REMIFENTANILO SALA 1 mg POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION INYECTABLE O PERFUSION EFG   

Vial de 1 mg: cada vial contiene 1 mg de remifentanilo (en forma de hidrocloruro)

Vial de 2 mg: cada vial contiene 2 mg de remifentanilo (en forma de hidrocloruro)

Vial de 5 mg: cada vial contiene 5 mg de remifentanilo (en forma de hidrocloruro)

Tras la reconstitución, la solución contiene 1 mg/ml de remifentanilo (en forma de hidrocloruro), si se prepara siguiendo las recomendaciones (ver sección 6.6.).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión.

Polvo de color blanco a blanquecino.

pH de la solución reconstituida: de 2,5 a 3,5.

Como en la composición de Remifentanilo Sala hay glicina, está contraindicada la administración mediante inyección epidural e intratecal.

La administración de Remifentanilo Sala está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo, a otros análogos de fentanilo o a alguno de los excipientes listados en la sección 6.1.

Está contraindicada la utilización de Remifentanilo Sala como único medicamento para la inducción en anestesia.

Remifentanilo Sala se administrará únicamente en un centro bien equipado para el control y mantenimiento de la función respiratoria y cardiovascular, y por personas específicamente formadas en el uso de fármacos anestésicos y en el reconocimiento y manejo de las reacciones adversas esperadas de los opiáceos potentes, incluyendo la reanimación respiratoria y cardiaca. Tal formación debe incluir la instauración y mantenimiento de una vía aérea y de ventilación asistida. No se recomienda la utilización de Remifentanilo Sala en pacientes con ventilación mecánica ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos en tratamientos de duración superior a tres días.

Los pacientes con hipersensibilidad conocida a otra clase diferente de opiáceos, pueden presentar una reacción de hipersensibilidad tras la administración de remifentanilo. Se debe tener precaución antes de usar Remifentanilo Sala en estos pacientes (ver sección 4.3).

Rápida neutralización de la acción/Transición a analgesia alternativa

Debido a la muy rápida neutralización de acción de remifentanilo, no quedará actividad opioidea residual en los 5-10 minutos siguientes a la interrupción de la administración de Remifentanilo Sala. En aquellos pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas en las que se anticipa la existencia de dolor postoperatorio, deberán administrarse analgésicos antes de interrumpir la administración de remifentanilo. Cuando se utilice en Unidades de Cuidados Intensivos se debe tener en cuenta la posibilidad de que aparezca tolerancia, hiperalgesia y cambios hemodinámicos asociados.

Antes de interrumpir el tratamiento de Remifentanilo Sala se deben administrar sustancias sedantes y analgésicas alternativas a los pacientes. Se dejará transcurrir el tiempo suficiente para alcanzar el efecto terapéutico del analgésico de duración de acción más prolongada. La elección, dosis y tiempo de administración del agente(s) deberán estar planeados previamente y ajustados individualmente para que sean adecuados tanto para el proceso quirúrgico al que será sometido el paciente como al nivel de cuidados postoperatorios previstos. Cuando se administren otros agentes opiáceos como parte del régimen de transición a la analgesia alternativa, se deberá evaluar el beneficio de aportar una analgesia adecuada postoperatoria frente al potencial riesgo de depresión respiratoria debida a estos fármacos.

Riesgo por el uso concomitante de medicamentos sedantes como benzodiazepinas u otros medicamentos relacionados

El uso concomitante de Remifentanilo Sala y medicamentos sedantes, como benzodiazepinas u otros medicamentos relacionados, puede provocar sedación, depresión respiratoria, coma y muerte. Debido a estos riesgos, la prescripción concomitante con estos medicamentos, se debe reservar para pacientes sin alternativa terapéutica. Si se toma la decisión de prescribir Remifentanilo Sala concomitantemente con estos medicamentos, se debe usar la dosis efectiva más baja, durante el menor tiempo posible,

Los pacientes deber ser estrechamente monitorizados para detectar los signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. A este respecto, se recomienda ecarecidamente informar a los pacientes y a sus cuidadores para que estén atentos a estos síntomas (ver sección 4.5).

Discontinuación del tratamiento y síndrome de abstinencia

La administración repetida a intervalos cortos durante períodos prolongados puede dar lugar al desarrollo del síndrome de abstinencia tras la interrupción del tratamiento. Tras la retirada de remifentanilo, se han identificado con poca frecuencia síntomas que incluyen taquicardia, hipertensión y agitación, tras el cese repentino, particularmente tras la administración prolongada de más de 3 días. Cuando se han identificado, la reintroducción así como la disminución de la perfusión ha sido beneficiosa. No se recomienda el uso de remifentanilo en pacientes de cuidados intensivo con ventilación mecánica durante más de 3 días.

Rigidez muscular - prevención y manejo

A las dosis recomendadas, puede aparecer rigidez muscular, a veces, grave. Como con otros opiáceos, la incidencia de rigidez muscular está relacionada con la dosis y la velocidad de administración. Por tanto, las inyecciones en bolo lentas se administrarán en no menos de 30 segundos.

La rigidez muscular inducida por remifentanilo debe tratarse en el contexto del estado clínico del paciente con medidas de apoyo adecuadas. La excesiva rigidez muscular que aparece durante la inducción de la anestesia deberá tratarse administrando un fármaco bloqueante neuromuscular y/o hipnóticos adicionales. La rigidez muscular observada durante el uso de remifentanilo como analgésico puede ser tratada interrumpiendo o disminuyendo la velocidad de administración de remifentanilo.

La resolución de la rigidez muscular tras interrumpir la perfusión de remifentanilo tiene lugar en minutos. Alternativamente, puede administrarse un antagonista opiáceo, no obstante, esto puede anular o atenuar el efecto analgésico de remifentanilo.

Depresión respiratoria - prevención y manejo

Como con todos los opiáceos potentes, la analgesia profunda está acompañada por una notable depresión respiratoria.

Por consiguiente, sólo se utilizará remifentanilo en áreas provistas de instalaciones para el seguimiento y tratamiento de la depresión respiratoria. Deberá prestarse una atención especial en pacientes con disfunción respiratoria. La aparición de una depresión respiratoria se tratará convenientemente, incluyendo una disminución de hasta un 50% de la velocidad de perfusión o interrumpiendo temporalmente la perfusión. A diferencia de otros análogos de fentanilo, remifentanilo no ha mostrado ser causante de depresión respiratoria recurrente, aún después de una administración prolongada. No obstante, dado que son muchos los factores que pueden afectar a la recuperación postoperatoria, es importante asegurarse de que se alcance un estado de consciencia total y una ventilación espontánea adecuada antes de que el paciente salga del área de recuperación.

Efectos cardiovasculares

El riesgo de aparición de efectos cardiovasculares tales como hipotensión y bradicardia (ver sección 4.8), que muy raramente conducen a asistolia/parada cardiaca puede reducirse enlenteciendo la velocidad de perfusión de Remifentanilo Sala o las dosis de anestésicos administrados concurrentemente, o mediante administración por vía intravenosa de fluidos, fármacos vasopresores o anticolinérgicos, a conveniencia.

Los pacientes debilitados, con hipovolemia, hipotensos y ancianos pueden ser más sensibles a los efectos cardiovasculares de remifentanilo.

Administración Inadvertida

En el espacio muerto de la vía para la administración intravenosa y/o en la cánula puede haber suficiente cantidad de Remifentanilo Sala como para causar depresión respiratoria, apnea y/o rigidez muscular si se drena el conducto con fluidos intravenosos u otros fármacos. Esto puede evitarse administrando Remifentanilo Sala en una vía para administración intravenosa rápida o mediante una vía para administración intravenosa al efecto, que se retirase cuando se interrumpiera la administración de Remifentanilo Sala.

Recién nacidos/niños

No hay datos disponibles acerca del uso en recién nacidos/niños con menos de 1 año de edad (ver sección 4.2.1.3 y 5.1).

Tolerancia y trastorno por consumo de opioides (abuso y dependencia)

La administración repetida de opioides puede inducir tolerancia, dependencia física y psicológica y trastorno por consumo de opioides (TCO). El abuso o uso indebido intencionado de opioides puede provocar una sobredosis y/o la muerte. El riesgo de presentar TCO es mayor en pacientes con antecedentes personales o familiares (progenitores o hermanos) de trastornos por consumo de sustancias (incluido el trastorno por consumo de alcohol), en fumadores o en pacientes con antecedentes personales de otros trastornos de salud mental (p. ej., depresión mayor, ansiedad o trastornos de la personalidad).

Remifentanilo no se metaboliza por la colinesterasa plasmática, por lo que no se anticipa la existencia de interacciones con fármacos que sean metabolizados por esta enzima.

Como con otros fármacos opiáceos, el remifentanilo, administrado mediante perfusión controlada manualmente o mediante TCI, reduce las dosis de anestésicos por vía inhalatoria o intravenosa así como de las benzodiazepinas que se requieren en anestesia (ver sección 4.2).

Si no se reducen las dosis de los fármacos depresores del SNC administrados concomitantemente, los pacientes pueden experimentar un aumento en la incidencia de reacciones adversas asociadas al uso de estos fármacos.

Medicamentos sedantes como benzodiazepinas u otros medicamentos relacionados

El uso concomitante de opiáceos con medicamentos sedantes como benzodiazepinas u otros medicamentos relacionados aumenta el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma y muerte, debido a la suma del efecto depresor del SNC. La dosis y la duración del tratamiento concomitante deben ser limitadas (ver sección 4.4). El uso concomitante de opiáceos y gabapentinoides (gabapentina y pregabalina) aumenta al riesgo de sobredosis por opiáceos, depresión respiratoria y muerte.

La administración concomitante de remifentanilo con un fármaco serotoninérgico como, por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) o los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) puede aumentar el riesgo de una enfermedad potencialmente mortal denominada síndrome serotoninérgico.  Se debe tener precaución al administrar IMAO de forma concomitante. Se debe interrumpir el tratamiento con IMAO irreversibles al menos 2 semanas antes de utilizar remifentanilo. 

Los efectos cardiovasculares de remifentanilo (hipotensión y bradicardia pueden estar exacerbados en pacientes que reciban tratamiento concomitante con fármacos depresores del sistema cardíaco, tales como beta-bloqueantes y bloqueantes de los canales del calcio.

Embarazo

No hay estudios adecuados y bien controlados con mujeres embarazadas.

Remifentanilo Sala deberá utilizarse durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si remifentanilo se excreta en leche humana. No obstante, como los análogos de fentanilo se excretan en leche humana y como se ha detectado la presencia de material relacionado con remifentanilo en leche de rata tras administración de remifentanilo, se advertirá a las madres en periodo de lactancia que dejen de amamantar durante las 24 horas siguientes a la administración de remifentanilo.

Para un resumen de los resultados del estudio de toxicidad reproductiva, consulte la Sección 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad.

Parto y alumbramiento

El perfil de seguridad de remifentanilo durante el parto y alumbramiento no ha sido demostrado.

No se dispone de un número de datos suficiente para recomendar el uso de remifentanilo durante un parto o cesárea. Se sabe que remifentanilo cruza la barrera placentaria y los análogos de fentanilo pueden causar depresión respiratoria en el niño. Si, pese a todo, se acaba administrando remifentanilo, se debe controlar al paciente y recién nacido por si presentaran signos de sedación excesiva o depresión respiratoria (ver sección 4.4).

Transferencia a placenta y leche

Los estudios de transferencia placentaria realizados con ratas y conejos mostraron que las crías están expuestas a remifentanilo y/o sus metabolitos durante el crecimiento y el desarrollo. Se transfiere material relacionado con remifentanilo a la leche de ratas lactantes. En un ensayo clínico, la concentración de remifentanilo en sangre fetal fue aproximadamente del 50% en relación a la presencia en sangre materna. La relación arteriovenosa fetal de concentraciones de remifentanilo fue de aproximadamente un 30%, señalando la existencia de un metabolismo en el neonato.

La influencia de Remifentanilo Sala sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.

Tras utilizar remifentanilo para anestesia, el paciente no deberá conducir o utilizar maquinaria. El médico decidirá cuándo pueden reanudarse estas actividades. Se aconseja acompañar al paciente al volver a su domicilio y evitar que se consuman bebidas alcohólicas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más comúnmente relacionadas con la administración de remifentanilo son consecuencia directa de la acción farmacológica de los fármacos que actúan en los receptores opiodeos μ. Estas reacciones adversas desaparecen a los pocos minutos de interrumpir o de disminuir la velocidad de administración de remifentanilo.

Lista tabulada de reacciones adversas

Se definen a continuación las frecuencias: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 y < 1/100), raras (> 1/10.000 y < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Interrupción del tratamiento

Tras la retirada del tratamiento con remifentanilo se han notificado con poca frecuencia de síntomas como taquicardia, hipertensión y agitación, particularmente tras su retirada abrupta después de una administración prolongada de más de 3 días. (Ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Síntomas

Como con todos los potentes analgésicos opiáceos, una sobredosis se manifestaría por un incremento de las acciones farmacológicamente previsibles de remifentanilo.

Debido a la muy corta duración de acción de remifentanilo, el potencial de aparición de efectos perjudiciales debidos a una sobredosis está limitado al periodo de tiempo inmediato siguiente a la administración. La respuesta a la interrupción de la administración del fármaco es rápida, regresándose al estado inicial a los 10 minutos.

Tratamiento

En caso de sobredosis o de sospecha de sobredosis, realizar lo siguiente: interrumpir la administración de Remifentanilo Sala, mantener una vía respiratoria abierta, comenzar a instaurar ventilación asistida o controlada con oxígeno y mantener adecuadamente la función cardiovascular. Si la depresión respiratoria se asocia con rigidez muscular, puede requerirse un bloqueante neuromuscular para facilitar una respiración asistida o controlada. Para el tratamiento de la hipotensión pueden emplearse fluidos intravenosos y fármacos vasopresores así como otras medidas de soporte.

Puede administrarse por vía intravenosa un antagonista opiáceo tal como la naloxona como antídoto específico para tratar la depresión respiratoria grave y la rigidez muscular. Es improbable que la duración de la depresión respiratoria tras sobredosis con Remifentanilo Sala sea más prolongada que la acción del antagonista opiáceo.

Grupo farmacoterapéutico: anestésicos opiáceos, código ATC: N01A H06.

Mecanismo de acción

Remifentanilo es un agonista selectivo de los receptores opioideos μ cuya acción comienza rápidamente y su duración es muy corta. A la actividad de remifentanilo en el receptor opioideo μ se opone la acción de los antagonistas narcóticos tales como naloxona.

Efectos farmacodinámicos

Determinaciones de histamina en pacientes y voluntarios normales han mostrado la ausencia de aumento de los niveles de histamina, tras administración de dosis de hasta 30 microgramos/kg de remifentanilo en bolo.

Eficacia clínica y seguridad

Población pediátrica

Recién nacidos/lactantes (menores de 1 año):

Se realizó un estudio aleatorizado (proporción de remifentanilo:halotano, 2:1), abierto, de grupos paralelos, multicéntrico, en 60 lactantes y recién nacidos de 8 semanas de edad o menores (media de 5,5 semanas) con estado físico ASA I-II,  que fueron sometidos a piloromiotomía. La eficacia y seguridad de remifentanilo (administrado como 0,4 µg/kg/min en perfusión inicial continúa con dosis suplementarias o cambios de velocidad de pefusión según necesidad) se comparó con halotano (administrado al 0,4% con incrementos suplementarios según necesidad). El mantenimiento de la anestesia se consiguió con la administración adicional de óxido nitroso (N2O) al 70% más oxígeno al 30%. Los tiempos de recuperación fueron superiores en el grupo de remifentanilo comparado con el grupo de halotano (diferencias no significativas).

Uso en Anestesia Total Intravenosa (ATIV) - niños de 6 meses a 16 años

Se ha comparado la ATIV con remifenanilo en cirugía pediátrica con la anestesia por inhalación en tres estudios aleatorizados, abiertos. Los resultados se resumen en la siguiente tabla.

*CAM: Concentración Alveolar Mínima

**DE: Desviación estándar

En el estudio de cirugía abdominal baja/urológica que comparaba remifentanilo/propofol con remifentanilo/sevoflurano, se produjo hipotensión arterial de forma significativamente más frecuente con remifentanilo/sevoflurano, y bradicardia de forma significativamente más frecuente con remifentanilo/propofol. En el estudio de cirugía ORL que comparaba remifentanilo/propofol con desflurano/óxido nitroso, se observó de forma significativa frecuencia cardíaca más alta en los sujetos que recibieron desflurano/óxido nitroso en comparación con remifentanilo/propofol y con los valores basales.

Eliminación

Tras administración de las dosis recomendadas de remifentanilo, la semivida efectiva es de 3-10 minutos. El aclaramiento promedio de remifentanilo en jóvenes adultos sanos es de 40mL/min/kg, el volumen de distribución en el compartimento central es de 100mL/kg y el volumen de distribución en estado de equilibrio es de 350mL/kg.

Absorción

Los valores de la concentración de remifentanilo en sangre son proporcionales a la dosis administrada a lo largo del intervalo de dosis recomendado. Por cada aumento en la velocidad de perfusión de 0,1 microgramos/kg/min, la concentración en sangre de remifentanilo aumenta 2,5nanogramos/ml.

Remifentanilo se une en un 70% aproximadamente a proteínas plasmáticas.

Biotransformación

Remifentanilo es un opiáceo metabolizado por esterasas que es susceptible de ser metabolizado por esterasas tisulares y sanguíneas inespecíficas. El metabolismo de remifentanilo da lugar a la formación de un metabolito ácido carboxílico que, en perros, tiene una potencia 1/4600 veces la de remifentanilo. Estudios realizados en humanos indican que toda la actividad farmacológica está relacionada con el compuesto de partida. La actividad de este metabolito carece, por tanto, de importancia clínica. La semivida del metabolito en adultos sanos es de 2 horas. En pacientes con función renal normal, el tiempo que transcurre hasta eliminar un 95% del principal metabolito de remifentanilo por vía renal es de, aproximadamente, 7-10 horas. Remifentanilo no es un sustrato para la colinesterasa plasmática.

Anestesia cardiaca

El aclaramiento del remifentanilo se reduce en aproximadamente un 20% durante el "bypass" cardiopulmonar hipotérmico (28ºC). Un descenso en la temperatura corporal disminuye el aclaramiento de eliminación del orden de hasta un 3% por cada grado centígrado.

Insuficiencia renal

La rápida recuperación de la sedación y analgesia proporcionada por remifentanilo no se

ve afectada por el estado renal del paciente.

Los parámetros farmacocinéticos de remifentanilo no varían significativamente en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal, incluso tras la administración en  perfusión continua hasta 3 días en unidades de cuidados intensivos.

El aclaramiento del metabolito ácido carboxílico se encuentra reducido en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes ingresados en cuidados intensivos y que presenten insuficiencia renal moderada/grave, cabe esperar que la concentración del metabolito ácido carboxílico alcance aproximadamente 250 veces el nivel de remifentanilo en el estado de equilibrio. Los datos clínicos disponibles demuestran que la acumulación del metabolito no provoca, incluso en estos pacientes, efectos μ-opiáceos clínicamente relevantes, tras la administración de infusiones de remifentanilo de y hasta 3 días. No se dispone de datos sobre la seguridad y el perfil farmacocinético del metabolito tras administrar infusiones de Remifentanilo Sala durante más de 3 días.

No existe evidencia de que remifentanilo se extraiga durante la diálisis.

El metabolito ácido carboxílico se extrae durante la hemodiálisis en al menos un 30%.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de remifentanilo permanece inalterada en pacientes con insuficiencia hepática grave en espera de un transplante hepático o durante la fase anhepática de una intervención de transplante hepático. Los pacientes con alteración hepática grave pueden ser ligeramente más sensibles a los efectos de depresión respiratoria de remifentanilo. Estos pacientes deberán vigilarse estrechamente y la dosis deberá ajustarse a la necesidad individual del paciente.

Pacientes pediátricos

El aclaramiento medio y el volumen de distribución de remifentanilo en el estado de equilibrio se encuentran incrementados en niños, y disminuyen hasta alcanzar los valores que se dan en jóvenes a partir de los 17 años. La semivida de eliminación del remifentanilo en recién nacidos no es significativamente distinta a la de los adolescentes. Los cambios que se producen en los efectos analgésicos tras modificar la velocidad de perfusión del remifentanilo deben ser rápidos y semejantes a los observados en adolescentes. La farmacocinética del metabolito ácido carboxílico en niños con edades comprendidas entre 2 y 17 años es similar a la observada en adultos una vez corregidas las diferencias en el peso corporal.

En niños de 1 a 12 años, el aclaramiento de remifentanilo y el volumen de distribución disminuyen con el aumento de la edad.

Pacientes de edad avanzada

El aclaramiento de remifentanilo está ligeramente reducido en pacientes mayores de 65 años, en comparación al de pacientes jóvenes. La actividad farmacodinámica de remifentanilo aumenta con la edad. En pacientes ancianos, el valor de la CE50 para la formación de ondas delta en el electroencefalograma (EEG) es un 50% inferior al de pacientes jóvenes; por consiguiente, en pacientes ancianos deberá reducirse la dosis inicial de remifentanilo en un 50% y, posteriormente, graduarse cuidadosamente según la necesidad individual del paciente.

Remifentanilo, al igual que otros análogos de fentanilo, produce incrementos en la duración del potencial de acción (DPA) de las fibras de Purkinje aisladas de perro. No se produjo ningún efecto a una concentración de 0,1 micromolar (38 ng/ml). Sí se observaron efectos a una concentración de 1 micromolar (377 ng/ml), siendo estadísticamente significativos a una concentración de 10 micromolar (3770 ng/ml). Estas concentraciones son 12 y 119 veces, respectivamente, las concentraciones libres más probables (es decir 3 y 36 veces, respectivamente, las concentraciones sanguíneas más probables) tras la administración de la máxima dosis terapéutica recomendada.

Toxicidad aguda

Se observaron los signos esperados de una intoxicación μ-opiodea en ratones, ratas y perros no ventilados, cuando se administraron grandes dosis únicas por vía intravenosa en bolo. En estos estudios, los animales de la especie más sensible, la rata macho, sobrevivieron tras la administración de 5 mg/kg. Las microhemorragias cerebrales inducidas por hipoxia en perros fueron reversibles en los 14 días siguientes a la finalización de la administración.

Toxicidad con dosis repetidas

La administración de dosis en bolo de remifentanilo a perros y ratas no ventilados causó depresión respiratoria en todos los grupos tratados y microhemorragias cerebrales reversibles en los perros. Investigaciones posteriores demostraron que las microhemorragias eran consecuencia de una hipoxia y que no eran específicas de remifentanilo. No se observaron microhemorragias cerebrales en los estudios realizados con perros y ratas no ventilados a los que se administró el fármaco mediante perfusión porque estos estudios fueron llevados a cabo con dosis que no causaron depresión respiratoria grave.

Se deduce de los estudios preclínicos que la depresión respiratoria y secuelas asociadas son la causa más probable de aparición de acontecimientos adversos potencialmente graves en humanos.

La administración a perros, por vía intratecal, de la formulación sólo con glicina (esto es, sin remifentanilo) causó agitación, dolor y disfunción e incoordinación de los miembros posteriores. Se considera que estos efectos son secundarios a la administración del excipiente glicina. Debido a las mejores propiedades tamponantes de la sangre, a la más rápida dilución y a la baja concentración de glicina de la formulación de remifentanilo, este hallazgo carece de relevancia clínica en cuanto a la administración de remifentanilo por vía intravenosa.

Estudios de toxicidad de la reproducción

Remifentanilo redujo la fertilidad en ratas macho tras la administración de inyecciones diarias durante al menos 70 días. No se demostró la existencia de una dosis sin efecto. La fertilidad de las ratas hembra no se vio afectada. No se observaron efectos teratogénicos en ratas o conejos. La administración de remifentanilo a ratas a lo largo del último  periodo de gestación y de la lactancia no afectó significativamente la supervivencia, desarrollo o capacidad reproductora de la generación F1.

Genotoxicidad

Los resultados de la realización de una serie de pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo con remifentanilo no fueron positivos, salvo en el caso del ensayo in vitro de la timidina kinasa de linfoma de ratón cuyo resultado dio positivo con activación metabólica. Como los resultados del ensayo de linfoma de ratón no pudieron confirmarse en más pruebas in vitro e in vivo, se considera que el tratamiento con remifentanilo no plantea un riesgo de genotoxicidad para los pacientes.

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo.

Glicina

Ácido clorhídrico 37% (para ajustar el pH)

Remifentanilo Sala sólo debe reconstituirse y diluirse con aquellas soluciones para perfusión recomendadas (ver sección 6.6).

No deberá reconstituirse, diluirse o mezclarse con solución inyectable Ringer lactato o con solución inyectable Ringer lactato y glucosa 50mg/ml (5%).

Remifentanilo Sala no deberá mezclarse con propofol en la misma bolsa de perfusión antes de la administración.

Para compatibilidad cuando se administra en cateter intravenoso, ver sección 6.6.

No se recomienda administrar Remifentanilo Sala dentro de la misma vía de administración intravenosa de sangre/suero/plasma, ya que la presencia de esterasas inespecíficas en productos sanguíneos puede conducir a la hidrólisis de remifentanilo dando lugar a su metabolito inactivo.

Remifentanilo Sala no debe mezclarse con otros medicamentos antes de la administración.

Viales de 1 mg: 18 meses

Viales de 2 mg: 24 meses

Viales de 5 mg: 36 meses

Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso de la solución reconstituida durante 24 horas a 25ºC.

Se ha demonstrado la estabilidad química y física durante el uso de la solución diluida durante 4 horas a 25ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa de forma inmediata, los tiempos y condiciones de almacenamiento son responsabilidad de la persona que lo vaya a usar y normalmente no deben ser superiores a 24 horas a 2-8ºC, a menos que la reconstitución/dilución se haya producido en condiciones asépticas controladas y validadas.

Viales de 1mg: No conservar a una temperatura superior a 25ºC.

Viales de 2mg y 5mg: No conservar a una temperatura superior a 30ºC.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

Vial de 3 ml (vidrio incoloro tipo I) de remifentanilo 1 mg con tapón de clorobutilo y cápsula “flip-off”.

Vial de 3 ml (vidrio incoloro tipo I) de remifentanilo 2 mg con tapón de clorobutilo y cápsula “flip-off”.

Vial de 6 ml (vidrio incoloro tipo I) de remifentanilo 5 mg con tapón de clorobutilo y cápsula “flip-off”.

Envases de 5 viales.

Para preparar la administración de Remifentanilo Sala por vía intravenosa, se añadirán a conveniencia 1, 2 ó 5 ml del diluyente, a fin de obtener una solución reconstituida con una concentración de 1 mg/ml.

La solución reconstituida es transparente, incolora y prácticamente está libre de partículas.

Tras la reconstitución, inspeccionar visualmente el producto (si el recipiente lo permite) para ver si hay partículas, si presenta alteraciones del color o si el recipiente está dañado. Desechar cualquier solución donde se observen tales defectos. El producto reconstituido es para un solo uso. Cualquier material no utilizado se debe desechar.

Remifentanilo Sala no deberá administrarse mediante perfusión controlada manualmente sin diluirse posteriormente hasta obtener concentraciones de 20 a 250 microgramos/ml (50 microgramos/ml es la dilución recomendada en adultos y 20 a 25 microgramos/ml en niños con 1 o más años de edad).

Remifentanilo Sala no deberá administrarse mediante TCI sin diluirse previamente (20 a 50 microgramos/ml es la dilución recomendada para la administración mediante TCI).

La dilución depende de la capacidad técnica del dispositivo para perfusión y de los requerimientos previstos del paciente.

La dilución debe realizarse con alguno de los siguientes fluidos para administración intravenosa:

- Agua para preparaciones inyectables

- Solución inyectable de glucosa 50 mg/ml (5% )

- Solución inyectable de glucosa 50 mg/ml (5%) y cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%)

- Solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/m (0,9%)

- Solución inyectable de cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45%).

Tras la dilución, inspeccionar visualmente el producto para asegurarse de que es transparente, incoloro, está prácticamente libre de partículas y que el recipiente no está dañado. Desechar cualquier solución donde se observen tales defectos.

Remifentanilo resulta compatible con los siguientes fluidos para administración intravenosa cuando se administra en catéter intravenoso:

- Solución inyectable Ringer lactato

- Solución inyectable Ringer lactato y glucosa 50 mg/ml (5%)

Remifentanilo ha mostrado ser compatible con propofol cuando se administra en un catéter intravenoso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Las tablas siguientes sirven de recomendaciones de velocidades de perfusión de Remifentanilo Sala cuando se administra mediante perfusión controlada manualmente:

Tabla 1. Velocidades de Perfusión de Remifentanilo Sala (ml/kg/h)

Tabla 2.              Velocidades de Perfusión de Remifentanilo Sala (ml/h) para una Solución con 20 microgramos/ml

Tabla 3.              Velocidades de Perfusión de Remifentanilo Sala (ml/h) para una Solución con 25 microgramos/ml

Tabla 4.              Velocidades de Perfusión de Remifentanilo Sala (ml/h) para una Solución con 50 microgramos/ml

Tabla 5.              Velocidades de Perfusión de Remifentanilo Sala (ml/h) para una Solución con 250 microgramos/ml

La siguiente tabla proporciona los valores en concentración sanguínea de remifentanilo alcanzados utilizando una aproximación TCI equivalentes a diferentes velocidades de perfusión controladas manualmente en le estado de equilibrio:

Tabla 6. Concentraciones sanguíneas de remifentanilo (ng/ml) estimadas, utilizando el modelo farmacocinético Minto (1997) en un paciente masculino de 40 años, 70 kg de peso y 170 cm de altura, para diferentes velocidades de perfusión controlada manualmente (?g/kg/min) en el estado de equilibrio

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