BEMFOLA 450 UI/0,75 ml solucion inyectable en pluma precargada   

Cada ml de la solución contiene 600 UI (equivalente a 44 microgramos) de folitropina alfa*.

Bemfola 75 UI/0,125 ml solución inyectable en pluma precargada:

Cada pluma precargada administra 75 UI (equivalente a 5,5 microgramos) en 0,125 ml.

Bemfola 150 UI/0,25 ml solución inyectable en pluma precargada:

Cada pluma precargada administra 150 UI (equivalente a 11 microgramos) en 0,25 ml.

Bemfola 225 UI/0,375 ml solución inyectable en pluma precargada:

Cada pluma precargada administra 225 UI (equivalente a 16,5 microgramos) en 0,375 ml.

Bemfola 300 UI/0,50 ml solución inyectable en pluma precargada:

Cada pluma precargada administra 300 UI (equivalente a 22 microgramos) en 0,50 ml.

Bemfola 450 UI/0,75 ml solución inyectable en pluma precargada:

Cada pluma precargada administra 450 UI (equivalente a 33 microgramos) en 0,75 ml.

*hormona foliculoestimulante humana recombinante (hFSH-r) producida en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Solución inyectable (inyectable).

Solución límpida, incolora.

El pH de la solución es de 6,7 a 7,3.

•              hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1;

•              tumores del hipotálamo o de la hipófisis;

•              aumento del tamaño de los ovarios o de los quistes ováricos no relacionados con el síndrome del ovario poliquístico y de origen desconocido;

•              hemorragias ginecológicas de origen desconocido;

•              carcinoma ovárico, uterino o mamario.

La folitropina alfa no se debe utilizar cuando no se puede obtener una respuesta eficaz, en casos tales como:

•              fallo ovárico primario;

•              malformaciones de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo;

•              tumores fibroides del útero incompatibles con el embarazo;

•              fallo testicular primario.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Recomendaciones generales

La folitropina alfa es una sustancia gonadotrópica potente capaz de causar reacciones adversas de leves a graves, y sólo se debe utilizar por médicos que estén muy familiarizados con los problemas de la infertilidad y su tratamiento.

El tratamiento con gonadotropinas requiere una cierta dedicación de tiempo por parte de los médicos y profesionales sanitarios, además de disponer de las instalaciones de monitorización apropiadas. En mujeres, el uso seguro y eficaz de la folitropina alfa requiere monitorizar la respuesta ovárica mediante ecografías, solas o preferiblemente combinadas con la determinación de los niveles séricos de estradiol, de manera regular. Puede existir un cierto grado de variabilidad en la respuesta a la administración de FSH entre  pacientes, con una respuesta escasa a la FSH en algunas pacientes y una respuesta exagerada en otras. Tanto en varones como en mujeres, se debe utilizar la mínima dosis efectiva para lograr el objetivo del tratamiento.

Porfiria

Los pacientes con porfiria o con antecedentes familiares de porfiria se deben controlar estrechamente durante el tratamiento con folitropina alfa. El deterioro de dicha enfermedad o su aparición por primera vez puede requerir la interrupción del tratamiento.

Tratamiento en mujeres

Antes de iniciar el tratamiento, se debe valorar adecuadamente la infertilidad de la pareja y la posible existencia de contraindicaciones para el embarazo. En particular, se debe descartar la presencia de hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal e hiperprolactinemia y el tratamiento específico adecuado que se administra.

Las pacientes sometidas a estimulación del desarrollo folicular, ya sea como tratamiento de la infertilidad por anovulación o bien para practicar TRA, pueden presentar aumento del tamaño de los ovarios o hiperestimulación. La incidencia de estos eventos puede minimizarse aplicando las dosis y pautas de administración de folitropina alfa recomendadas y monitorizando cuidadosamente el tratamiento. Para la interpretación correcta de los índices de desarrollo y maduración folicular, el médico debe tener experiencia en la interpretación de las pruebas correspondientes.

En los ensayos clínicos se ha demostrado un aumento de la sensibilidad ovárica a la folitropina alfa cuando se administra con lutropina alfa. Si se considera apropiado aumentar la dosis de FSH, el ajuste de dosis se debe realizar preferiblemente a intervalos de 7 a 14 días y preferiblemente con incrementos de 37,5 a 75 UI.

No se ha efectuado una comparación directa de la folitropina alfa/LH frente a la gonadotropina menopáusica humana (hMG). La comparación con datos históricos sugiere que la tasa de ovulación obtenida con folitropina alfa/LH es similar a la que se obtiene con hMG.

Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO)

Un cierto grado de incremento del tamaño del ovario es un efecto esperado de la estimulación ovárica controlada. Se observa con mayor frecuencia en mujeres con síndrome del ovario poliquístico y, por lo general, remite sin tratamiento.

A diferencia del aumento de tamaño ovárico no complicado, el SHO es una afección que puede manifestarse con grados crecientes de gravedad. Incluye un aumento marcado del tamaño de los ovarios, niveles séricos elevados de esteroides sexuales y un aumento de la permeabilidad vascular que puede dar lugar a una acumulación de líquidos en la cavidad peritoneal, pleural y, raramente, pericárdica.

En los casos de SHO grave puede observarse la siguiente sintomatología: dolor abdominal, distensión abdominal, aumento importante del tamaño de los ovarios, aumento de peso, disnea, oliguria y síntomas gastrointestinales incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. La evaluación clínica puede revelar hipovolemia, hemoconcentración, desequilibrio electrolítico, ascitis, hemoperitoneo, derrames pleurales, hidrotórax o distrés respiratorio agudo. Muy raramente, el SHO grave puede complicarse con torsión del ovario o episodios tromboembólicos como embolia pulmonar, accidente cerebrovascular isquémico o infarto de miocardio.

Los factores de riesgo independientes para presentar SHO incluyen edad joven, masa corporal magra, el síndrome del ovario poliquístico, dosis más altas de gonadotropinas exógenas, las concentraciones absolutas altas o en rápido aumento de estradiol en el suero y episodios previos de SHO, una gran cantidad de folículos ováricos en desarrollo y un gran número de ovocitos recuperados en ciclos con técnicas de reproducción asistida (TRA).

El cumplimiento de la dosis recomendada de folitropina alfa y la pauta de administración pueden minimizar el riesgo de hiperestimulación ovárica (ver secciones 4.2 y 4.8). Para identificar tempranamente los factores de riesgo, se recomienda la vigilancia de los ciclos de estimulación mediante ecografías y determinaciones de estradiol.

Hay evidencias que sugieren que la hCG desempeña una función fundamental en el desencadenamiento del SHO y que el síndrome puede ser más grave y puede tener una duración más prolongada si se produce un embarazo. Por tanto, si se producen signos de hiperestimulación ovárica, por ejemplo, una concentración sérica de estradiol > 5.500 pg/ml o > 20.200 pmol/ml y/o ≥ 40 folículos en total, se recomienda no administrar hCG y se debe advertir a la paciente que no realice el coito o que utilice métodos anticonceptivos de barrera durante al menos cuatro días. El SHO puede progresar rápidamente (en menos de 24 horas) o en varios días hasta convertirse en un cuadro clínico grave. La mayoría de las veces se produce después de que el tratamiento hormonal se ha suspendido y alcanza su máxima intensidad aproximadamente de siete a diez días después del tratamiento. Por lo tanto, se debe seguir a las pacientes durante al menos dos semanas tras la administración de hCG.

En las técnicas de reproducción asistida, la aspiración de todos los folículos, antes de la ovulación, puede reducir la incidencia de hiperestimulación.

El síndrome de hiperestimulación ovárica leve o moderado se resuelve generalmente de manera espontánea. Si se produce un SHO grave, se recomienda interrumpir el tratamiento con gonadotropinas si es que todavía continúa, y hospitalizar a la paciente e iniciar el tratamiento adecuado.

Embarazo múltiple

En pacientes sometidas a inducción de la ovulación, la incidencia de embarazo múltiple es más elevada que en el caso de la concepción natural. La mayoría de concepciones múltiples son gemelares. El embarazo múltiple, especialmente si el número de fetos es alto, conlleva un mayor riesgo de complicaciones maternas y perinatales.

Para minimizar el riesgo de embarazo múltiple, se recomienda una monitorización cuidadosa de la respuesta ovárica.

El riesgo de embarazos múltiples en pacientes sometidas a técnicas de reproducción asistida se relaciona principalmente con el número de embriones transferidos, con la calidad de los mismos y con la edad de la paciente.

Antes de empezar el tratamiento se debe informar a las pacientes del riesgo potencial de partos múltiples.

Pérdida del embarazo

La incidencia de pérdida del embarazo debido a aborto espontáneo o provocado es mayor en pacientes sometidas a estimulación del desarrollo folicular para inducir la ovulación o practicar TRA que la observada tras la concepción natural.

Embarazo ectópico

Las mujeres con historia de enfermedad tubárica presentan riesgo de embarazo ectópico, si el embarazo es por concepción espontánea o mediante tratamientos de fertilidad. Se ha notificado que la prevalencia del embarazo ectópico tras practicar TRA es mayor que en la población general.

Neoplasias del aparato reproductor

Se han descrito neoplasias, tanto benignas como malignas, del ovario y de otros órganos del aparato reproductor, en mujeres sometidas a múltiples pautas terapéuticas para el tratamiento de la infertilidad. Todavía no está establecido si el tratamiento con gonadotropinas aumenta o no el riesgo de estos tumores en mujeres infértiles.

Malformaciones congénitas

La prevalencia de malformaciones congénitas tras TRA puede ser ligeramente superior a la observada tras la concepción natural. Esto se considera debido a diferencias en las características de los progenitores (por ejemplo, la edad de la madre, las características del semen) y a los embarazos múltiples.

Eventos tromboembólicos

En mujeres con enfermedad tromboembólica reciente o en curso o en mujeres con factores de riesgo generalmente reconocidos para presentar problemas tromboembólicos, tales como antecedentes familiares o personales, el tratamiento con gonadotropinas puede aumentar más el riesgo de empeoramiento o aparición de dichos fenómenos. En estas mujeres, los beneficios de la administración de gonadotropinas se deben sopesar frente a los riesgos. No obstante, hay que tener en cuenta que el embarazo por sí mismo, así como el síndrome de hiperestimulación ovárica, también comportan un aumento del riesgo de acontecimientos tromboembólicos.

Tratamiento en varones

Unos niveles elevados de FSH endógena indican fallo testicular primario. Dichos pacientes no responden al tratamiento con folitropina alfa/hCG. La folitropina alfa no se debe usar cuando no se pueda obtener una respuesta eficaz.

Se recomienda practicar espermiogramas de 4 a 6 meses después de iniciar el tratamiento, como parte de la evaluación de la respuesta.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera esencialmente «exento de sodio»

La utilización concomitante de folitropina alfa con otros medicamentos utilizados para estimular la ovulación (por ejemplo, hCG, citrato de clomifeno) puede potenciar la respuesta folicular, mientras que la utilización concomitante de un agonista o antagonista de la GnRH para provocar una desensibilización hipofisaria puede incrementar la dosis de folitropina alfa necesaria para lograr una respuesta ovárica adecuada. No se han descrito otras interacciones con medicamentos clínicamente significativas durante el tratamiento con folitropina alfa.

Embarazo

No existe ninguna indicación para utilizar folitropina alfa durante el embarazo. Existen datos sobre un número limitado de embarazos expuestos (menos de 300 embarazos) que indican que folitropina alfa no produce malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal.

No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en animales (ver sección 5.3). En caso de exposición durante el embarazo, los datos clínicos no son suficientes para descartar un efecto teratógeno de la folitropina alfa.

Lactancia

La folitropina alfa no está indicado durante la lactancia.

Fertilidad

La folitropina alfa está indicado para su uso en la infertilidad (ver sección 4.1).

Se espera que la influencia de folitropina alfa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas sea nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son cefalea, quistes ováricos y reacciones locales en el lugar de inyección (por ejemplo, dolor, eritema, hematoma, hinchazón y/o irritación en el lugar de la inyección).

Se ha notificado con frecuencia síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) leve o moderado y se debe considerar como un riesgo intrínseco del proceso de estimulación. El SHO grave es poco frecuente (ver sección 4.4).

En muy raras ocasiones se puede producir tromboembolismo (ver sección 4.4).

Lista de reacciones adversas

Las siguientes definiciones se aplican a la terminología de frecuencia utilizando el siguiente criterio establecido: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10),poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100),raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000),muy raras (< 1/10.000).

Tratamiento en mujeres

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras:               Reacciones de hipersensibilidad de leves a graves, incluyendo shock y reacciones

anafilácticas

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:     Cefalea

Trastornos vasculares

Muy raras:              Tromboembolismo (asociado o independiente al SHO)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy raras:              Exacerbación o empeoramiento del asma

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:               Dolor abdominal, distensión abdominal, molestias abdominales, náuseas, vómitos, diarrea

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Muy frecuentes:    Quistes ováricos

Frecuentes:               SHO leve o moderado (incluida la sintomatología relacionada)

Poco frecuentes:     SHO grave (incluida la sintomatología relacionada) (ver sección 4.4)

Raras:              Complicación del síndrome de hiperestimulación ovárica grave

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:  Reacciones en el lugar de inyección (por ejemplo, dolor, eritema, hematoma,   hinchazón o irritación en el lugar de inyección)

Tratamiento en varones

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras:               Reacciones de hipersensibilidad de leves a graves, incluyendo shock y reacciones anafilácticas

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy raras:              Exacerbación y/o empeoramiento del asma

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:              Acné

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuentes:              Ginecomastia, varicocele

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:  Reacciones en el lugar de inyección (por ejemplo, dolor, eritema, hematoma, hinchazón o irritación en el lugar de inyección)

Exploraciones complementarias

Frecuentes:              Aumento de peso

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Los efectos de una sobredosis de folitropina alfa se desconocen; sin embargo, existe la posibilidad de que se produzca un síndrome de hiperestimulación ovárica (ver sección 4.4).

Grupo farmacoterapéutico: hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, gonadotropinas, código ATC: G03GA05.

Bemfola es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Mecanismo de acción

La hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH) son secretadas por la hipófisis anterior en respuesta a la GnRH y desempeñan un papel complementario en el desarrollo del folículo y la ovulación. La FSH estimula el desarrollo de los folículos ováricos, mientras que la acción de la LH está implicada en el desarrollo, la esteroidogénesis y la maduración de los folículos.

Efectos farmacodinámicos

Los niveles de inhibina y estradiol (E2) aumentan tras la administración de r-hFSH, con la consiguiente inducción del desarrollo folicular. El aumento de los niveles séricos de inhibina es rápido y se puede observar desde el tercer día de la administración de r-hFSH, mientras que los niveles de E2 tardan más tiempo, y solo se observa un aumento a partir del cuarto día de tratamiento. El volumen folicular total comienza a aumentar después de 4 a 5 días de dosificación diaria de r-hFSH y, dependiendo de la respuesta del paciente, el efecto máximo se alcanza después de aproximadamente

10 días desde el inicio de la administración de r-hFSH.

Eficacia clínica y seguridad en mujeres

En los ensayos clínicos, las pacientes con déficit severo de FSH y LH se definieron por un nivel sérico de LH endógena de < 1,2 UI/l, medido en un laboratorio central. Sin embargo, se debe tener en cuenta que existen variaciones entre las determinaciones de LH realizadas en diferentes laboratorios.

En estudios clínicos comparativos de hFSH-r (folitropina alfa) y FSH urinaria en las técnicas de reproducción asistida (ver tabla a continuación) y en inducción a la ovulación, la folitropina alfa se mostró más potente que la FSH urinaria en términos de una dosis total menor necesaria y un periodo de tratamiento más corto para desencadenar la maduración folicular.

En las técnicas de reproducción asistida, la folitropina alfa a una dosis total menor y durante un periodo de tratamiento más corto que la FSH urinaria, permitió la recuperación de un número mayor de ovocitos, en comparación con la FSH urinaria.

Tabla: Resultados del estudio GF 8407 (estudio paralelo aleatorizado y comparativo de la eficacia y seguridad de la folitropina alfa con la FSH urinaria en técnicas de reproducción asistida).

Las diferencias entre los dos grupos fueron estadísticamente significativas (p < 0,05) para todos los criterios incluidos.

Eficacia clínica y seguridad en varones

En varones con déficit de FSH, la folitropina alfa administrada de forma concomitante con hCG durante al menos 4 meses induce la espermatogénesis.

No hay ineracciones farmacocinéticas entre la folitropina alfa y la lutropina alfa cuando se administran de forma simultánea.

Distribución

Tras la administración intravenosa, la folitropina alfa se distribuye en el espacio extracelular con una semivida inicial de unas 2 horas y se elimina del organismo con una semivida terminal de 14 a 17 horas. En estado estacionario, el volumen de distribución está en el rango de 9 a 11 l.

Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad absoluta es del 66% y la semivida terminal aparente está en el rango de 24 a 59 horas. Se demostró la proporcionalidad de la dosis después de la administración subcutánea hasta 900 UI. Tras la administración de dosis repetidas de folitropina alfa, se produce una acumulación de 3 veces, alcanzando un estado estacionario en un periodo de 3 a 4 días

Eliminación

El aclaramiento total es de 0,6 l/h y alrededor del 12 % de la dosis de folitropina alfa se excreta en la orina.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre toxicidad de dosis única y a dosis repetidas y genotoxicidad, adicionales a los ya descritos en otras secciones de esta ficha técnica.

Se han notificado trastornos de la fertilidad en ratas expuestas a dosis farmacológicas de folitropina alfa (≥ 40 UI/kg/día) durante largos períodos de tiempo, mostrando una disminución de la fecundidad.

La administración de dosis altas (≥ 5 UI/kg/día) de folitropina alfa produjo un descenso en el número de fetos viables, aunque no tuvo efectos teratógenos, así como distocia similar a la observada con la hormona gonadotropina menopáusica (hMG) urinaria. Sin embargo, puesto que la folitropina alfa no está indicada en el embarazo, estos datos tienen escasa relevancia clínica.

Poloxámero 188

Sacarosa

Metionina

Fosfato disódico dihidrato

Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato

Ácido fosfórico

Agua para preparaciones inyectables

No procede.

3 años

Una vez abierto, el medicamento debe ser inyectado inmediatamente.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar.

Antes de la apertura y durante su periodo de validez, el medicamento se puede extraer de la nevera, sin refrigerar de nuevo, hasta un máximo de 3 meses a temperatura igual o inferior a 25 ºC. El producto se debe desechar si después de 3 meses no se ha utilizado.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Cartucho de 1,5 ml (vidrio tipo I), con un émbolo (goma de halobutilo) y una cápsula precinto de aluminio con interior de goma, montado en una pluma precargada.

Bemfola 75 UI/0,125 ml:

Cada cartucho contiene 0,125 ml de solución inyectable

Bemfola 150 UI/0,25 ml:

Cada cartucho contiene 0,25 ml de solución inyectable

Bemfola 225 UI/0,375 ml:

Cada cartucho contiene 0,375 ml de solución inyectable

Bemfola 300 UI/0,50 ml:

Cada cartucho contiene 0,50 ml de solución inyectable

Bemfola 450 UI/0,75 ml:

Cada cartucho contiene 0,75 ml de solución inyectable

Envases con 1, 5 o 10 plumas precargadas, incluye una aguja desechable y un y una gasa impregnada en alcohol por pluma. Para la administración con la pluma se debe utilizar una aguja y una gasa empapada en alcohol.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

La solución no se debe administrar si contiene partículas o no es transparente.

Bemfola  pluma precargada no está diseñado para permitir la extracción del cartucho.

Las agujas utilizadas se deben desechar inmediatamente tras la inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Las instrucciones sobre la administración con la pluma precargada están disponibles en el prospecto del medicamento.

Gedeon Richter Plc.

Gyömroi út 19-21.

1103 Budapest

Hungría

Bemfola 75 IU/0,125 mL:

EU/1/13/909/001

EU/1/13/909/006

EU/1/13/909/007

Bemfola 150 IU/0,25 mL:

EU/1/13/909/002

EU/1/13/909/008

EU/1/13/909/009

Bemfola 225 IU/0,375 mL:

EU/1/13/909/003

EU/1/13/909/010

EU/1/13/909/011

Bemfola 300 IU/0,50 mL:

EU/1/13/909/004

EU/1/13/909/012

EU/1/13/909/013

Bemfola 450 IU/0,75 mL:

EU/1/13/909/005

EU/1/13/909/014

EU/1/13/909/015

Fecha de la primera autorización: 27/03/2014

Fecha de la última renovación:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.