HIROBRIZ BREEZHALER 300 microgramos POLVO PARA INHALACION (CAPSULA DURA)   

Cada cápsula contiene maleato de indacaterol equivalente a 300 microgramos de indacaterol.

La dosis liberada por la boquilla del inhalador es maleato de indacaterol equivalente a 240 microgramos de indacaterol.

Excipiente con efecto conocido

Cada cápsula contiene 24,6 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para inhalación (cápsula dura)

Cápsulas transparentes (incoloras) que contienen un polvo blanco, con “IDL 300” impreso en azul por  encima de una línea azul y el logotipo de la compañía () impreso en azul por debajo de la misma.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Asma

Hirobriz Breezhaler es un agonista beta2-adrenérgico de larga duración el cual está indicado únicamente para EPOC y no debe utilizarse en asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a  largo plazo en esta indicación.

Los agonistas beta2-adrenérgicos de larga duración pueden aumentar el riesgo de acontecimientos adversos graves, incluyendo muertes, relacionados con el asma, cuando se utilizan para el tratamiento  del asma.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad inmediatas tras la administración de Hirobriz Breezhaler. Si se producen signos que sugieran una reacción alérgica (en particular, dificultad para respirar o tragar, hinchazón de la lengua, labios y cara, urticaria, erupción cutánea), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Hirobriz Breezhaler e instaurar una terapia alternativa.

Broncoespasmo paradójico

Como ocurre con otros tratamientos inhalatorios, la administración de Hirobriz Breezhaler puede causar un broncoespasmo paradójico que puede ser amenazante para la vida. En caso de producirse, debe interrumpirse inmediatamente la administración de Hirobriz Breezhaler y sustituirse por un tratamiento alternativo.

Empeoramiento de la enfermedad

Hirobriz Breezhaler no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo, es  decir, como tratamiento de rescate. Si la EPOC empeora durante el tratamiento con Hirobriz Breezhaler, se debe evaluar de nuevo al paciente y al régimen de tratamiento de la EPOC. No es adecuado aumentar la dosis diaria de Hirobriz Breezhaler por encima de la dosis máxima de 300 microgramos.

Efectos sistémicos

Aunque no suelen observarse efectos clínicamente relevantes sobre el sistema cardiovascular después  de administrar Hirobriz Breezhaler en las dosis recomendadas, tal y como ocurre con otros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas, hipertensión), con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas beta2-adrenérgicos.

Efectos cardiovasculares

Al igual que otros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol puede producir efectos cardiovasculares clínicamente significativos en algunos pacientes, determinado por el incremento de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea y/o los síntomas. Si aparecen estos efectos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento. Se ha observado, asimismo, que los agonistas beta-adrenérgicos producen alteraciones en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QT y depresión del segmento ST, si bien se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. Por lo tanto, los agonistas beta2-adrenérgicos de larga duración (LABA) o los productos que contienen LABA como Hirobriz Breezhaler se deben utilizar con precaución en pacientes con conocimiento o sospecha de prolongación del intervalo QT o tratados con medicamentos que afectan al intervalo QT.

Hipocaliemia

Los agonistas beta2-adrenérgicos pueden inducir en algunos pacientes una hipocaliemia significativa, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio sérico es generalmente  transitorio y no requiere administrar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipocaliemia puede acentuarse por la hipoxia y por el tratamiento concomitante (ver sección 4.5), lo que puede aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardiacas.

Hiperglucemia

La inhalación de dosis elevadas de agonistas beta2-adrenérgicos puede inducir un aumento de la glucosa plasmática. Tras el inicio del tratamiento con Hirobriz Breezhaler, deben vigilarse estrechamente los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos.

Durante los ensayos clínicos, se observó, por lo general, una mayor frecuencia (1-2%) de alteraciones clínicamente considerables de la glucemia en los pacientes tratados con Hirobriz Breezhaler a las dosis recomendadas que con placebo. No se ha investigado el uso de Hirobriz Breezhaler en pacientes con diabetes mellitus no controlada.

Excipientes

Las cápsulas contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total  de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Medicamentos simpaticomiméticos

La administración concomitante de otros medicamentos simpaticomiméticos (solos o como integrantes  de un tratamiento de combinación) puede potenciar las reacciones adversas a Hirobriz Breezhaler.

Hirobriz Breezhaler no debe utilizarse junto con otros agonistas beta2-adrenérgicos de larga duración  ni con medicamentos que los contengan.

Tratamiento hipocaliémico

La administración concomitante de tratamiento hipocaliémico con derivados de la metilxantina, corticoides o diuréticos no ahorradores de potasio pueden intensificar el posible efecto hipocaliémico de los agonistas beta2-adrenérgicos, por lo tanto se requiere precaución (ver sección 4.4).

Bloqueantes beta-adrenérgicos

Los bloqueantes beta-adrenérgicos y los agonistas beta2-adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto del uno al otro cuando se administran de forma conjunta. Por ello, indacaterol no debe administrarse junto con bloqueantes beta-adrenérgicos (incluidos colirios) a menos que su uso esté claramente justificado. Cuando sean necesarios, es preferible utilizar bloqueantes beta-adrenérgicos cardioselectivos, aunque éstos también deben administrarse con precaución.

Interacciones asociadas al metabolismo y a transportadores

La inhibición de los agentes principales del metabolismo de indacaterol, CYP3A4 y la glicoproteína P (P-gp) aumenta hasta dos veces la exposición sistémica del fármaco. La magnitud de la exposición aumenta debido a las interacciones, si bien no afecta a la seguridad de acuerdo con la experiencia adquirida con el tratamiento con Hirobriz Breezhaler en los ensayos clínicos de hasta un año de duración y utilizando dosis de hasta el doble de la dosis máxima terapéutica recomendada.

No se han observado interacciones entre Indacaterol y medicamentos administrados conjuntamente. Los estudios in vitro indican que el indacaterol presenta una capacidad insignificante de provocar interacciones metabólicas con medicamentos en los niveles de exposición sistémica que se alcanzan en  la práctica clínica.

Embarazo

No existen datos sobre la utilización de indacaterol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales  no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción a una exposición clínicamente relevante (ver sección 5.3). Al igual que otros agonistas beta2- adrenérgicos, indacaterol puede inhibir el parto debido al efecto relajante sobre el músculo liso uterino. Hirobriz Breezhaler solo debe utilizarse durante el embarazo si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales.

Lactancia

Se desconoce si indacaterol/metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos/toxicológicos disponibles en animales muestran que indacaterol/metabolitos se excretan en la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en lactantes. Se debe decidir si es  necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Hirobriz Breezhaler tras considerar  el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Se ha observado en ratas un descenso en la tasa de embarazos. Sin embargo, se considera improbable que la inhalación de indacaterol a las dosis máximas recomendadas afecte la reproducción o fertilidad  en seres humanos (ver sección 5.3).

La influencia de Hirobriz Breezhaler sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes con las dosis recomendadas consistieron en rinofaringitis (14,3%), infección de las vías respiratorias altas (14,2%), tos (8,2%), cefalea (3,7%) y espasmos musculares (3,5%). La gran mayoría fueron de carácter leve o moderado y su frecuencia disminuyó al  continuar el tratamiento.

A las dosis recomendadas, el perfil de seguridad de Hirobriz Breezhaler en pacientes con EPOC pone de manifiesto unos efectos sistémicos carentes de significación clínica debidos a la estimulación beta2- adrenérgica. La variación media de la frecuencia cardiaca fue inferior a un latido por minuto y la taquicardia fue infrecuente y similar a la registrada en el grupo placebo. No se detectaron prolongaciones significativas del intervalo QTcF en comparación con placebo. La frecuencia de intervalos QTcF apreciablemente prolongados [es decir, >450 ms (hombres) y >470 ms (mujeres)] y las notificaciones de hipocaliemia fueron similares a las registradas con placebo. La variación media de las alteraciones máximas de glucemia resultaron similares con Hirobriz Breezhaler y con placebo.

Tabla de reacciones adversas

El programa de desarrollo clínico de fase III de Hirobriz Breezhaler incluyó pacientes con un diagnóstico clínico de EPOC entre moderada y grave. En él, se han tratado 4.764 pacientes con dosis de indacaterol de hasta dos veces la dosis máxima recomendada y hasta un año de tratamiento. De estos pacientes, 2.611 recibieron 150 microgramos una vez al día y 1.157 recibieron 300 microgramos una vez al día. Aproximadamente, el 41% de los pacientes padecían EPOC grave. La media de edad de los pacientes era 64 años, con un 48% de los pacientes de 65 años o mayores, y la mayoría (80%) de raza caucásica.

Las reacciones adversas de la Tabla 1 se citan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA de la base de datos de seguridad de EPOC. Dentro de cada clase de órganos, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia de acuerdo con la convención siguiente : Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1     Reacciones adversas

1 Se han recibido informes de hipersensibilidad tras la experiencia de comercialización postautorización, en asociación con el uso de Hirobriz Breezhaler. Estos fueron notificados voluntariamente por una población de tamaño incierto, por lo tanto, no siempre es posible estimar la frecuencia de forma fidedigna o establecer una relación causal con el medicamento. Por lo tanto, la frecuencia se calculó a partir de la experiencia en los ensayos clínicos.

Con 600 microgramos una vez al día, el perfil de seguridad de Hirobriz Breezhaler resultó similar al de las dosis recomendadas. Una reacción adversa adicional fue temblor (frecuente).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

En los ensayos clínicos fase III, los profesionales sanitarios observaron que durante las visitas, una media del 17-20% de los pacientes presentaba una tos esporádica que solía aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalación y duraba generalmente 5 segundos (aproximadamente 10 segundos en fumadores). Se observó con mayor frecuencia en mujeres que en hombres y en fumadores que en ex-fumadores. Esta tos que aparecía tras la inhalación no obligó a ningún paciente a discontinuar el ensayo con las dosis recomendadas (la tos es un síntoma de la EPOC y únicamente el 8,2% de los pacientes describieron la tos como reacción adversa). No existe evidencia de que la tos que aparece tras la inhalación se asocie al broncoespasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o pérdida de eficacia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V

En pacientes con EPOC, dosis únicas 10 veces superiores a la dosis terapéutica máxima recomendada  se asociaron con un aumento moderado de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea sistólica y el intervalo QTc.

Es probable que una sobredosis de indacaterol cause exageradamente los efectos típicos de los estimulantes beta2-adrenérgicos, es decir, taquicardia, temblor, palpitaciones, cefalea, náuseas, vómitos, mareo, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipocaliemia e hiperglucemia.

Está indicado prescribir tratamiento sintomático y de soporte. En los casos graves, se debe hospitalizar  al paciente. Se debe considerar la posibilidad de emplear betabloqueantes cardioselectivos, pero sólo bajo la supervisión de un médico y con suma precaución ya que los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden provocar broncoespasmo.

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos contra alteraciones obstructivas de las vías respiratorias, agonista beta-2-adrenoreceptor selectivo, código ATC: R03AC18

Mecanismo de acción

Los efectos farmacológicos de los agonistas de los adrenorreceptores beta2, son atribuibles, al menos en parte, a la estimulación de la adenil ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en 3’,5’-monofosfato de adenosina (AMP) cíclico (monofosfato cíclico). El aumento de los niveles de AMP cíclico, causa relajación del músculo liso bronquial.

Estudios in vitro han demostrado que indacaterol, un agonista beta2-adrenérgico de larga duración, tiene una actividad agonista en los receptores beta2 que es más de 24 veces superior a la observada en  los receptores beta1 y 20 veces mayor que la registrada en los receptores beta3.

Cuando se inhala, el indacaterol actúa localmente en los pulmones como broncodilatador. El indacaterol es un agonista parcial del receptor beta2-adrenérgico humano con una potencia del orden nanomolar. En bronquios humanos aislados, la actividad del indaterol se inicia rápidamente y es prolongada.

Aunque los receptores beta2 son los receptores adrenérgicos predominantes en el músculo liso bronquial y los receptores beta1 son los predominantes en el corazón humano, en este órgano existen también receptores beta2-adrenérgicos que representan entre el 10 y el 50% del total de receptores adrenérgicos. No se conoce con exactitud la función específica de los receptores beta2-adrenérgicos en el corazón, pero su presencia plantea la posibilidad de que incluso los agonistas beta2-adrenérgicos altamente selectivos tengan efectos cardiacos.

Efectos farmacodinámicos

La administración de 150 y 300 microgramos de Hirobriz Breezhaler una vez al día, mejoró la función pulmonar de forma clínicamente significativa (medida como el volumen expiratorio forzado durante el primer segundo, FEV1) a lo largo de 24 horas en varios ensayos clínicos de eficacia y farmacodinamia. Se produjo un inicio rápido de la acción en los 5 minutos siguientes a la inhalación, con un incremento del FEV1 con respecto al valor basal de 110-160 ml, comparable al efecto de 200 microgramos de salbutamol, agonista beta2 de acción rápida, y significativamente más rápido que 50/500 microgramos de salmeterol/fluticasona. Los valores máximos promedio del FEV1 respecto al valor basal fueron de 250-330 ml en el estado estacionario.

El efecto broncodilatador no dependía de la hora de administración, mañana o tarde.

Hirobriz Breezhaler demostró que reducía la hiperinsuflación pulmonar, dando como resultado un  aumento de la capacidad inspiratoria durante el ejercicio y en reposo, comparado con placebo.

Efectos sobre la efectrofisiología cardiaca

En un ensayo doble ciego controlado con placebo y fármaco activo (moxifloxacino), de dos semanas  de duración en 404 voluntarios sanos, que recibieron dosis múltiples de 150 microgramos, 300 microgramos y 600 microgramos, la prolongación media máxima observada (intervalo de confianza del 90%) del intervalo QTcF (en milisegundos) fue de 2,66 (0,55, 4,77) 2,98 (1,02, 4,93) y 3,34 (0,86, 5,82), respectivamente. No hubo evidencia de una relación entre la concentración y el QTc delta en el intervalo de dosis estudiado.

En un ensayo de fase III, doble ciego, controlado con placebo, de 26 semanas de duración y con 605 pacientes con EPOC, se demostró que no hubo diferencias clínicamente relevantes en el desarrollo de acontecimientos arritmogénicos durante el seguimiento de 24 horas al inicio del ensayo y hasta tres veces durante el periodo de tratamiento de 26 semanas, entre los pacientes que recibieron las dosis recomendadas de Hirobriz Breezhaler y aquellos pacientes que recibieron placebo o tiotropio.

Eficacia clínica y seguridad

El programa de desarrollo clínico incluyó varios ensayos controlados y randomizados en pacientes con diagnóstico clínico de EPOC, uno de 12 semanas, dos de seis meses (uno de los cuales con fase de extensión de un año para evaluar la seguridad y tolerabilidad) y uno de un año. Los ensayos incluyeron  determinaciones de la función pulmonar y resultados de salud tales como disnea, exacerbaciones y aspectos de calidad de vida relacionados con la salud.

Función pulmonar

La administración una vez al día de 150 microgramos y 300 microgramos de Hirobriz Breezhaler, demostró mejorías clínicamente significativas de la función pulmonar. La variable principal a las 12 semanas (FEV1 valle a las 24 horas) mostró un incremento de 130-180 ml respecto a placebo (p<0,001) con la dosis de 150 microgramos y un incremento de 60 ml respecto a 50 microgramos de salmeterol dos veces al día (p<0,001). Con la dosis de 300 microgramos se produjo un incremento de 170-180 ml respecto a placebo (p<0,001) y de 100 ml respecto a 12 microgramos de formoterol administrados dos veces al día (p<0,001). Ambas dosis produjeron un incremento de 40-50 ml, en un ensayo abierto, comparado con una dosis de 18 microgramos una vez al día de tiotropio (150 microgramos, p=0,004; 300 microgramos, p=0,01). El efecto broncodilatador a las 24 horas de Hirobriz Breezhaler se mantuvo desde la primera dosis hasta un año de tratamiento sin signos de pérdida de eficacia (taquifilaxia).

Beneficios sintomáticos

Ambas dosis demostraron una mejoría estadísticamente significativa en el alivio de los síntomas (Tabla 2) frente a placebo con respecto a la disnea y estado de salud (evaluados mediante el Índice Transicional de Disnea [ITD] y el Cuestionario Respiratorio de St. George [SGRQ], respectivamente). La magnitud de la respuesta fue generalmente superior a la observada con comparadores activos (Tabla 2). Además, los pacientes tratados con Hirobriz Breezhaler necesitaron significativamente menos medicación de rescate, disfrutaron de más días sin requerir medicación de rescate comparado con placebo y presentaron un porcentaje significativamente mayor de días sin síntomas diurnos.

El análisis de eficacia conjunto de 6 meses de tratamiento demostró que la tasa de exacerbaciones de EPOC fue inferior, de forma estadísticamente significativa, respecto a la de placebo. La comparación del tratamiento con respecto a placebo mostró una relación de tasas de 0,68 (95% CI [ 0,47, 0,98]; valor-p 0,036) y 0,74 (95% CI [0,56, 0,96]; valor-p 0,026) para 150 microgramos y 300 microgramos, respectivamente.

Se dispone de experiencia limitada sobre el tratamiento en individuos de descendencia Africana.

Tabla 2     Mejoría de los síntomas a los 6 meses de tratamiento

Diseño del ensayo con a: indacaterol 150 microgramos, salmeterol y placebo; b: indacaterol 150 y 300 microgramos, tiotropio y placebo; c: indacaterol 300 microgramos, formoterol y placebo

† DMCI = diferencia mínima clínicamente importante (cambio ≥1 punto en ITD, cambio ≥4 puntos en SGRQ)

n/e= no evaluado a los seis meses

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Hirobriz Breezhaler en todos los grupos de la población pediátrica en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (ver sección 4.2 para consultar la  información sobre el uso en población pediátrica).

Indacaterol es una molécula quiral con configuración-R.

Los datos farmacocinéticos se obtuvieron de un número de ensayos clínicos realizados con voluntarios sanos y pacientes con EPOC.

Los efectos sobre el sistema cardiovascular atribuibles a las propiedades agonistas beta2 de indacaterol incluyeron taquicardia, arritmias y lesiones miocárdicas en perros. En roedores se observó una leve irritación de las fosas nasales y laringe. Todos estos hallazgos se observaron con exposiciones suficientemente superiores a las esperadas en humanos.

Aunque el indacaterol no afectó a la capacidad reproductora general en un estudio de fertilidad en ratas, se observó un descenso en el número de descendientes de la progenie F1 en un estudio peri y post-desarrollo a una exposición 14 veces más elevada que en humanos tratados con Hirobriz Breezhaler. Indacaterol no fue embriotóxico o teratogénico en ratas o conejos.

Los estudios de genotoxicidad no revelaron ningún poder mutagénico o clastógenico. Se evaluó la carcinogenicidad en un estudio de dos años en ratas y en un estudio transgénico de seis meses en ratones. El aumento de la incidencia de leiomiomas de ovarios benignos e hiperplasia focal del músculo liso de ovarios en ratas fue consistente con hallazgos similares observados con otros agonistas beta2-adrenérgicos. No se observó evidencia de carcinogenicidad en ratones. En estos estudios, las exposiciones sistémicas (AUC) en ratas y ratones a niveles de efecto adverso no observable fueron como mínimo 7 y 49 veces superiores, respectivamente, a las observadas en humanos tratados con Hirobriz Breezhaler una vez al día a la dosis de 300 microgramos.

Contenido de la cápsula

Lactosa monohidrato

Cubierta de la cápsula

Gelatina

No procede.

30 meses.

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

Conservar en el blíster para protegerlo de la humedad y extraer solo inmediatamente antes de usar.

Hirobriz Breezhaler es un dispositivo para inhalación de dosis única. El cuerpo del inhalador y el capuchón están fabricados con acrilonitrilo butadieno estireno, los pulsadores están fabricados con  metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. Las agujas y muelles son de acero inoxidable.

Blíster de PA/Alu/PVC – Alu, que contiene 10 cápsulas duras.

Cartonaje conteniendo 10 cápsulas y un inhalador de Hirobriz Breezhaler.

Cartonaje conteniendo 30 cápsulas y un inhalador de Hirobriz Breezhaler.

Envase múltiple que contiene 2 envases (cada uno conteniendo 30 cápsulas y 1 inhalador).

Envase múltiple que contiene 3 envases (cada uno conteniendo 30 cápsulas y 1 inhalador).

Envase múltiple que contiene 30 envases (cada uno conteniendo 10 cápsulas y 1 inhalador).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Cada inhalador se debe desechar una vez que se hayan utilizado todas las cápsulas.

Instrucciones de uso y manipulación

Lea las Instrucciones de Uso completas antes de usar Hirobriz Breezhaler.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublín 4

Irlanda

EU/1/09/594/006-010

Fecha de la primera autorización: 30/noviembre/2009

Fecha de la última renovación: 18/septiembre/2014

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia  Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu