HIZENTRA 200 MG/ML SOLUCIÓN INYECTABLE SUBCUTÁNEA   

Inmunoglobulina humana normal (IgSC)

Un ml contiene:

Inmunoglobulina humana normal ............................................................................... 200 mg

(pureza: al menos el 98% es inmunoglobulina de tipo G (IgG))

Viales

Cada vial de 5 ml de solución contiene: 1 g de inmunoglobulina humana normal

Cada vial de 10 ml de solución contiene: 2 g de inmunoglobulina humana normal

Cada vial de 20 ml de solución contiene: 4 g de inmunoglobulina humana normal

Cada vial de 50 ml de solución contiene: 10 g de inmunoglobulina humana normal

Jeringas precargadas

Cada jeringa precargada de 5 ml de solución contiene: 1 g de inmunoglobulina humana normal

Cada jeringa precargada de 10 ml de solución contiene: 2 g de inmunoglobulina humana normal

Cada jeringa precargada de 20 ml de solución contiene: 4 g de inmunoglobulina humana normal

Distribución de las subclases de IgG (valores aproximados):

IgG1............69%

IgG2............26%

IgG3............3%

IgG4............2%

El contenido máximo de IgA es de 50 microgramos/ml.

Producida a partir del plasma de donantes humanos.

Excipiente(s) con efecto conocido

Hizentra contiene aproximadamente 250 mmol/l (intervalo de 210 a 290) de L-prolina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable subcutánea.

La solución es límpida y de color amarillo pálido o marrón claro. Hizentra tiene una osmolalidad de aproximadamente 380 mOsmol/kg.

Terapia sustitutiva en adultos, niños y adolescentes (0-18 años) en:

-              Síndromes de inmunodeficiencia primaria con producción de anticuerpos deteriorada (ver sección 4.4).

-              Inmunodeficiencias secundarias (IDS) en pacientes que padecen infecciones graves o recurrentes, tratamiento antimicrobiano ineficaz y fracaso comprobado de anticuerpos específicos (PSAF, por sus siglas en inglés)* o nivel de IgG en suero < 4 g/l

* PSAF = incapacidad para aumentar al menos 2 veces el título de anticuerpos IgG frente a polisacáridos neumocócicos y vacunas antigénicas polipeptídicas.

Terapia inmunomoduladora en adultos, niños y adolescentes (0-18 años):

-              Hizentra está indicado para el tratamiento de pacientes con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC) como terapia de mantenimiento después de la estabilización con IgIV.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 (ver sección 4.4).

Pacientes con hiperprolinemia de tipo I o II.

Hizentra no debe administrarse por vía intravascular.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Hizentra está indicada únicamente por vía subcutánea. En caso de administración accidental de Hizentra en un vaso sanguíneo, los pacientes pueden entrar en estado de shock.

Debe respetarse estrictamente la velocidad de perfusión indicada en la sección 4.2. Es necesario controlar estrechamente a los pacientes durante todo el periodo de perfusión, y se debe observar cuidadosamente la presencia de cualquier acontecimiento adverso.

Algunas reacciones adversas pueden producirse con mayor frecuencia en los pacientes que reciben inmunoglobulina humana normal por primera vez o, en casos muy infrecuentes, cuando se cambia el producto de inmunoglobulina humana normal o se ha interrumpido el tratamiento durante más de ocho semanas.

Con frecuencia, las posibles complicaciones pueden evitarse, comprobando que:

-              No sean sensibles a la inmunoglobulina humana normal, mediante la perfusión inicial lenta del producto (ver sección 4.2).

-              Durante todo el periodo de perfusión, se vigile minuciosamente la presencia de cualquier síntoma en los pacientes. A fin de detectar posibles reacciones adversas, se vigile durante la primera perfusión y durante una hora después de la misma en especial a los pacientes que no hayan recibido nunca tratamiento con inmunoglobulina humana normal, los pacientes a los que se cambie el tratamiento con un producto alternativo, o cuando haya transcurrido un periodo prolongado desde la perfusión anterior. Se debe observar a todos los demás pacientes por lo menos durante 20 minutos después de la administración.

La sospecha de una reacción alérgica o anafiláctica exige la detención inmediata de la inyección. En caso de shock, debe administrarse el tratamiento médico habitual.

Hipersensibilidad

Las reacciones alérgicas verdaderas son raras. En particular, pueden producirse en pacientes con anticuerpos anti-IgA, que deben ser tratados con especial precaución. Los pacientes con anticuerpos anti-IgA para los que el tratamiento con medicamentos de IgG sea la única opción, deben cambiar al tratamiento con Hizentra únicamente bajo una estrecha supervisión médica.

En casos muy raros, la inmunoglobulina humana normal puede causar un descenso súbito de la presión arterial con reacción anafiláctica, incluso en pacientes que habían tolerado un tratamiento anterior con inmunoglobulina humana normal.

Tromboembolia

Se han asociado con el uso de inmunoglobulinas episodios tromboembólicos arteriales y venosos entre los que se incluye el infarto de miocardio, la apoplejía, la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar. Se debe tener precaución en pacientes con factores de riesgo de sufrir un episodio trombótico (como edad avanzada, hipertensión, diabetes mellitus y antecedentes de vasculopatía o de episodios trombóticos, pacientes con trastornos trombofílicos adquiridos o hereditarios, pacientes con periodos prolongados de inmovilización, pacientes con hipovolemia grave, pacientes con enfermedades que aumentan la viscosidad de la sangre). Los pacientes deben ser informados acerca de los primeros síntomas de los episodios tromboembólicos, incluida la dificultad para respirar, dolor e inflamación de una extremidad, déficit neurológico localizado o dolor en el pecho, y se les debe indicar que contacten con su médico inmediatamente en caso de manifestarse estos síntomas. Los pacientes deben estar suficientemente hidratados antes de la administración de inmunoglobulinas.

Síndrome de meningitis aséptica (SMA)

Se han notificado casos de SMA asociados al uso de IgIV o IgSC. El síndrome generalmente comienza entre varias horas y 2 días después de la administración del tratamiento inmunitario con globulina. La SMA se caracteriza por los siguientes signos y síntomas: cefalea aguda, rigidez del cuello, somnolencia, fiebre, fotofobia, náuseas y vómitos. Los pacientes que presenten signos y síntomas de SMA deben someterse a una exploración neurológica profunda, que incluya estudios del LCR, para descartar otras causas de la meningitis. El abandono del tratamiento con inmunoglobulina puede dar lugar a la remisión de la SMA al cabo de varios días y sin secuelas.

Información acerca de la seguridad con respecto a agentes transmisibles

Entre las medidas habituales para prevenir infecciones producidas a causa del empleo de medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano se cuentan la selección de los donantes, las pruebas de detección de marcadores específicos de infección en donaciones individuales y en mezclas de plasmas, y la inclusión de pasos eficaces de fabricación para la inactivación o eliminación de virus. A pesar de estas medidas, al administrar medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano, no se puede excluir completamente la posibilidad de transmitir agentes infecciosos.

Esto también es aplicable en el caso de cualquier virus desconocido o emergente, o de otros agentes patógenos.

Las medidas adoptadas se consideran eficaces para virus con envoltura, como el VIH, el VHB y el VHC, y para los virus sin envoltura VHA y el parvovirus B19.

La experiencia clínica que existe es tranquilizadora en lo que se refiere a la ausencia de transmisión de la hepatitis A o del parvovirus humano B19 con inmunoglobulinas, y también se asume que el contenido de anticuerpos tiene una contribución importante para la seguridad vírica.

Interferencia con las pruebas serológicas

Después de la perfusión de inmunoglobulina, el incremento transitorio de los diversos anticuerpos transferidos pasivamente en la sangre del paciente puede llevar a unos resultados positivos confusos en las pruebas serológicas.

La transmisión pasiva de anticuerpos contra los antígenos eritrocíticos, por ejemplo, A, B, D, puede interferir con algunas pruebas serológicas de detección de aloanticuerpos eritrocíticos (por ejemplo, la prueba de Coombs).

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por vial/jeringa; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Población pediátrica

Se aplican las mismas advertencias y precauciones a la población pediátrica.

Población de edad avanzada

Se aplican las mismas advertencias y precauciones a la población de edad avanzada.

Vacunas con virus atenuados vivos

La administración de inmunoglobulina puede reducir la eficacia de las vacunas con virus vivos atenuados, como la vacuna antisarampión, antirrubeola, antiparotiditis y antivaricela, durante un periodo mínimo de seis semanas y hasta tres meses. Después de la administración de este medicamento debe transcurrir un intervalo de tres meses antes de la administración de vacunas con virus vivos atenuados. En el caso del sarampión, esta reducción de la eficacia puede persistir hasta un año. Por lo tanto, en los pacientes que reciban la vacuna antisarampión debe comprobarse la concentración de anticuerpos.

Población pediátrica

Pueden manifestarse las mismas interacciones en la población pediátrica.

Población de edad avanzada

Pueden manifestarse las mismas interacciones en la población de edad avanzada,

Embarazo

Los datos de ensayos clínicos prospectivos relativos al uso de inmunoglobulina humana normal en mujeres embarazadas son limitados. Por lo tanto, Hizentra debe administrarse con extrema precaución a las mujeres embarazadas. La experiencia clínica con inmunoglobulinas indica que no deben esperarse efectos perjudiciales sobre el curso del embarazo, ni sobre el feto o el recién nacido.

El tratamiento continuado de la mujer embarazada asegura la inmunidad pasiva del recién nacido.

Lactancia

Los datos de ensayos clínicos prospectivos relativos al uso de inmunoglobulina humana normal en mujeres lactantes son limitados. Por lo tanto, Hizentra se debe administrar con extrema precaución a las mujeres en periodo de lactancia. La experiencia clínica con inmunoglobulinas indica que no deben esperarse efectos perjudiciales sobre el recién nacido. Las inmunoglobulinas se excretan por la leche y pueden contribuir a la transferencia de anticuerpos protectores al recién nacido.

Fertilidad

La experiencia clínica con inmunoglobulinas sugiere que no deben esperarse efectos perjudiciales en relación a la fertilidad.

Hizentra tiene una influencia menor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, p. ej. mareos (ver sección 4.8). Los pacientes que experimenten reacciones adversas durante el tratamiento deben esperar a que estas se resuelvan antes de conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

En ocasiones pueden producirse reacciones adversas como escalofríos, cefalea, fiebre, vómitos, reacciones alérgicas, náuseas, artralgia, hipotensión arterial y lumbalgia moderada.

En casos muy infrecuentes, las inmunoglobulinas humanas normales pueden causar un descenso súbito de la presión arterial y, en casos aislados, shock anafiláctico, incluso cuando el paciente no ha mostrado hipersensibilidad a la administración previa.

Reacciones locales en los puntos de perfusión: hinchazón, dolor, enrojecimiento, induración, calor local, picor, hematomas y erupción.

Para consultar la información relativa la seguridad con respecto a agentes transmisibles, ver sección 4.4.

Tabla de reacciones adversas

Se han observado reacciones adversas (RA) en ensayos clínicos de Hizentra: 7 estudios de fase III con pacientes con inmunodeficiencia primaria (n = 231), 2 estudios de fase IV con pacientes con IDP (n = 74), 1 estudio de fase III (n = 115) y 1 estudio extendido (n = 82) con pacientes con PDIC (total N = 502 pacientes; 26.646 perfusiones).

Las reacciones adversas notificadas en estos ensayos clínicos se resumen y clasifican a continuación según la clasificación de órganos del sistema MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés y nivel de término preferido), y frecuencias.

La frecuencia por paciente o por perfusión se ha evaluado utilizando los criterios siguientes: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y Muy raras (<1/10.000). En caso de notificaciones espontáneas de RAM poscomercialización, la frecuencia se clasifica como desconocida.

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden de frecuencia decreciente.

Frecuencia de las Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) asociadas con Hizentra obtenidas de ensayos clínicos y la vigilancia poscomercialización, tasa de notificación por paciente o por perfusión

Población pediátrica

Los ensayos clínicos con Hizentra mostraron un perfil de seguridad general similar en pacientes pediátricos y adultos con IDP.

Hizentra no se evaluó en estudios clínicos en pacientes pediátricos con PDIC menores de 18 años.

Población de edad avanzada

Estas mismas reacciones pueden manifestarse en la población de edad avanzada. Los datos sobre los ensayos clínicos no mostraron diferencias en el perfil de seguridad de los pacientes mayores de 65 años en comparación con los pacientes jóvenes.

La experiencia posautorización con Hizentra en pacientes mayores de 65 años tiene en general un perfil de seguridad similar al de los pacientes más jóvenes.

Ver la sección 4.4 para más información sobre los factores de riesgo y las recomendaciones de monitorización.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

No se conocen las consecuencias de una sobredosis.

Grupo farmacoterapéutico: sueros inmunes e inmunoglobulinas: inmunoglobulinas humanas normales, para administración extravascular, código ATC: J06BA01.

La inmunoglobulina humana normal contiene principalmente inmunoglobulina G (IgG) con un espectro amplio de anticuerpos contra agentes infecciosos.

La inmunoglobulina humana normal contiene los anticuerpos IgG presentes en la población normal. Por lo general, se prepara a partir de mezcla de plasmas procedente de una cantidad no inferior a 1.000 donantes. Tiene una distribución de subclases de inmunoglobulina G estrechamente proporcional a la del plasma humano nativo. Las dosis adecuadas de este producto farmacéutico pueden restablecer las concentraciones anormalmente bajas de inmunoglobulina G hasta los valores normales.

Mecanismo de acción

En inmunodeficiencia, dosis adecuadas de Hizentra pueden restaurar los niveles anormalmente bajos de anticuerpos de inmunoglobulina G al rango normal y, por lo tanto, ayudar a combatir las infecciones.

El mecanismo de acción en indicaciones distintas a la terapia de reemplazo no está completamente dilucidado, pero incluye efectos inmunomoduladores.

IDP

En un ensayo pivotal prospectivo abierto de grupo único y multicéntrico europeo, un total de 51 sujetos con síndrome de inmunodeficiencia primaria, con edades comprendidas entre los 3 y los 60 años, fueron tratados con Hizentra hasta 41 semanas. La dosis media semanal administrada fue de 0,12 g/kg de peso corporal (pc). Durante el periodo de tratamiento se alcanzaron concentraciones mínimas sostenidas de IgG de 7,99 a 8,25 g/l. Los sujetos recibieron en total 1.831 perfusiones semanales de Hizentra.

En un ensayo prospectivo abierto de grupo único y multicéntrico en Estados Unidos, un total de 49 sujetos con síndrome de inmunodeficiencia primaria, con edades comprendidas entre los 5 y los 72 años, fueron tratados con Hizentra hasta 15 meses. La dosis media semanal administrada fue de 0,23 g/kg peso corporal. Durante el periodo de tratamiento se alcanzaron concentraciones mínimas sostenidas de IgG de 12,53 g/l. Los sujetos recibieron en total 2.264 perfusiones semanales de Hizentra.

No se observaron infecciones bacterianas graves en sujetos que recibieron Hizentra en los estudios clínicos durante el periodo de eficacia.

Para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de las velocidades de perfusión más altas administradas por  empuje manual y asistida por bomba, 49 sujetos con PID de 2 a 75 años se incorporaron en el estudio HiLO (por sus siglas en inglés, Hizentra Label Optimization) de fase IV, abierto, multicéntrico, con grupos paralelos, no aleatorizado, y se trataron con Hizentra durante al menos 12 semanas (11 pacientes pediátricos de 2 a < 18 años, 35 pacientes adultos de 18 a 65 años y 3 pacientes geriátricos mayores de 65 años). En el primer grupo de pacientes, que recibió Hizentra mediante la técnica de empuje manual (n = 16), se administraron de 2 a 7 perfusiones por semana con velocidades de flujo de 30, 60 y 120 ml/hora/lugar (ver sección 4.2). En el segundo grupo de pacientes, que recibió Hizentra mediante administración asistida por bomba (n = 18), se administraron perfusiones semanales de Hizentra con velocidades de flujo de 25, 50, 75 y 100 ml/hora/lugar. En un tercer grupo se evaluaron adicionalmente volúmenes de perfusión de 25, 40 y 50 ml por lugar en la administración asistida por bomba de dosis semanales de Hizentra (n = 15). En los tres grupos cada parámetro de perfusión se usó durante 4 semanas, después de lo cual los sujetos que completaron con éxito la cantidad mínima requerida de perfusiones válidas podían cambiar al siguiente parámetro de perfusión más alto.

El punto final primario fue el porcentaje de sujetos que respondieron a un parámetro de perfusión más alto:

Respondedor: en el grupo asistido por bomba, un sujeto que realizó ≥ 3 perfusiones válidas de 4 para un parámetro de perfusión; en el grupo de empuje manual, un sujeto que realizó ≥ 60% de perfusiones válidas para un parámetro de perfusión. Una perfusión se consideró válida si se lograba ≥ 95% del flujo/volumen planeado por ≥ 1 lugar de perfusión.

En general, el número de perfusiones sin reacciones locales graves versus el número total de perfusiones (tolerabilidad) fue ≥ 0,98 en todos los grupos para todos los parámetros de perfusión. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en las concentraciones mínimas de IgG en suero entre el valor inicial en el día 1 y el final del estudio en todos los sujetos.

PDIC

Se ha evaluado la seguridad, la eficacia y la tolerabilidad de Hizentra en pacientes con PDIC en el estudio PATH [Polineuropatía y tratamiento con Hizentra] en grupos paralelos de fase III, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Se aleatorizaron 172 adultos con PDIC definida o probable que fueron tratados previamente y que respondieron con IgIV al grupo de 0,2 g/kg peso corporal de Hizentra semanalmente, al de 0,4 g/kg peso corporal de Hizentra semanalmente o al de placebo, y se les hizo el seguimiento durante las 24 semanas posteriores. La duración media de la exposición fue de 118,9 días en el grupo de 0,2 g/kg peso corporal y 129 días en el grupo de 0,4 g/kg peso corporal de Hizentra (exposición máxima de 167 y 166 días en cada grupo, respectivamente). Los sujetos usaron generalmente 4 sitios de perfusión en paralelo (hasta 8 sitios en paralelo). En total, 57 sujetos recibieron 1.514 perfusiones en el grupo de placebo, 57 sujetos recibieron 2.007 perfusiones en el grupo de 0,2 g/kg de peso corporal de Hizentra y 58 sujetos recibieron 2.218 perfusiones en el grupo de 0,4 g/kg de peso corporal de Hizentra (en total 5.739 perfusiones).

La variable principal de eficacia fue el porcentaje de sujetos que tuvieron una recaída de la PDIC (definida como un aumento de ≥ 1 punto en la escala ajustada de la Causa y Tratamiento de la Neuropatía Inflamatoria (INCAT, por sus siglas en inglés) comparado con el inicio) o que fueron retirados por cualquier otra razón en el período de tratamiento con Hizentra.

Ambas dosis de Hizentra demostraron superioridad frente a placebo en la variable principal. Un porcentaje estadísticamente menor de los sujetos tratados con Hizentra, 32,8% para 0,4 g/kg peso corporal y 38,6% para 0,2 g/kg peso corporal, tuvo una recaída de la PDIC o fue retirado por otras razones comparado con un 63,2% de los sujetos tratados con placebo (p <0,001 o p = 0,007, respectivamente). Cuando sólo se consideraba la recaída, las tasas de recaída de la PDIC fueron de 19,0% para 0,4 g/kg peso corporal de Hizentra y 33,3% para 0,2 g/kg peso corporal de Hizentra comparado con el 56,1% de placebo (p <0,001 o p = 0,012, respectivamente). En consecuencia, durante el período de tratamiento de hasta 24 semanas con Hizentra se evitaron recaídas en el 81% y el 67% de los sujetos en el grupo de 0,4 g/kg peso corporal y de 0,2 g/kg peso corporal respectivamente, mientras que en el grupo de placebo el 44% no tuvieron recaída.

Se evaluó el tiempo hasta la recaída de la PDIC (Figura 1), y las probabilidades correspondientes para la recaída de la PDIC basadas en las estimaciones de Kaplan-Meier fueron: placebo, 58,8%; 0,2g/kg peso corporal de Hizentra, 35,0%; y 0,4 g/kg peso corporal Hizentra, 22,4%. La tasa de riesgo (IC del 95%) para la dosis más baja y la dosis más alta comparado con placebo fueron 0,48 (0,27, 0,85) y 0,25 (0,12, 0,49), respectivamente.

La diferencia observada entre los grupos de 0,2 g/kg peso corporal y 0,4 g/kg peso corporal de Hizentra no alcanzó significación estadística.

Figura 1. Gráfica de series de tiempo de Kaplan-Meier para la recaída de la PDIC

En las puntuaciones de eficacia (puntuación INCAT, fuerza media de agarre y la puntuación de la suma del Consejo de Investigación Médica), los sujetos en ambos grupos de dosis de Hizentra se mantuvieron estables mientras que los sujetos en el grupo de placebo empeoraron. Los sujetos del grupo de dosis altas de Hizentra se mantuvieron estables en la escala de Rasch (Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS). Los sujetos en ambos grupos de dosis de Hizentra se mantuvieron con los valores electrofisiológicos estables.

Un estudio de extensión de fase III, multicéntrico y abierto de 48 semanas incluyó a 82 pacientes con PDIC del estudio PATH. El estudio de extensión investigó la seguridad y eficacia a largo plazo de la terapia de mantenimiento de Hizentra en las dos dosis semanales, 0,2 g/kg y 0,4 g/kg peso corporal. Debido al diseño del estudio, el mismo sujeto podría recibir ambas dosis durante el estudio; 72 sujetos recibieron dosis de 0,4 g/kg y 73 sujetos recibieron dosis de 0,2 g/kg durante el período de evaluación de la eficacia. El período medio de evaluación de la eficacia fue de 125,8 días (rango: 1-330) en el grupo de 0,2 g/kg y de 196,1 días (rango: 1-330) en el grupo de 0,4 g/kg peso corporal. Los pacientes que completaron el estudio PATH pivotal sin recaída con una dosis de 0,4 g/kg de peso corporal e inicialmente recibieron esta dosis en el estudio de extensión, tuvieron una tasa de recaída del 5,6% (1/18 pacientes). Para todos los pacientes que recibieron 0,4 g/kg peso corporal en el estudio de extensión PATH, el 9,7% (7/72 pacientes) tuvo una recaída. Los pacientes que completaron el estudio PATH sin recaída con una dosis de 0,2 g/kg peso corporal e inicialmente recibieron esta dosis en el estudio de extensión tuvieron una tasa de recaída del 50% (3/6 pacientes). Para todos los pacientes que recibieron 0,2 g/kg peso corporal en el estudio de extensión, el 47,9% (35/73 pacientes) tuvo una recaída. La titulación descendente en pacientes en el estudio de extensión que completaron el estudio PATH con cualquiera de las dosis de 0,4 g/kg a 0,2 g/kg peso corporal fue posible en el 67,9% de los sujetos (19/28 pacientes) sin presentar recaída; los 9 pacientes que recayeron, se recuperaron en las 4 semanas posteriores al tratamiento con una dosis de 0,4 g/kg peso corporal. La fuerza de agarre, la puntuación de la suma de MRC y la puntuación del percentil R-ODS se mantuvieron estables en comparación con la línea de base para los pacientes que nunca tuvieron una recaída en el estudio de extensión.

Población pediátrica

La seguridad y la eficacia de Hizentra se han establecido en pacientes pediátricos de 2 a 18 años. Hizentra se evaluó en 68 sujetos pediátricos con IDP de 2 a <12 años y en 57 sujetos pediátricos de 12 a <18 años. No hubo diferencias en los perfiles de farmacocinética, seguridad y eficacia en comparación con los sujetos adultos. No se necesitaron ajustes de dosis pediátricas específicas para alcanzar los niveles de IgG en suero deseados. No se observaron diferencias entre los pacientes adultos y pediátricos con IDP del estudio en las propiedades farmacodinámicas.

Hizentra no se ha evaluado en ensayos clínicos en pacientes pediátricos con PDIC menores de 18 años.

Población de edad avanzada

No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre los sujetos con IDP >65 años y los sujetos con IDP de 18 a 65 años. En los estudios clínicos, Hizentra se evaluó en 13 pacientes con IDP > 65 años.

No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre los sujetos con PDIC > 65 años y los sujetos con PDIC de 18 a 65 años. En los estudios clínicos con pacientes con PDIC, 61 sujetos mayores de 65 años fueron tratados con Hizentra.

Absorción y distribución

Tras la administración subcutánea de Hizentra, se alcanzan los niveles máximos en suero después de aproximadamente dos días.

Eliminación

Las IgG y los complejos de IgG se metabolizan en las células del sistema reticuloendotelial.

IDP

En un ensayo clínico de fase III con Hizentra (n = 46), los sujetos alcanzaron concentraciones mínimas sostenidas (mediana 8,1 g/l) durante un periodo de 29 semanas en el que recibieron dosis medias de entre 0,06 y 0,24 g/kg peso corporal.

Las simulaciones por medio de modelos farmacocinéticos poblacionales empíricos sugirieron que pueden obtenerse unos niveles comparables de exposición a IgG (AUC0-14 días, Cmín 14 días) si se administra Hizentra por vía subcutánea cada dos semanas usando el doble de la dosis semanal durante la terapia de mantenimiento.

Estas simulaciones sugirieron además, que se pueden alcanzar concentraciones valle de IgG en suero comparables a administrar la dosis semanal de mantenimiento de Hizentra en cantidades proporcionales de manera más frecuente que una vez a la semana (p. ej., 2, 3, 5 veces a la semana o a diario).

La simulación de no administrar de 2-3 dosis diarias dio como resultado una disminución de la mediana de la concentración de IgG en suero ≤ 4% en comparación con una administración diaria constante. Al administrar las dosis no administradas al reiniciar la administración diaria de la dosis, el perfil de la mediana de concentración se recuperó al cabo de 2 o 3 días. Sin embargo, si no se sustituían dichas dosis al reiniciar la administración, las concentraciones mínimas de IgG tardaban hasta 5-6 semanas en regresar al estado estacionario.

Población pediátrica

No se observaron diferencias entre los pacientes adultos y los pacientes pediátricos del estudio de IDP en los parámetros farmacocinéticos.

Población de edad avanzada

No se observaron diferencias generales en los parámetros farmacocinéticos entre sujetos IDP >65 años y sujetos de 18 a 65 años.

PDIC

En el estudio PATH, los sujetos (n = 172) alcanzaron niveles mínimos sostenidos durante un período de 24 semanas al recibir dosis semanales de 0,2 g/kg peso corporal y 0,4 g/kg peso corporal, respectivamente. La media (SD, por sus siglas en inglés) de la concentración mínima de IgG después del tratamiento con Hizentra en el grupo 0,4 g/kg peso corporal fue de 20,4 (3,24) g/l y 15,4 (3,06) g/l en el grupo de 0,2 g/kg peso corporal. Las simulaciones con modelos de farmacocinética poblacional en el estudio PATH sugieren que se alcanza una exposición comparable de IgG (Cmax, AUC 0-14 días, Cmín, 14 días) cuando se administra la dosis doble semanal de Hizentra cada dos semanas en los sujetos con PDIC. Estas simulaciones sugieren además que una exposición comparable de IgG se alcanza consecuentemente cuando la dosis de mantenimiento semanal de Hizentra se divide en varias dosis, más frecuentes (2 a 7 veces por semana) en la población de pacientes con PDIC.

Población pediátrica

Hizentra no se ha evaluado en estudios clínicos en pacientes pediátricos con PDIC menores de 18 años.

Población de edad avanzada

No se observaron diferencias generales en los parámetros farmacocinéticos entre los sujetos con PDIC > 65 años y los sujetos de 18 a 65 años.

Las inmunoglobulinas son un constituyente normal del organismo humano. La L-prolina es un aminoácido fisiológico, no esencial.

Se ha evaluado la seguridad de Hizentra en varios estudios preclínicos, con especial referencia al excipiente, L-prolina. Los datos no clínicos no revelan ningún riesgo especial para los seres humanos, según los estudios de seguridad farmacológica y de toxicidad.

L-prolina

Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Hidróxido sódico (para ajustar el pH)

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

30 meses.

Una vez abierto el vial o la jeringa precargada envasada en el blíster, se debe usar la solución inmediatamente.

No conservar a temperatura superior a 25 °C.

No congelar.

Conservar el vial o el blíster con la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

Viales

5, 10 o 20 ml de solución en un vial (vidrio tipo I) y 50 ml de solución en un vial (vidrio tipo II), con un tapón (halobutilo), una cápsula de cierre (de aluminio plegado) y un disco flip-off (de plástico).

Tamaños de envase en 1, 10 o 20 viales:

1 g/5 ml

2 g/10 ml

4 g/20 ml

10 g/50 ml

Jeringas precargadas

5, 10 o 20 ml de solución en una jeringa precargada (copolímero de cicloolefina (CCO)) envasado en blíster con un paquete absorbente de oxígeno.

Envases de 1 o 10 jeringas precargadas:

1 g/5 ml

2 g/10 ml

4 g/20 ml

Este envase no contiene toallitas con alcohol, agujas ni otros accesorios o equipos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Hizentra se presenta como solución lista para usar, en viales monouso o jeringas precargadas monouso. Dado que la solución no contiene conservante, Hizentra debe utilizarse/perfundirse lo antes posible después de abrir el vial o la jeringa precargada.

El medicamento debe encontrarse a temperatura ambiente o corporal antes de su uso.

La solución debe ser límpida y de color amarillo pálido o marrón claro.

No deben utilizarse soluciones que estén turbias o que contengan sedimentos.

La eliminación del medicamento no utilizado, de todos los materiales que hayan estado en contacto con él y del paquete absorbente de oxígeno, se realizará de acuerdo con la normativa local.

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76

D-35041 Marburg

Alemania

Viales

EU/1/11/687/001

EU/1/11/687/002

EU/1/11/687/003

EU/1/11/687/004

EU/1/11/687/005

EU/1/11/687/006

EU/1/11/687/010

EU/1/11/687/011

EU/1/11/687/012

EU/1/11/687/013

EU/1/11/687/014

Jeringas precargadas

EU/1/11/687/015

EU/1/11/687/016

EU/1/11/687/017

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EU/1/11/687/020

Fecha de la primera autorización: 14 de abril de 2011

Fecha de la primera renovación: 18 de febrero de 2016

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu