvo para concentrado para solución inyectable o para perfusión

Tabla 10. Velocidades de perfusión (mL/h) para una solución de 250 microgramos/mL

de Remifentanilo Noridem  polvo para concentrado para solución inyectable o para perfusión

La tabla 11 da la concentración equivalente de remifentanilo en sangre utilizando una metodología TCI para diversas velocidades de perfusión controlada manualmente, en estado estacionario:

Tabla 11. Concentraciones de remifentanilo en sangre (nanogramos/mL) estimadas mediante el Modelo Farmacocinético Minto (1997) para un paciente varón de 70 kg, 170 cm y 40 años de edad, para diversas velocidades de perfusión controlada manualmente (microgramos/kg/min), en estado estacionario.

Noridem Enterprises Ltd

Evagorou & Makariou,

Mitsi Building 3

Office 115, 1065 Nicosia, Chipre

1mg: 79906

2mg: 79907

5mg: 79908

02/06/2015

14/03/2025