RUCONEST 2100 U POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE   

Un vial contiene 2.100 unidades de conestat alfa, equivalentes a 2.100 unidades por 14 ml después de la reconstitución, o una concentración de 150 unidades/ml.

El conestat alfa es un análogo recombinante del inhibidor de la C1 esterasa (rhC1-INH) humano, producido mediante la tecnología del ADN recombinante en la leche de conejas transgénicas.

Una unidad de actividad de conestat alfa se define como el equivalente de la actividad inhibidora de la C1 esterasa presente en 1 ml de plasma normal agrupado.

Excipiente con efecto conocido:

Cada vial contiene aproximadamente 19,5 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para solución inyectable

Polvo blanco o blanquecino.

• Alergia o sospecha de alergia a los conejos (ver sección 4.4)
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

El conestat alfa procede de la leche de conejas transgénicas y contiene trazas de proteínas de conejo. Antes de iniciar el tratamiento con Ruconest se debe preguntar a los pacientes si han estado expuestos previamente a conejos o si han experimentado algún signo o síntoma que pueda indicar una reacción alérgica.

No se pueden descartar las reacciones de hipersensibilidad.

Durante y después del período de administración se vigilará estrechamente a todos los pacientes y se les observará con atención por si presentan cualquier síntoma de hipersensibilidad. Se les informará de que los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad son habones, urticaria generalizada, opresión en el pecho, sibilancias, hipotensión y anafilaxia. Si aparecen tales síntomas después de la administración, deben avisar a su médico.

En caso de reacciones anafilácticas o shock anafiláctico, se administrará tratamiento médico de emergencia.

Aunque se considera improbable la reactividad cruzada entre la leche de vaca y la de coneja, no se debe descartar dicha posibilidad si un paciente presenta evidencia de alergia clínica a la leche de vaca y se debe vigilar al paciente por si presenta signos y síntomas de hipersensibilidad después de administrar Ruconest.

Sodio

Este medicamento contiene 19,5 mg de sodio por vial, lo que se debe tener en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

No se han realizado estudios de interacciones.

En la bibliografía científica se recoge una interacción entre el activador tisular del plasminógeno (tPA) y los medicamentos que contienen C1-INH. Ruconest no se debe administrar simultáneamente con tPA.

Embarazo y lactancia

No se dispone de experiencia con el uso de Ruconest en mujeres embarazadas y lactantes.

En un estudio realizado en animales se observó toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Ruconest no está recomendado durante el embarazo o la lactancia, a menos que el médico responsable considere que los beneficios son mayores que los posibles riesgos.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre los efectos de Ruconest sobre la fertilidad masculina o femenina.

Basándose en la farmacología conocida y en el perfil de reacciones adversas de Ruconest, no cabe esperar que tenga efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se han reportado cefalea, vértigo y mareo tras el uso de Ruconest, aunque también pueden aparecer como consecuencia de una crisis de AEH. Se debe recomendar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si presentan cefalea, vértigo o mareo.

Resumen del perfil de seguridad

En los ensayos clínicos con Ruconest se observó un caso de hipersensibilidad. Después de la administración de Ruconest, la reacción adversa observada con mayor frecuencia fue náusea.

Tabla de reacciones adversas:

Las reacciones adversas obtenidas a partir de ensayos clínicos en pacientes con AEH tras un tratamiento para ataques agudos con Ruconest se presentan en la tabla inferior. Las reacciones adversas fueron habitualmente de intensidad leve a moderada. La incidencia de reacciones adversas fue similar en todos los grupos de dosis y no aumentó con la administración repetida.

La frecuencia de las reacciones adversas que se enumeran a continuación se define con arreglo a la siguiente convención:

Muy frecuentes (≥1/10),

Frecuentes (>1/100 a 1/10),

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100),

Raras (≥1/10.000 a <1/1.000),

Muy raras (<1/10.000),

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Población pediátrica

En el programa de desarrollo clínico, se trataron 124 crisis agudas de angioedema en 37 niños y adolescentes (entre 5 y 17 años) con AEH. La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños y adolescentes fueron similares a las de los adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se dispone de información clínica acerca de la sobredosis.

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes hematológicos, medicamentos utilizados en angioedema hereditario, código ATC: B06AC04.

La proteína plasmática C1-INH es el principal regulador de la activación de los sistemas de contacto y del complemento in vivo. Los pacientes con AEH presentan una carencia heterocigota de la proteína plasmática C1-INH. Como consecuencia, pueden presentar una activación incontrolada de los sistemas de contacto y del complemento, con formación de mediadores inflamatorios, que se manifiesta clínicamente en la aparición de crisis aguda de angioedema.

El conestat alfa, un inhibidor de la esterasa del componente 1 (C1) del complemento humano recombinante (rhC1-INH), es un análogo de la C1-INH humana y se obtiene a partir de la leche de coneja que expresa el gen que codifica la C1-INH humana. La secuencia de aminoácidos del conestat alfa es idéntica a la de la C1-INH endógena.

La C1-INH ejerce un efecto inhibidor sobre varias proteasas (proteasas diana) de los sistemas de contacto y del complemento. Se ha evaluado in vitro el efecto del conestat alfa sobre las siguientes proteasas diana: C1s activada, calicreína, factor XIIa y factor XIa. Se ha observado que la cinética de inhibición era comparable a la observada con la C1-INH humana derivada del plasma.

El componente del complemento (proteína) C4 es un sustrato del C1s activado. Los pacientes con AEH presentan niveles bajos de C4 en la circulación. Como para la C1-INH derivada del plasma, los efectos farmacodinámicos del conestat alfa sobre el C4 muestran una restauración dependiente de la dosis de la homeostasis del complemento en pacientes con AEH cuando el nivel de actividad de C1- INH en plasma es mayor de 0,7 U/ml, que es el límite inferior del intervalo normal. En los pacientes con AEH, Ruconest en dosis de 50 U/kg aumenta el nivel de actividad de C1-INH en plasma hasta más de 0,7 U/ml durante 2 horas aproximadamente (ver sección 5.2).

La eficacia y la seguridad de Ruconest como tratamiento de las crisis agudas de angioedema en pacientes adultos y adolescentes con AEH se han evaluado en dos ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, y en cuatro estudios abiertos. Las dosis evaluadas en los estudios clínicos fueron desde un único vial de 2.100 U (correspondiente a 18 a 40 U/kg) hasta 50 y 100 U/kg. La eficacia de Ruconest como tratamiento de las crisis agudas de angioedema se demostró por la significativa reducción del tiempo transcurrido hasta que empiezan a aliviarse los síntomas y del tiempo transcurrido hasta la aparición de síntomas mínimos, observándose pocos fracasos terapéuticos. En la tabla siguiente se muestran los resultados (variables principal y secundaria) de los dos ensayos aleatorizados y controlados:

Los resultados de los estudios abiertos fueron consistentes con los mencionados, y respaldan el uso repetido de Ruconest en el tratamiento de las siguientes crisis de angioedema.

En los ensayos aleatorizados y controlados, el tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas estuvo dentro de las 4 horas en 39/41 (95%) pacientes tratados con Ruconest. En un estudio abierto con una dosis única de 50 U/kg se trataron 146/151 crisis (97%), y el tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas estuvo dentro de las 4 horas. Se administró una segunda dosis de 50 U/kg en 17/168 (10%) crisis.

Población pediátrica

Niños

En un estudio abierto con 20 niños con AEH (de 5 a 14 años de edad), 64/67 (96%) ataques tratados con una dosis única de 50 U/kg alcanzaron el momento inicial de alivio en 4 horas. Se administró una dosis adicional de 50 U/kg para 3/73 (4%) ataques.

Adolescentes

Diez pacientes adolescentes con AEH (de 13 a 17 años de edad) recibieron tratamiento con 50 U/kg para 27 crisis agudas de angioedema y 7 (de 16 a 17 años de edad) con 2.100 U para 24 crisis agudas de angioedema.

Los resultados de eficacia y seguridad en niños y adolescentes fueron coherentes con los de los adultos.

Distribución

No se han realizado estudios formales sobre la distribución. El volumen de distribución de conestat alfa fue de 3L aproximadamente, equivalente al volumen plasmático.

Biotransformación y eliminación

Basándose en los datos obtenidos en animales, el conestat alfa se elimina de la circulación por el hígado por endocitosis mediada por receptores, seguida por hidrólisis/degradación completa.

Tras la administración de Ruconest (50 U/kg) a pacientes con AEH asintomático se observó una Cmax de 1,36 U/mL. La semivida de eliminación de conestat alfa fue de 2 horas aproximadamente.

Excreción

No hay excreción, porque el conestat alfa se elimina de la circulación por endocitosis mediada por receptores, seguida de hidrólisis/degradación completa en el hígado.

Población pediátrica

Niños

Tras recibir una dosis de conestat alfa de 50 U/kg, un total de 18/20 niños tenía concentraciones de C1-INH funcional que eran >70% del valor normal (el límite inferior del rango normal) en los puntos de medición del minuto 5 y/o de 2-4 horas tras la administración. La media aritmética de C1-INH Cmax funcional para la primera crisis era un 123% del valor normal (rango de 62% a 168%) y la AUC0-3 era un 171% del valor normal (rango de 95% a 244%).

Un modelo de población PK muestra que una dosis de 50 U/kg producirá concentraciones de C1-INH funcional que son >70% del valor normal en el 96,0% de los niños entre 2 y ≤13 años y en el 90,5% de los niños entre 2 y <5 años.

Los datos preclínicos no indican que el uso del conestat alfa en seres humanos plantee ningún problema de seguridad, según los estudios de farmacología de seguridad, toxicidad por dosis única, toxicidad subcrónica de dos semanas de duración y tolerabilidad local en varias especies animales, como ratas, perros, conejos y monos cynomolgus. No se prevé que el producto tenga potencial genotóxico ni carcinogénico.

En estudios embriofetales en ratas y conejos, se administraron dosis únicas diarias de excipiente o de 625 U/kg/administración de conestat alfa por vía intravenosa a ratas y conejas preñadas. En el estudio en ratas no se observaron fetos malformados en el grupo de conestat alfa ni en el grupo control. En un estudio de embriotoxicidad en conejos se observó un aumento de la incidencia de defectos de los vasos cardíacos fetales (1,12% en el grupo de tratamiento frente a 0,03% en controles históricos) en los animales tratados con conestat alfa.

Sacarosa

Citrato de sodio (E331)

Ácido cítrico

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros.

4 años.

Solución reconstituida

Se ha demostrado que presenta estabilidad química y física en uso durante 48 horas entre 5 ºC y 25 ºC. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar de inmediato. Si no se utiliza de inmediato, el usuario será responsable de los períodos y condiciones de conservación durante el uso que, normalmente, no deben ir más allá de 24 horas entre 2º C y 8º C, salvo que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

2.100 unidades de conestat alfa polvo en un vial de 25 ml (vidrio de tipo 1) con un tapón (caucho clorobutilo siliconado) y un precinto con tapa (aluminio y plástico coloreado).

Envase con 1 vial.

Cada vial de Ruconest es para un solo uso.

Se utilizará una técnica aséptica para la reconstitución, la combinación y la mezcla de las soluciones.

Reconstitución

Cada vial de Ruconest (2.100 U) se debe reconstituir con 14 ml de agua para preparaciones inyectables. El agua para preparaciones inyectables se debe añadir lentamente para evitar un impacto fuerte en el polvo y mezclar suavemente para minimizar la formación de espuma. La solución reconstituida contiene 150 U/ml de conestat alfa y es transparente e incolora.

La solución reconstituida en cada vial se debe examinar en busca de partículas y cambios de color. No se debe utilizar una solución que presente partículas o cambios de color. Este medicamento se debe utilizar inmediatamente (ver la sección 6.3).

Ninguna especial para su eliminación.

Cualquier medicamento no usado o material de desecho se deben eliminar de acuerdo con los requisitos locales.

Pharming Group N.V.

Darwinweg 24

2333 CR Leiden

Países Bajos

EU/1/10/641/001

Fecha de la primera autorización: 28/octubre/2010

Fecha de la última renovación: 18/septiembre/2015

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu/.