ISOVORIN 175 MG POLVO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE Y PARA PERFUSIÓN   

Cada vial contiene 175 mg de ácido levofolínico en forma de levofolinato cálcico.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para solución inyectable y para perfusión.

Polvo liofilizado de color blanquecino a amarillo pálido.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Está contraindicado en la anemia perniciosa y otras anemias megaloblásticas secundarias a la deficiencia de vitamina B12.

Respecto a la utilización de levofolinato cálcico con metotrexato o 5-fluorouracilo durante el embarazo y la lactancia, ver la sección 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia, y para mayor información la ficha técnica de los medicamentos que contienen metotrexato y 5-fluorouracilo.

El ácido levofolínico (como levofolinato cálcico) debe administrarse solo por vía intramuscular o intravenosa y no debe administrarse por vía intratecal. Cuando el levofolinato cálcico se administra por vía intratecal tras la sobredosis intratecal de metotrexato, se han registrado casos de muerte.

General

El levofolinato cálcico sólo debe utilizarse con metotrexato o 5-fluorouracilo bajo la supervisión directa de un médico experimentado en el uso de agentes quimioterapéuticos antitumorales.

El levofolinato cálcico puede enmascarar la anemia perniciosa y otras anemias megaloblásticas secundarias a la falta de vitamina B12.

Muchos agentes citotóxicos - inhibidores directos o indirectos de la síntesis de ADN - conducen a una macrocitosis (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Dicha macrocitosis no debe tratarse con ácido folínico.

Los folatos en dosis altas pueden antagonizar parcialmente el efecto antiepiléptico de fenobarbital, fenitoína, succinimidas y primidona, incrementando la frecuencia de ataques (puede observarse una disminución de los niveles plasmáticos de los medicamentos anticonvulsivantes inductores enzimáticos debido a un aumento del metabolismo hepático, por ser los folatos uno de los cofactores), ver sección 4.5. Durante la administración y tras la retirada del ácido L-folínico (como levofolinato cálcico) se recomienda hacer un seguimiento clínico, si es posible monitorizar las concentraciones plasmáticas y si es necesario, realizar un ajuste de la dosis del fármaco antiepiléptico. 

Levofolinato cálcico/5-fluorouracilo

El levofolinato cálcico puede aumentar el perfil de toxicidad de 5-fluorouracilo particularmente en ancianos o en pacientes debilitados. Las manifestaciones más comunes son leucopenia, mucositis, estomatitis y/o diarrea, las cuales pueden limitar la dosis. Cuando, en casos de toxicidad, L-folínico (como levofolinato cálcico) y el 5-fluoruracilo son utilizados en combinación, la dosis de 5-fluoruracilo debe ser reducida respecto a la dosis del 5-fluoruracilo si se utilizara solo.

El tratamiento combinado de 5-fluorouracilo/levofolinato cálcico no debe ser ni iniciado ni mantenido en pacientes con síntomas de toxicidad gastrointestinal, a pesar de la severidad, hasta que todos esos síntomas hayan desaparecido completamente.

Debido a que la diarrea puede ser un signo de toxicidad gastrointestinal, los pacientes que presenten diarrea deben ser monitorizados cuidadosamente hasta que los síntomas hayan desaparecido completamente, ya que puede ocurrir un rápido deterioro clínico que conduzca a la muerte. Si existe diarrea y/o estomatitis, es aconsejable reducir la dosis de 5-fluorouracilo. Los ancianos y pacientes con una salud general débil debido a su enfermedad tienen especialmente riesgo de estas toxicidades. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado en el tratamiento de estos pacientes.

En ancianos y pacientes que han recibido una radioterapia preliminar, es recomendable empezar con una dosis reducida de 5-fluorouracilo.

El ácido levofolínico no debe mezclarse con el 5-fluorouracilo en la misma perfusión o inyección, ya que puede formarse un precipitado.

Deben monitorizarse los niveles de calcio en aquellos pacientes que reciben una combinación de 5-fluoruracilo y ácido levofolínico (como levofolinato cálcico). Si los niveles de calcio son bajos, se debe proporcionar tratamiento con suplementos de calcio.

Levofolinato cálcico/metotrexato

La sobredosis accidental con antagonistas de folatos, como el metotrexato, debe ser tratada rápidamente como una emergencia médica. A medida que aumenta el intervalo de tiempo entre la administración de metotrexato y el rescate con levofolinato cálcico, desciende la efectividad del levofolinato cálcico en contrarrestar la toxicidad.

Levofolinato cálcico no tiene efecto en la toxicidad no hematológica del metotrexato como la nefrotoxicidad resultante de la precipitación de metotrexato y/o su metabolito en el riñón. Los pacientes que experimenten eliminación retardada de metotrexato son propensos a desarrollar fallo renal reversible y todas las toxicidades asociadas a metotrexato. La presencia de insuficiencia renal pre-existente o inducida por metotrexato está potencialmente asociada con la excreción retardada de metotrexato y puede incrementar la necesidad de dosis mayores o un uso más prologado de levofolinato cálcico.

La posibilidad de que el paciente que esté tomando otros medicamentos que interaccionen con metotrexato (por ejemplo medicamentos que interfieran en la eliminación de metotrexato o se unan a la albúmina sérica) debe ser siempre considerada cuando sean observadas anormalidades de laboratorio o toxicidad clínica.

Dosis excesivas de levofolinato cálcico deben ser evitadas ya que puede afectar a la actividad antitumoral de metotrexato, especialmente en tumores del SNC donde el levofolinato cálcico se acumula después de repetidos tratamientos.

La resistencia a metotrexato como resultado de un transporte de membrana disminuido implica también la resistencia al rescate con ácido folínico ya que ambos medicamentos comparten el mismo sistema de transporte.

Pruebas de laboratorio

Metotrexato/levofolinato cálcico

•     Niveles séricos de creatinina y niveles séricos de metotrexato, al menos una vez al día.

•     pH en orina: en casos de sobredosis de metotrexato o excreción retardada, monitorización apropiada para asegurar el mantenimiento de pH ≥ 7,0.

5-fluorouracilo/folinato cálcico

Debe hacerse un hemograma completo con recuento plaquetario antes de iniciar cada ciclo de tratamiento con la combinación de levofolínico/5-fluorouracilo. Estas determinaciones deben repetirse semanalmente en los dos primeros ciclos y posteriormente una vez por ciclo, determinando los valores leucocitarios.

Antes de iniciarse cada ciclo de tratamiento, deberán determinarse los valores de electrolitos y hacerse las pruebas de la función hepática.

En los casos de mayor toxicidad, deberán hacerse las siguientes modificaciones posológicas:

Antes de iniciar cada ciclo siguiente deberá evaluarse el grado de toxicidad hematológica persistente. El ciclo deberá aplazarse en el caso de que el recuento de leucocitos sea inferior a 4.000/mm3 y el de plaquetas inferior a 130.000/mm3. Solo se iniciará cuando el recuento sea igual o superior a esas cifras. Si dichos valores no se alcanzan en el plazo de dos semanas, deberá interrumpirse el tratamiento.

Si no se produce toxicidad, la dosis de 5-fluorouracilo puede incrementarse en un 10%.

Antes de cada ciclo de tratamiento cada paciente deberá someterse a un examen físico y, cuando sea necesario, a otro radiológico. El tratamiento deberá suspenderse cuando exista evidencia clara de progresión del tumor.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

En la administración de levofolinato cálcico junto con antagonistas del ácido fólico (por ejemplo,  cotrimoxazol, pirimetamina) la eficacia del antagonista del ácido fólico puede verse reducida o neutralizada por completo.

Los folatos en dosis altas pueden antagonizar parcialmente el efecto antiepiléptico de fenobarbital, fenitoína, succinimidas y primidona, incrementando la frecuencia de ataques (puede observarse una disminución de los niveles plasmáticos de los medicamentos anticonvulsivantes inductores enzimáticos debido a un aumento del metabolismo hepático, por ser los folatos uno de los cofactores).

La administración simultánea de cloranfenicol y ácido fólico en pacientes con deficiencia de folato puede antagonizar la respuesta hematopoyética al ácido fólico.

De acuerdo con datos preliminares de estudios en animales y humanos, cuando se administran concomitantemente metotrexato, por vía intratecal, y d,L-folínico, las concentraciones de metotrexato que se alcanzan en el fluido cerebroespinal son entre 1 y 3 veces menores de las habituales, debido a que se produce la penetración de pequeñas cantidades de 5-metiltetrahidrofolato (metabolito del d,l-folínico) en dicho fluido. Por tanto, dosis altas de levofolínico pueden reducir la eficacia de metotrexato administrado por vía intratecal.

El ácido levofolínico aumenta la eficacia y la toxicidad del 5-fluorouracilo (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8), tegafur y capecitabina.

Embarazo

No se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Sin embargo, no existen indicios de que el ácido fólico tenga efectos nocivos si se administra durante el embarazo.

Durante el embarazo, metotrexato solo debe administrarse bajo condiciones estrictas en las que se deben valorar los beneficios del medicamento para la madre frente a los posibles peligros para el feto.

El uso de 5-fluoruracilo y metotrexato está generalmente contraindicado durante el embarazo y la lactancia; también el uso combinado de ácido L-folínico (como levofolinato cálcico) con 5-fluoruracilo o metotrexato.

Lactancia

Se desconoce si el folinato cálcico se excreta en la leche materna. Puede utilizarse el levofolinato cálcico durante la lactancia si se considera necesario de acuerdo con las indicaciones terapéuticas.

Fertilidad

El ácido folínico es un producto intermedio en el metabolismo del ácido fólico y se produce naturalmente en el organismo. No se han realizado estudios de fertilidad con folinato cálcico en animales.

La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se presenta la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Se han evaluado las frecuencias según la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras < 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

* Después de la administración de dosis elevadas

Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), algunos de ellos mortales, en pacientes tratados con levofolinato cálcico en combinación con otros fármacos cuya asociación con estos trastornos es conocida. No puede excluirse alguna contribución del levofolinato cálcico en estos casos de SSJ/NET.

Levofolinato cálcico en combinación con 5-fluorouracilo

En general, el perfil de seguridad depende del régimen aplicado de 5-fluorouracilo debido a la potenciación de los efectos tóxicos inducidos por el 5-fluorouracilo. Las reacciones adversas adicionales en el uso en combinación con 5-fluorouracilo son las siguientes:

** Incluyendo casos mortales

***Ha habido casos mortales  como consecuencia de mucositis

Se han producido fallecimientos como consecuencia de toxicidad gastrointestinal (predominantemente mucositis y diarrea) y mielosupresión. En pacientes con diarrea puede producirse un rápido deterioro clínico que conduzca a la muerte.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

No se han notificado secuelas en pacientes que han recibido levofolinato cálcico en cantidad significativamente mayor que la dosis recomendada. Sin embargo, unas cantidades excesivas de levofolinato cálcico pueden anular el efecto quimioterápico de los antagonistas del ácido fólico.

En caso de sobredosis de la combinación de 5-fluorouracilo y levofolinato cálcico, deberán seguirse las instrucciones para sobredosis de 5-fluorouracilo.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes detoxificantes en el tratamiento antineoplásico, levofolinato cálcico. Código ATC: V03AF04

El ácido levofolínico (L-5-formil-THF) (como levofolinato cálcico) es el isómero farmacológicamente activo del ácido folinico (5-formiltetrahidrofólico) y un coenzima esencial de la síntesis de ácidos nucleicos en el tratamiento citotóxico.

El levofolinato cálcico no precisa ser reducido por la enzima dihidrofolato reductasa para participar en las reacciones que utilizan los folatos como fuente de unidades de un carbono en los procesos biosintéticos.

La administración de levofolinato cálcico  puede "rescatar" a las células normales y por tanto prevenir la toxicidad de los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato, que actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa. El ácido L-folínico (como levofolinato cálcico) y los antagonistas del folato comparten el mismo sistema de transporte de membrana y compiten por el transporte dentro de las  células, estimulando el flujo de antagonistas de folatos hacia el exterior celular. También protege a las células de los efectos de los antagonistas del folato mediante la reposición del depósito disminuido de folatos. El levofolinato cálcico sirve como una fuente pre-reducida de folato H4; puede por tanto eludir el bloqueo de antagonistas de folatos y proporcionar una fuente para las distintas formas de coenzimas del ácido fólico.

El levofolinato cálcico también se utiliza frecuentemente en la modulación bioquímica de fluoropiridina (5-FU) para aumentar su actividad citotóxica. El 5-FU inhibe la timidilato sintasa (TS), una enzima clave involucrada en la biosíntesis de pirimidina, y el levofolinato cálcico potencia la inhibición de la TS aumentando el depósito intracelular de folatos,  estabilizando, por tanto, el complejo 5FU-TS, aumentando la actividad.

Finalmente el levofolinato cálcico intravenoso puede administrarse para la prevención y tratamiento de la deficiencia de folatos cuando no puede ser corregida por la administración del ácido fólico mediante vía oral. Este puede ser el caso durante la nutrición parenteral total y los trastornos graves de malabsorción. También está indicado para el tratamiento de las anemias megaloblásticas debido a la deficiencia de ácido fólico, cuando no es posible la administración oral

Absorción

Después de la administración intramuscular de la solución acuosa, la disponibilidad sistémica es comparable a una administración intravenosa. Sin embargo, se consiguen valores inferiores de los niveles plasmáticos máximos (Cmax).

Biodisponibilidad

La biodisponibilidad absoluta del ácido levofolínico (como levofolinato cálcico) administrado por vía intravenosa es del 100%. La biodisponibilidad y absorción intramuscular no se han establecido.

Distribución

Se desconocen el volúmen de distribución del ácido folínico en tejidos y fluidos corporales y su unión a proteínas plasmáticas, ya que no han sido determinados.

Después de la administración intravenosa rápida de 15 mg, en varones sanos, la Cmáx de tetrahidrofolato (THF) total (referido al compuesto original, el metabolito estable 5-metil-THF y todos los demás folatos activos intermedios activos) fue de 1.722 ng/ml. Asimismo, la Cmáx en suero de L-5-metil-THF fue de 275 ng/ml y el Tmax para alcanzar dicha concentración fue de 0,9 horas. La semivida para el THF total y el L-5-metil-THF fue de 5,1 y 6,8 horas, respectivamente.

Metabolismo

El metabolito mayoritario del ácido levofolínico es el ácido L-5-metil-tetrahidrofólico (5-metil-THF), que se produce principalmente en el hígado y la mucosa intestinal.

In vivo, el levofolínico es transformado en ácido L-5-metiltetrahidrofólico (L-5-metil-THF), que es la primera forma activa circulante del folato reducido. El levofolínico y el L-5-metil-THF son poliglutamados intracelularmente mediante la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Los folilpoliglutamatos son activos y participan en las reacciones bioquímicas que requieren folatos reducidos.

Eliminación

La semi-vida de eliminación para el levofolínato activo es de 32-35 minutos .

La  semivida  terminal  total  de  los  metabolitos activos  es  de  unas  6  horas (después de  la administración intravenosa e intramuscular).

Excreción

Entre un  80-90% se excreta con la orina (metabolitos 5- y 10-formil-tetrahidrofolatos inactivos) y entre un 5-8% con las heces.

No se han realizado estudios de genotoxicidad, potencial carcinogénico, fertilidad y toxicidad para el desarrollo pre/postnatal con folinato cálcico.

Se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción embrionaria y fetal en ratas y conejos. Las ratas recibieron dosis de hasta 1800 mg/m2, que es 9 veces la dosis máxima recomendada en humanos, y los conejos recibieron dosis de hasta 3600 mg/m2, que es 18 veces la dosis humana máxima recomendada. No se observó toxicidad embriofetal en  ratas. A la dosis máxima en conejos, hubo un ligero aumento de las reabsorciones embrionarias y ningún otro efecto adverso sobre el desarrollo embriofetal. No se observaron reabsorciones en grupos de dosis de 6 veces la dosis máxima humana recomendada.

Manitol

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Hidróxido sódico (para ajuste del pH)

Se han notificado incompatibilidades entre soluciones inyectables de levofolinato cálcico y formas inyectables de droperidol, fluorouracilo, foscarnet y metotrexato.

Droperidol

1.       Droperidol (1,25 mg/0,5 ml) con levofolinato cálcico (5 mg/0,5 ml): precipitación inmediata en mezcla directa en jeringa durante 5 minutos a 25ºC seguidos de 8 minutos de centrifugación.

2.       Droperidol (2,5 mg/0,5 ml) con levofolinato cálcico (10 mg/0,5 ml): precipitación inmediata tras la inyección secuencial de ambos fármacos en un equipo en Y sin lavado de la rama del equipo en Y entre las inyecciones.

Fluorouracilo

No debe mezclarse el levofolinato cálcico en la misma perfusión que el 5-fluorouracilo porque puede formarse un precipitado. Se ha demostrado la incompatibilidad de 50 mg/ml de fluorouracilo con 20 mg/ml de levofolinato cálcico, con o sin suero glucosado de 50 mg/ml (5%), mezclados en diferentes cantidades y conservados a 4ºC, 23ºC o 32ºC en recipientes de cloruro de polivinilo.

Foscarnet

Se ha notificado la formación de una solución amarilla turbia con 24 mg/ml de foscarnet y 20 mg/ml de levofolinato cálcico.

Polvo para solución inyectable: 2 años.

Tras reconstitución:

-              Las soluciones reconstituidas con suero salino bacteriostático de 9 mg/ml (0,9%) que contiene alcohol bencílico, son química y físicamente estables durante una semana a temperatura ambiente o durante cuatro semanas en refrigeración.

-              Las soluciones reconstituidas con suero salino de 9 mg/ml (0,9%), suero glucosado de 50 mg/ml (5%) o suero glucosalino (glucosa de 50 mg/ml (5%) en suero salino), deben utilizarse en el plazo de 24 horas, conservadas bajo refrigeración, por motivos de esterilidad.             

-              Las soluciones reconstituidas y a su vez diluidas en suero salino de 9 mg/ml (0,9%), suero glucosado de 50 mg/ml (5%) o suero glucosalino (glucosa de 50 mg/ml (5%) en suero salino), si se almacenan en bolsas PVC son química y físicamente estables durante al menos 14 días a temperatura ambiente o bajo refrigeración. No obstante, se recomienda su utilización en el plazo de 24 horas, conservadas bajo refrigeración, por motivos de esterilidad.

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para información sobre reconstitución y dilución consultar las secciones 6.3 y 6.6.

Viales de vidrio Tipo I transparentes con tapones de goma bromobutílica y cápsula de aluminio/plástico flip-off de color verde.

Cada envase contiene un vial.

Cada vial (175 mg) debe reconstituirse en 17,5 ml de diluyente estéril para obtener una concentración de ácido levofolínico de 10 mg/ml.

La reconstitución puede hacerse en los siguientes medios:

• Suero salino bacteriostático de 9 mg/ml (0,9%)   (que contiene alcohol bencílico)
• Suero salino de 9 mg/ml (0,9%)
• Suero glucosado de 50 mg/ml (5%)  
• Suero glucosalino (glucosa de 50 mg/ml (5%) en suero salino)

No se recomienda la reconstitución solo con agua para inyección ya que no proporciona una solución isotónica.

No se recomienda el empleo de suero salino bacteriostático de 9 mg/ml (0,9%) para administrar dosis mayores de 10 mg/m2, debido a su contenido en alcohol bencílico. Si se precisan administrar dosis altas, el medicamento deberá ser reconstituido con suero salino de 9 mg/ml (0,9%).

Las soluciones reconstituidas pueden a su vez ser diluidas hasta concentraciones que van desde:

•                            0,5 mg/ml a 5 mg/ml, en suero salino de 9 mg/ml (0,9%),
•                            Suero glucosadode 50 mg/ml (5%), 
•                            Glucosa de 50 mg/ml (5%) en suero salino (suero glucosalino).

Después de la reconstitución y antes de la administración, la solución  debe ser inspeccionada visualmente. La solución para inyección o perfusión debe ser transparente y amarillenta y debe desecharse si está turbia o se observan partículas en su interior. La solución para inyección o perfusión está diseñada para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Wyeth Farma, S.A.

Ctra. de Burgos, Km 23.  Desvío Algete, Km. 1

San Sebastián de los Reyes (Madrid)

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60.866

Fecha de la primera autorización: 29/abril/1996

Fecha de la última renovación: 16/mayo/2008

10/2023

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/