HYQVIA 100 MG/ML SOLUCION PARA PERFUSION   

HyQvia es una unidad de vial doble que consta de un vial de inmunoglobulina humana normal (inmunoglobulina 10% o Ig 10%) y un vial de hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20).

Inmunoglobulina humana normal (IgSC)*

Un ml contiene:

Inmunoglobulina humana normal              100 mg

(pureza de, al menos, 98% de IgG)

Cada vial de 25 ml contiene: 2,5 g de inmunoglobulina humana normal.

Cada vial de 50 ml contiene: 5 g de inmunoglobulina humana normal.

Cada vial de 100 ml contiene: 10 g de inmunoglobulina humana normal.

Cada vial de 200 ml contiene: 20 g de inmunoglobulina humana normal.

Cada vial de 300 ml contiene: 30 g de inmunoglobulina humana normal.

Distribución de las subclases de IgG (valores aproximados):

IgG1 ≥ 56,9%

IgG2 ≥ 26,6%

IgG3 ≥ 3,4%

IgG4 ≥ 1,7%

El contenido máximo de IgA es de 140 microgramos/ml.

*Producido a partir de plasma de donantes humanos.

Hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20)

Un ml contiene:

Hialuronidasa humana recombinante              160 unidades

Cada vial de 1,25 ml contiene: 200 unidades de hialuronidasa humana recombinante.

Cada vial de 2,5 ml contiene: 400 unidades de hialuronidasa humana recombinante.

Cada vial de 5 ml contiene: 800 unidades de hialuronidasa humana recombinante.

Cada vial de 10 ml contiene: 1.600 unidades de hialuronidasa humana recombinante.

Cada vial de 15 ml contiene: 2.400 unidades de hialuronidasa humana recombinante.

Excipientes con efecto conocido

• Hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20)

La rHuPH20 es una glicoproteína purificada de 447 aminoácidos producida en Células de Ovario de Hámster Chino (CHO) mediante tecnología del ADN recombinante.

• Sodio (en forma de cloruro y fosfato)

El contenido total de sodio de la hialuronidasa humana recombinante es de 4,03 mg/ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución para perfusión.

Ig 10% es una solución transparente o ligeramente opalescente e incolora o ligeramente amarillenta. La solución tiene un pH de 4,6 a 5,1 y una osmolalidad de 240 a 300 mOsmol/kg.

La rHuPH20 es una solución transparente e incolora. La solución tiene un pH de 6,5 a 8,0 y una osmolalidad de 290 a 350 mOsmol/kg.

HyQvia no se debe administrar por vía intravenosa ni intramuscular.

Hipersensibilidad al principio activo (IgG) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 (ver sección 4.4).

Hipersensibilidad a las inmunoglobulinas humanas, especialmente en casos muy raros de déficit de IgA cuando el paciente tiene anticuerpos frente a la IgA

Hipersensibilidad sistémica conocida a la hialuronidasa o la rHuPH20.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Precauciones de uso

Si HyQvia se administra por accidente en un vaso sanguíneo los pacientes podrían sufrir un shock.

Se debe respetar la velocidad de perfusión recomendada en la sección 4.2. Durante el periodo de perfusión, se debe realizar un seguimiento exhaustivo de los pacientes, particularmente en pacientes que inician la terapia.

Algunas reacciones adversas pueden aparecer de forma más frecuente en pacientes que reciben inmunoglobulina humana normal por primera vez o, en raras ocasiones, cuando se cambia de producto de inmunoglobulina humana normal o cuando ha transcurrido un largo periodo desde la perfusión anterior.

Las posibles complicaciones se pueden evitar de las formas siguientes:

• Perfundiendo primero el producto lentamente (ver sección 4.2).
• Asegurándose de que se realiza un seguimiento cuidadoso de los pacientes para detectar si muestran algún síntoma durante el periodo de perfusión. Concretamente, en pacientes a los que no se ha administrado previamente inmunoglobulina humana normal, en pacientes que han cambiado de otro producto alternativo o en pacientes para los que ha transcurrido un largo periodo desde la perfusión anterior, se debe realizar un seguimiento de la primera perfusión durante la primera hora desde su administración para detectar posibles signos adversos.

Los demás pacientes deben permanecer en observación durante un mínimo de 20 minutos después de la administración.

Cuando el tratamiento se administre en casa, debe haber otra persona responsable que pueda tratar las reacciones adversas o solicitar ayuda en caso de que ocurra una reacción adversa grave. Los pacientes que se administren el tratamiento en casa y/o por sus cuidadores, deben ser formados para detectar los primeros signos de reacción de hipersensibilidad.

En caso de una reacción adversa, se debe reducir la velocidad de administración o interrumpirse la perfusión. El tratamiento necesario depende de la naturaleza y de la gravedad de la reacción adversa. En caso de shock, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión y someter al paciente a un tratamiento para el shock.

No se observaron cambios crónicos en la piel en los estudios clínicos. Debe recordarse a los pacientes que informen de cualquier inflamación crónica, nódulo o inflamación que aparezca en el punto de perfusión y dure más de unos pocos días.

Hipersensibilidad a Ig 10%

Las reacciones de hipersensibilidad son raras. Puede ocurrir específicamente en pacientes con anticuerpos anti?IgA, que deben ser tratados con especial precaución. Los pacientes con anticuerpos anti?IgA cuya única opción sea el tratamiento con productos con IgSC solo deben tratarse con HyQvia si se les somete a un seguimiento médico exhaustivo.

De forma rara, la inmunoglobulina humana normal puede provocar una bajada de la presión arterial con reacción anafiláctica, incluso en pacientes que toleraron tratamientos previos con inmunoglobulina humana normal.

• Si un paciente tiene un riesgo alto de sufrir reacciones alérgicas, el medicamento solo se debe administrar cuando haya un tratamiento de apoyo disponible para las reacciones potencialmente mortales.
• Se debe informar a los pacientes de los primeros signos de anafilaxia / hipersensibilidad (urticaria, prurito, urticaria generalizada, opresión en el pecho, sibilancias e hipotensión).
• Según la gravedad de la reacción asociada y la práctica clínica, la premedicación puede prevenir este tipo de reacciones.
• Si hay antecedentes conocidos de anafilaxia o hipersensibilidad grave a la inmunoglobulina humana, debe anotarse en la historia clínica del paciente.

Hipersensibilidad a la rHuPH20

Cualquier sospecha de reacción alérgica o de tipo anafiláctico que se produzca tras la administración de rHuPH20 requiere la interrupción inmediata de la perfusión y, si fuera necesario, debe administrarse tratamiento médico estándar.

Inmunogenicidad de la rHuPH20

Se han notificado casos de producción de anticuerpos neutralizantes y no neutralizantes contra la rHuPH20 en pacientes que recibieron HyQvia en estudios clínicos. Existe la posibilidad de que dichos anticuerpos presenten una reacción cruzada con la hialuronidasa endógena, que se expresa en los testículos, el epidídimo y el semen de los varones adultos. Se desconoce si estos anticuerpos pueden tener importancia clínica en los seres humanos (ver sección 4.8).

Tromboembolia

Se han asociado acontecimientos tromboembólicos arteriales y venosos, tales como infarto de miocardio, ictus, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, al uso de inmunoglobulinas. Los pacientes deben estar suficientemente hidratados antes de utilizar inmunoglobulinas. Se debe actuar con precaución con los pacientes con factores de riesgo preexistentes de acontecimientos tromboembólicos (como edad avanzada, hipertensión, diabetes mellitus y antecedentes de enfermedad vascular o episodios trombóticos con trastornos trombofílicos adquiridos o heredados, pacientes con periodos prolongados de inmovilización, pacientes con hipovolemia grave, pacientes con enfermedades que aumentan la viscosidad de la sangre). Se debe realizar un seguimiento para detectar los signos y síntomas de trombosis y evaluar la viscosidad de la sangre de los pacientes con riesgo de hiperviscosidad. La trombosis también puede producirse aunque no existan factores de riesgo conocidos.

Se debe informar a los pacientes sobre los primeros síntomas de acontecimientos tromboembólicos, incluyendo dificultad para respirar, dolor e inflamación de una extremidad, déficits neurológicos focales y dolor torácico, y se les debe aconsejar que contacten con su médico inmediatamente si estos síntomas aparecieran.

Anemia hemolítica

Los medicamentos que contienen inmunoglobulina contienen anticuerpos contra los grupos sanguíneos (por ejemplo, A, B, D) que pueden actuar como hemolisinas. Estos anticuerpos se unen a los epítopos de los glóbulos rojos (que pueden detectarse con un resultado positivo en la prueba de antiglobulina directa [DAT, (prueba de Coombs)]) y, en raras ocasiones, pueden causar una hemólisis. Los pacientes que reciben inmunoglobulina deben ser controlados para la detección de signos clínicos y síntomas de hemólisis.

Síndrome de meningitis aséptica (SMA)

Se han notificado casos de síndrome de meningitis aséptica asociados al tratamiento con IgIV e IgSC; los síntomas suelen comenzar desde varias horas hasta 2 días después del tratamiento con inmunoglobulina. Se debe informar a los pacientes de los primeros síntomas, que incluyen cefalea intensa, contractura de la nuca, adormecimiento, fiebre, fotofobia, náuseas y vómitos. La interrupción del tratamiento con inmunoglobulina puede provocar la remisión del SMA en varios días sin secuelas. Los estudios del líquido cefalorraquídeo suelen ser positivos en pleocitosis con varios miles de células por mm3, principalmente de la serie granulocítica, y mostrar niveles altos de proteínas de hasta varios centenares de mg/dl.

El SMA puede ocurrir con más frecuencia cuando se asocia al tratamiento con IgIV en dosis altas (2 g/kg). Según los datos recogidos tras la comercialización, no se ha observado ninguna correlación clara entre el síndrome de meningitis aséptica y la administración de dosis más elevadas. Se observó una mayor incidencia de dicho síndrome en las mujeres.

Interferencia con pruebas serológicas

Después de la perfusión de inmunoglobulinas, el aumento transitorio de varios de los anticuerpos transferidos de forma pasiva a la sangre del paciente puede provocar la aparición de falsos positivos en las pruebas serológicas.

La transmisión pasiva de anticuerpos contra los antígenos de superficie eritrocitarios (por ejemplo, A, B, D) puede interferir con algunas pruebas serológicas de anticuerpos de glóbulos rojos (DAT, prueba de Coombs directa).

Las perfusiones de medicamentos que contienen inmunoglobulina pueden provocar resultados falsos positivos en las pruebas que dependen de la detección de β?D?glucanos para el diagnóstico de infecciones por hongos. Dichos resultados pueden persistir durante las semanas siguientes a la perfusión del medicamento.

Agentes transmisibles

La inmunoglobulina humana normal y la albúmina sérica humana (estabilizante de la rHuPH20) se producen a partir del plasma humano. Las medidas estándar para prevenir infecciones resultantes del uso de medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humanos incluyen la selección de los donantes, análisis de marcadores específicos de infecciones en las donaciones individuales y en las mezclas de plasma, y la inclusión de etapas de fabricación eficaces para inactivar/eliminar virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos no se puede excluir totalmente. Esto también se refiere a virus emergentes o de naturaleza desconocida u otros tipos de infecciones.

Estas medidas se consideran eficaces para los virus envueltos como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) y para los virus no envueltos como el de la hepatitis A (VHA) y parvovirus B19.

Existe experiencia clínica que confirma la ausencia de transmisión de hepatitis A o parvovirus B19 con inmunoglobulinas y también se asume que el contenido de anticuerpos tiene una contribución importante en la seguridad viral.

Contenido de sodio

El componente Ig 10% está básicamente exento de sodio. La rHuPH20 contiene la cantidad siguiente (mg) de sodio por vial:

1,25 ml contienen 5,0 mg de sodio.

2,5 ml contienen 10,1 mg de sodio.

5 ml contienen 20,2 mg de sodio.

10 ml contienen 40,3 mg de sodio.

15 ml contienen 60,5 mg de sodio.

Equivalente a entre el 0,25 y el 3 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Población pediátrica

Las advertencias y precauciones incluidas se aplican tanto a los adultos como a los niños.

Vacunas de virus vivos atenuados

La administración de inmunoglobulina puede alterar la eficacia de las vacunas de virus vivos atenuados, como sarampión, rubeola, paperas y varicela, durante un periodo de, al menos, 6 semanas y hasta 3 meses. Tras la administración de este medicamento, debe pasar un intervalo de 3 meses antes de vacunar con vacunas de virus vivos atenuados. En el caso del sarampión, esta interacción puede llegar hasta 1 año. Por tanto, a los pacientes vacunados frente al sarampión se les debe comprobar el estado de los anticuerpos.

Población pediátrica

Las interacciones incluidas se aplican tanto a los adultos como a los niños.

Embarazo

La seguridad del uso de este medicamento durante el embarazo en el ser humano no se ha establecido en estudios clínicos controlados, por lo que debe administrarse con precaución a mujeres embarazadas y madres lactantes.

Se llevó a cabo un registro de embarazos posautorización multicéntrico, no controlado y prospectivo (estudio 161301) en 9 mujeres que alguna vez habían sido tratadas con HyQvia. De los 8 embarazos con resultados conocidos, hubo 8 recién nacidos vivos con puntuaciones APGAR normales. No hubo complicaciones específicas del parto. No se notificaron acontecimientos adversos relacionados con este medicamento. Se realizó la prueba de unión de anti-rHuPH20 o anticuerpos neutralizantes a 4 madres y no se detectaron anticuerpos.

Se ha demostrado que los medicamentos con inmunoglobulina atraviesan la placenta, de forma creciente en el tercer trimestre. La experiencia clínica con inmunoglobulinas sugiere que no se prevén efectos perjudiciales durante el embarazo, ni en el feto y el recién nacido.

Se han realizado estudios sobre toxicidad para el desarrollo y la reproducción con rHuPH20 en ratones y conejos. No se asoció ninguna reacción adversa sobre el embarazo y el desarrollo fetal a anticuerpos anti?rHuPH20. En estos estudios, los anticuerpos maternos contra la rHuPH20 se transfirieron a la cría en el útero. Actualmente se desconocen los efectos de los anticuerpos contra la rHuPH20 de este medicamento sobre el embrión humano o sobre el desarrollo fetal humano (ver sección 5.3).

Lactancia

Las inmunoglobulinas se excretan en la leche materna y pueden contribuir a proteger al recién nacido de microorganismos patógenos cuya puerta de entrada sean las mucosas. Un bebé del registro de embarazos (estudio 161301) recibió lactancia materna. Ninguno de los acontecimientos adversos que se notificaron estaba relacionado con un tratamiento anterior o actual con HyQvia.

Fertilidad

Actualmente no se dispone de datos sobre la seguridad clínica de este medicamento.

La experiencia clínica con inmunoglobulinas sugiere que no es de esperar que Ig 10% produzca efectos perjudiciales sobre la fertilidad.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos de la rHuPH20 en términos de capacidad reproductiva en las dosis utilizadas para facilitar la administración de Ig 10% (ver sección 5.3).

La capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectada por algunas reacciones adversas, por ejemplo, el mareo (ver sección 4.8), asociadas a este medicamento. Los pacientes que experimenten reacciones adversas durante el tratamiento deberán esperar a que estas se resuelvan antes de conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Ig 10 %

Las reacciones adversas como escalofríos, cefalea, mareo, fiebre, vómitos, reacciones alérgicas, náuseas, artralgia, presión arterial baja y dolor moderado de la parte baja de la espalda pueden aparecer de forma ocasional.

De forma rara, la inmunoglobulina humana normal puede provocar una bajada repentina de la presión arterial y, en casos aislados, shock anafiláctico, incluso en pacientes que no mostraron hipersensibilidad a administraciones anteriores.

Reacciones locales en los puntos de perfusión: se pueden producir con frecuencia hinchazón, dolor, enrojecimiento, induración, calor local, picazón, hematomas y erupción cutánea.

Se han observado casos transitorios de meningitis aséptica, reacciones hemolíticas transitorias, aumento del nivel de creatinina en suero y/o insuficiencia renal aguda, en relación con la inmunoglobulina humana normal, ver sección 4.4.

En raras ocasiones, se han observado reacciones tromboembólicas como infarto de miocardio, ictus, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda, con productos de IgIV e IgSC.

Para obtener información de seguridad relacionada con los agentes transmisibles, ver sección 4.4.

rHuPH20

Las reacciones adversas frecuentes notificadas durante la experiencia poscomercialización de la rHuPH20 en formulaciones similares administradas por vía subcutánea para la dispersión y absorción de medicamentos o de fluidos administrados por vía subcutánea han sido reacciones locales leves en el punto de la perfusión, como eritema y dolor. Se han notificado de forma más frecuente casos de edema asociados con la administración subcutánea de grandes cantidades de fluido.

Anticuerpos frente a la rHuPH20

13 sujetos de un total de 83 que participaron en el estudio pivotal en IDP desarrollaron anticuerpos de unión a la rHuPH20 al menos una vez durante el estudio clínico. Estos anticuerpos no fueron capaces de neutralizar la rHuPH20. No se ha podido demostrar ninguna asociación temporal entre las reacciones adversas y la presencia de anticuerpos anti?rHuPH20. No hubo ningún aumento de la incidencia o de la gravedad de las reacciones adversas en los pacientes que desarrollaron anticuerpos a la rHuPH20.

Un total de 16 de 132 pacientes que recibieron rHuPH20 desarrollaron al menos una vez anticuerpos de unión anti?rHuPH20 en los estudios en PDIC con un seguimiento de 289 paciente-año. Dos pacientes desarrollaron anticuerpos neutralizantes anti?rHuPH20. No se identificaron problemas de eficacia o seguridad relacionados con la positividad de anticuerpos de unión o anticuerpos neutralizantes.

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de HyQvia se evaluó en 228 pacientes que recibieron un total de 7 287 perfusiones a lo largo de 6 estudios clínicos. Se incluyeron 4 estudios clínicos (160602, 160603, 160902 y 161101) en 124 pacientes con IDP que recibieron 3 202 perfusiones, y 2 estudios clínicos (161403 Epoch 1 y 161505) en 104 pacientes con PDIC,  que recibieron 4 085 perfusiones de HyQvia.

La tabla que figura a continuación está en consonancia con la clasificación por órganos y  sistemas de MedDRA (27.1) (SOC y nivel de término  preferente).

Las frecuencias se han evaluado mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada franja de frecuencias se presentan los efectos adversos en orden de gravedad decreciente.

Tabla 3: Frecuencia de reacciones adversas a medicamentos (RAM) por perfusión notificada en pacientes tratados con HyQvia en estudios clínicos (160602, 160603, 160902, 161101, 161403 Epoch 1 y 161505) y en la experiencia poscomercialización, con tasa de notificación por paciente o por perfusión.

* Reacciones Adversas notificadas de la experiencia postcomercialización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Las reacciones locales más frecuentes observadas durante los estudios clínicos pivotales incluyeron dolor en el punto de perfusión, eritema en el punto de perfusión y edema en el punto de perfusión. La mayoría de las reacciones locales fueron de intensidad leve y autolimitadas. En los estudios de IDP, 2 casos de reacciones adversas locales fueron graves (dolor en el punto de perfusión e hinchazón en el punto de perfusión) y en los estudios de PDIC 4 casos fueron graves (extravasación en el punto de perfusión, inflamación en el punto de perfusión, prurito en el punto de perfusión y reacción en el punto de perfusión). En los estudios de IDP hubo 2 casos de edema genital transitorio, uno de ellos se consideró grave, como resultado de la difusión del medicamento desde el punto de perfusión en el abdomen. En los estudios de PDIC hubo un caso leve de edema genital (hinchazón del pene). No se observaron cambios cutáneos que no se resolvieran durante el estudio clínico.

Población pediátrica

IDP

En el estudio pivotal 160603 había 2 de 24 pacientes pediátricos con niveles totales de anticuerpos anti-rHuPH20 iguales o superiores a 1:160. Ninguno tenía anticuerpos neutralizantes.

Un estudio multicéntrico prospectivo de fase 4 en Europa evaluó a 42 pacientes pediátricos (de 2 a < 18 años de edad) que habían recibido anteriormente terapia con inmunoglobulina (estudio 161504). No se identificó ningún problema de seguridad nuevo. Ningún paciente dio positivo (título ≥ 160) para la unión de anticuerpos anti-rHuPH20. Se determinó que HyQvia era seguro y tolerable entre los pacientes pediátricos (de 2 a < 18 años de edad) con inmunodeficiencia primaria.

Los resultados de estudios clínicos indican perfiles de seguridad similares en los adultos y la población pediátrica, incluidas la naturaleza, la frecuencia, la gravedad y la reversibilidad de las reacciones adversas.

PDIC

HyQvia no se ha evaluado en estudios clínicos en pacientes pediátricos ni adolescentes (de 0 a 18 años de edad) con PDIC.

Pacientes de edad avanzada

Inmunodeficiencia primaria

Los estudios posautorización de seguridad (UE 161302, EE. UU. 161406) incluyeron 15 y 77 sujetos de edad avanzada, respectivamente. En general, no se observaron diferencias significativas de seguridad entre los sujetos con IDP mayores de 65 años y los que tenían entre 18 y 65 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Se desconocen las consecuencias de una sobredosis.

Grupo farmacoterapéutico: sueros inmunes e inmunoglobulinas: inmunoglobulinas humanas normales, para administración extravascular, código ATC: J06BA01.

Mecanismo de acción

El componente Ig 10% proporciona el efecto terapéutico de este medicamento. La rHuPH20 facilita la dispersión y absorción de Ig 10%.

La inmunoglobulina humana normal contiene principalmente inmunoglobulina G (IgG) con un amplio espectro de anticuerpos opsonizantes y neutralizantes frente a los agentes infecciosos.

La inmunoglobulina humana normal contiene anticuerpos IgG presentes en la población normal. Suele prepararse a partir de mezclas de plasma humano de no menos de 1 000 donaciones. Tiene una distribución de subclases IgG estrechamente proporcional a la del plasma humano nativo. Las dosis adecuadas de inmunoglobulina humana normal pueden restablecer las concentraciones anormalmente bajas de IgG a los valores normales. El mecanismo de acción en indicaciones distintas a la terapia de sustitución no se ha dilucidado por completo, pero incluye efectos inmunomoduladores.

La hialuronidasa humana recombinante es una forma recombinante soluble de la hialuronidasa humana que aumenta la permeabilidad del tejido subcutáneo mediante la despolimerización temporal del hialuronano. El hialuronano es un polisacárido que se encuentra en la matriz intercelular del tejido conectivo. Es despolimerizado por la enzima hialuronidasa que se produce de forma natural. A diferencia de los componentes estructurales estables de la matriz intersticial, el hialuronano se renueva muy rápidamente, con una semivida aproximada de 0,5 días. La rHuPH20 de HyQvia actúa de forma local. Los efectos de la hialuronidasa son reversibles, y la permeabilidad del tejido subcutáneo se restaura en 24 a 48 horas.

Eficacia clínica y seguridad

IDP

La eficacia y seguridad de HyQvia ha sido evaluada en un estudio en fase 3 (160603) en 83 pacientes con IDP. Los pacientes fueron tratados a intervalos de 3 o 4 semanas durante un total de 12 meses (después de un breve periodo de valoración). La dosis se basó en el tratamiento previo con Ig 10% intravenosa (320 a 1 000 mg/kg de peso corporal/4 semanas) y se adaptó de forma individual, asegurando unos niveles de IgG adecuados en todo el estudio.

Los resultados del estudio mostraron un índice de infecciones bacterianas agudas graves validadas al año durante el tratamiento con HyQvia de 0,025 (límite superior 99% del intervalo de confianza unilateral 0,046). La tasa global de infecciones fue menor durante la administración de HyQvia que durante los 3 meses de administración intravenosa de Ig 10%: la estimación puntual de la tasa anualizada de todas las infecciones fue de 2,97 (IC del 95% 2,51 a 3,47) para HyQvia y 4,51 (IC del   95%: 3,50 a 5,69) para perfusiones intravenosas de Ig 10%.

Casi todos los pacientes pudieron alcanzar el mismo intervalo de dosis con HyQvia que con la administración intravenosa. Setenta y ocho (78) de 83 (94%) pacientes alcanzaron la misma dosificación de 3 o 4 semanas mientras que uno bajó de 4 a 3 semanas, uno de 4 a 2 semanas y uno de 3 a 2 semanas (2 pacientes abandonaron durante el periodo de valoración).

El número medio de puntos de perfusión por mes para HyQvia fue de 1,09, que es ligeramente inferior al número medio de puntos de perfusión intravenosa de Ig 10% utilizados en este estudio (1,34), y considerablemente menor que el número medio de puntos de perfusión en el estudio de administración subcutánea de Ig 10% (21,43).

Sesenta y seis (66) pacientes que finalizaron el estudio pivotal en fase 3 participaron en un estudio de ampliación (160902) para la evaluación de la seguridad, tolerabilidad y eficacia a largo plazo de HyQvia en la IDP. La exposición combinada global de los pacientes con IDP en ambos estudios fue de 187,69 años?paciente; la exposición más larga fue de 3,8 años en los adultos y de 3,3 años en los pacientes pediátricos.

Estudio 161302 (UE):

Este estudio  posautorización no intervencionista  sobre la seguridad a largo plazo  en sujetos tratados con HyQvia se llevó a cabo durante, aproximadamente, 6 años. Se reclutaron un total de 111 sujetos adultos en el estudio. La edad media de la población del estudio fue de 46,2 (desviación estándar [DE]=14,69) años, y el 14,2% (n=15) de los sujetos tenían 65 años o más. Más de la mitad de los sujetos eran mujeres (n=60, 56,6%), de las cuales el 56,7% estaban en edad fértil. Este estudio confirma el perfil de seguridad conocido de HyQvia.

Estudio 161406 (EE. UU.):

Este estudio posautorización no intervencionista para evaluar la seguridad a largo plazo de HyQvia se llevó a cabo durante, aproximadamente, 6 años. Se reclutaron  un total de 253 sujetos adultos con IDP. La mediana de edad fue de 57,0 años, el 30,4% (n=77) tenía 65 años o más, y el 79,1% (n=200) eran mujeres, de las cuales el 22,5% (n=45) estaban en edad fértil. Este estudio confirma el perfil de seguridad conocido de HyQvia.

PDIC

Estudio 161403 (ADVANCE-1):

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, de fase III, 132 sujetos adultos con PDIC se sometieron a la evaluación de la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de HyQvia como terapia de mantenimiento para prevenir la recaída que permite la autoperfusión de una dosis terapéutica total cada 2 a 4 semanas. En el estudio participaron sujetos ≥ 18 años de edad (hombres o mujeres) en el momento de la selección que tenían un diagnóstico documentado de PDIC definitivo o probable según los criterios de 2010 de la Federación Europea de Sociedades Neurológicas y la Sociedad del Sistema Nervioso Periférico [European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society, EFNS/PNS]. Todos los sujetos aptos habían respondido al tratamiento con IgG en el pasado (resolución parcial o completa de los síntomas y déficits neurológicos) y estaban en tratamiento con una dosis estable de IgIV en el intervalo de dosis equivalente a una dosis mensual acumulativa de 0,4 a 2,4 g/kg de peso corporal administrada por vía intravenosa durante al menos 12 semanas antes de la selección. La variable primaria fue la proporción de sujetos que experimentaron una recaída, definida como un aumento de ≥ 1 punto en relación con la puntuación basal previa al tratamiento SC en 2 puntuaciones consecutivas de discapacidad ajustada por causa y tratamiento de la neuropatía inflamatoria (INCAT, por sus siglas en inglés) obtenidas con menos de siete días de diferencia.

El análisis de la variable principal con estrategias post hoc adecuadas para manejar los eventos intercurrentes y los valores de resultados ausentes mediante imputación múltiple reveló una tasa de recaída del 15,5% (IC del 95%: 8,36, 26,84) en el grupo de HyQvia y del 31,7% (IC del 95%: 21,96, 43,39) en los grupos de placebo. La diferencia de tratamiento fue -16,2% (IC del 95%: -29,92, -1,27), favoreciendo a HyQvia respecto al placebo.

Estudio 161505 (ADVANCE-3):

El estudio 161505 fue un estudio multicéntrico a largo plazo,fase IIIb, para estudiar el tratamiento subcutáneo con HyQvia en sujetos adultos con PDIC que habían recibido anteriormente terapia con HyQvia (o placebo) en el estudio 161403. El objetivo principal del estudio era recoger datos sobre la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia a largo plazo (únicamente como medidas exploratorias) de HyQvia en la población sujeta de estudio. El reclutamiento en este estudio estaba abierto a pacientes que habían finalizado el estudio 161403 Epoch 1 sin un empeoramiento de la PDIC. Se incluyeron y trataron un total de 85 sujetos que finalizaron el estudio 161403 y que cumplían los criterios de selección para el estudio 161505. La duración media de la exposición a HyQvia fue de 31,1 meses (intervalo: de 0 a 77,3). El tiempo de exposición total fue de 219,9 pacientes-año. Los resultados de seguridad confirmaron el perfil de seguridad conocido de HyQvia y no mostraron ningún problema de seguridad nuevo. Un total de 10 sujetos de los 77 sujetos evaluables sufrieron una recaída de PDIC durante el estudio. Las tasas de recaída a los 6 meses y de recaída anual fueron 0,023 y 0,045, respectivamente.

Población pediátrica

IDP

En los estudios pivotales, HyQvia se evaluó en 24 pacientes pediátricos, incluyendo 13 pacientes de entre 4 y < 12 años y de entre 11 y 12 y < 18 años, que fueron tratados durante un periodo de hasta 3,3 años con una experiencia de seguridad global equivalente a 48,66 años?paciente (como se describe en la sección Eficacia clínica y seguridad). No se observaron diferencias apreciables en los efectos farmacodinámicos o la eficacia y seguridad de HyQvia entre pacientes pediátricos y adultos. Ver secciones 4.2 y 4.8.

El medicamento se evaluó en 42 pacientes pediátricos (de 2 a < 18 años de edad), en un estudio multicéntrico de fase 4 no controlado, con pacientes pediátricos que habían recibido anteriormente terapia con inmunoglobulina. No se identificó ningún problema de seguridad nuevo en los pacientes pediátricos con IDP.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para  presentar los resultados de los estudios realizados con HyQvia en uno o más grupos de la población pediátrica en tratamiento de la IDP como modelo de la terapia de sustitución. Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica.

PDIC

HyQvia no se ha evaluado en estudios clínicos en pacientes pediátricos ni adolescentes (de 0 a 18 años de edad) con PDIC.

Tras la administración subcutánea de HyQvia en pacientes con IDP, se obtuvieron los niveles pico de IgG en suero en la circulación del receptor en un periodo de unos 3 a 5 días.

La IgG y los complejos de IgG se degradan en las células del sistema reticuloendotelial.

IDP

La farmacocinética (PK de HyQvia se evaluó en un estudio clínico (160601, 160602 y 160603) en pacientes con IDP de 12 años o más. Los datos de los estudios clínicos de IDP mostraron que las concentraciones séricas mínimas de IgG se pueden mantener con pautas de dosificación de 320 a 1 000 mg/kg peso corporal/4 semanas a intervalos de 3 o 4 semanas.

Los resultados farmacocinéticos se presentan en la tabla siguiente, en comparación con los datos de la administración intravenosa de Ig 10% obtenidos en el mismo estudio.

Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos de HyQvia en comparación con la administración intravenosa de Ig 10%

PDIC

El perfil farmacocinético completo de HyQvia no se evaluó en el estudio clínico (161403) en pacientes con PDIC mayores de 18 años. A lo largo del estudio se evaluaron únicamente los niveles séricos valle de IgG total. En general, durante los períodos de tratamiento con HyQvia, los niveles séricos valle de IgG total permanecieron estables. En los sujetos que sufrieron una recaída y cambiaron a IgIV (n=6), los niveles séricos valle de IgG total también se mantuvieron estables durante los periodos de tratamiento con HyQvia o IgIV.

La mediana de niveles séricos valle de IgG total para PDIC fueron aproximadamente un 40% superiores que para IDP.

Población pediátrica

IDP

En el estudio clínico con HyQvia, no se observaron diferencias en las concentraciones plasmáticas mínimas de IgG entre pacientes adultos y pediátricos.

PDIC

HyQvia no se ha evaluado en estudios clínicos en pacientes pediátricos ni adolescentes (de 0 a 18 años de edad) con PDIC.

Las inmunoglobulinas son componentes normales del cuerpo humano.

La seguridad de Ig 10% se ha demostrado en varios estudios preclínicos. Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad. Los estudios de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, y toxicidad para la reproducción en animales no se pueden realizar debido a la inducción y a la interferencia a desarrollar anticuerpos a proteínas heterólogas.

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico o mutagénico de la rHuPH20. No se observaron reacciones adversas sobre la fertilidad en ratones, conejos y macacos expuestos a los anticuerpos que se unen a la rHuPH20 y a la hialuronidasa específica de las respectivas especies. Se ha observado infertilidad reversible en cobayas macho y hembra inmunizadas para producir anticuerpos a la hialuronidasa. No obstante, los anticuerpos a la hialuronidasa no influyeron en la reproducción tras la inmunización de ratones, conejos, ovejas o macacos. Se desconocen los efectos de los anticuerpos que se unen a la rHuPH20 en la fertilidad de los seres humanos.

Vial de inmunoglobulina humana normal (Ig 10%)

Glicina

Agua para preparaciones inyectables

Vial de hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20)

Cloruro de sodio

Fosfato de sodio dibásico

Albúmina humana

Ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) disódico

Cloruro de calcio

Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)

Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

3 años.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

El producto puede conservarse a temperaturas por encima de 8 °C y por debajo de 25 °C durante un máximo de 3 meses. No refrigerar después de haber conservado a temperatura ambiente. Desechar pasados 3 meses o pasada la fecha de caducidad, lo que ocurra primero.

Debe anotarse la fecha de extracción de la nevera en el embalaje exterior.

No congelar.

Conservar los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

Vial de inmunoglobulina humana normal (Ig 10%)

Un vial (vidrio tipo I) con tapón (caucho de bromobutilo) de 25, 50, 100, 200 o 300 ml de solución.

Vial de hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20)

Un vial (vidrio tipo I) con tapón (caucho de clorobutilo) de 1,25, 2,5, 5, 10 o 15 ml de solución.

Tamaño del envase:

Un vial de Ig 10% y un vial de rHuPH20 en una unidad de vial doble.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

El medicamento debe alcanzar la temperatura ambiente antes de su uso. No utilizar aparatos para calentar, como los microondas.

Ig 10% es una solución transparente o ligeramente opalescente e incolora o ligeramente amarillenta. La rHuPH20 es una solución transparente e incolora.

Este medicamento consta de 2 viales. Antes de la administración, se deben examinar visualmente ambos viales para comprobar que no hayan cambiado de color ni contengan partículas. No se deben utilizar las soluciones que estén turbias o tengan sedimentos.

No agitar.

No mezclar los componentes de HyQvia antes de su administración.

No utilizar dispositivos de acceso a viales ventilados para extraer la rHuPH20 de los viales.

Utilizar una técnica aséptica al preparar y administrar HyQvia. En los casos en que se necesite más de un vial del medicamento Ig 10% o de rHuPH20 para obtener la dosis requerida de la perfusión, la Ig 10% y/o la rHuPH20 deben prepararse de forma separada en envases adecuados para la solución antes de la administración. Deben desecharse los viales utilizados parcialmente.

La eliminación del producto no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Baxalta Innovations GmbH

Industriestrasse 67

A?1221 Viena, Austria

EU/1/13/840/001

EU/1/13/840/002

EU/1/13/840/003

EU/1/13/840/004

EU/1/13/840/005

Fecha de la primera autorización: 16/mayo/2013

Fecha de renovación: 8/enero/2018

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.