FLEBOGAMMA DIF 50 mg/ml SOLUCION PARA PERFUSION   

Inmunoglobulina humana normal (IgIV)

Un ml contiene:

Inmunoglobulina humana normal ……………50 mg

(La pureza es de al menos 97% IgG)

Cada vial de 10 ml contiene: 0,5 g de inmunoglobulina humana normal

Cada vial de 50 ml contiene: 2,5 g de inmunoglobulina humana normal

Cada vial de 100 ml contiene: 5 g de inmunoglobulina humana normal

Cada vial de 200 ml contiene: 10 g de inmunoglobulina humana normal

Cada vial de 400 ml contiene: 20 g de inmunoglobulina humana normal

El porcentaje de subclases IgG es (valores aproximados):

IgG1              66,6%

IgG2              28,5% 

IgG3               2,7%

IgG4              2,2%

Nivel mínimo de IgG anti-sarampión es de 4,5 UI/ml.

El contenido máximo de IgA es de 50 microgramos/ml.

Producido a partir de plasma humano procedente de donantes humanos.

Excipiente con efecto conocido:

Un ml contiene 50 mg de D?sorbitol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución para perfusión.

La solución es transparente o ligeramente opalescente, incolora o de color amarillo pálido.

Flebogamma DIF es isotónico, con una osmolalidad de 240 a 370 mOsm/kg.

Hipersensibilidad al principio activo (inmunoglobulinas humanas) o a alguno de los excipientes (ver secciones 4.4 y 6.1).

Intolerancia hereditaria a la fructosa (ver sección 4.4).

En bebés y niños pequeños (0-2 años), la intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) puede no haber sido diagnosticada y podría ser fatal, por lo que no deben recibir este medicamento.

Pacientes con deficiencia IgA selectiva que han desarrollado anticuerpos contra la IgA, dado que administrar un producto que contiene IgA puede producir anafilaxia.

Sorbitol

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deben recibir este medicamento a menos que sea estrictamente necesario.

Los bebés y los niños (menores de 2 años) podrían no estar diagnosticados de intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF). Los medicamentos (que contienen sorbitol/fructosa) que se administran por vía intravenosa pueden resultar potencialmente mortales y deben estar contraindicados para esta población a menos que exista una necesidad clínica absoluta y no exista ninguna alternativa disponible.

Antes de recibir este medicamento, se debe revisar detalladamente la historia clínica del paciente en cuanto a los síntomas de la IHF.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los productos medicinales biológicos, se dejará constancia del nombre del medicamento y del número de lote administrado.

Precauciones de uso

Con frecuencia, las posibles complicaciones pueden evitarse, comprobando que:

-              los pacientes no sean sensibles a la inmunoglobulina humana normal, administrando primero el medicamento lentamente (a una velocidad inicial de 0,01?0,02 ml/kg/min).

-              durante todo el periodo de perfusión, se vigile minuciosamente la presencia de cualquier síntoma en los pacientes. En particular, los pacientes tratados por primera vez con inmunoglobulina humana normal, pacientes que han cambiado de producto IgIV o cuando ha transcurrido un largo periodo de tiempo desde la perfusión anterior, deben ser monitorizados durante la primera perfusión y durante la primera hora después de la primera perfusión en un centro sanitario controlado con el fin de detectar posibles reacciones adversas y para garantizar que el tratamiento de emergencia se pueda administrar inmediatamente en caso de que surjan problemas. Se debe observar al resto de pacientes al menos durante 20 minutos después de la administración.

En todos los pacientes, la administración de IgIV requiere:

-              una hidratación adecuada antes de iniciar la perfusión de IgIV

-              monitorizar la diuresis

-              monitorizar los niveles de creatinina sérica

-              evitar el uso concomitante de diuréticos del asa (ver 4.5).

En caso de que se produzcan reacciones adversas, se reducirá la velocidad de perfusión o se suspenderá la perfusión. El tratamiento adecuado depende de la naturaleza y gravedad de las reacciones adversas.

Reacción relacionada con la perfusión

Determinadas reacciones adversas (tales como cefalea, eritema, escalofríos, mialgia, sibilancia, taquicardia, dolor lumbar, náuseas e hipotensión) pueden estar relacionadas con la velocidad de administración. La velocidad de administración recomendada descrita en la sección 4.2 debe respetarse estrictamente. Los pacientes deben ser monitorizados y vigilados minuciosamente por si aparece algún síntoma durante el periodo de perfusión.

Determinadas reacciones adversas pueden producirse de forma más frecuente

• en pacientes que reciben inmunoglobulina humana normal por primera vez o, en casos poco frecuentes, al cambiar de producto de inmunoglobulina humana normal o cuando ha transcurrido un largo periodo desde la perfusión anterior
•              en pacientes con una infección activa o con inflamación crónica.

Hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad son de rara frecuencia.

La anafilaxia se puede desarrollar en pacientes

• con IgA indetectable que tienen anticuerpos contra IgA
• que han tolerado un tratamiento previo con una inmunoglobulina humana normal.

En caso de shock, se debe proceder de acuerdo con el tratamiento médico estándar.

Tromboembolismo

Existen evidencias clínicas que asocian la administración de IgIV con la aparición de eventos tromboembólicos como el infarto de miocardio, accidente cerebro vascular (incluyendo ictus), embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda, que se suponen que están relacionados con el incremento relativo de la viscosidad sanguínea por el alto flujo de la inmunoglobulina en pacientes de riesgo. Se debe tener precaución al prescribir y perfundir una IgIV en pacientes obesos y en pacientes con factores de riesgo preexistentes de eventos trombóticos (como edad avanzada, hipertensión, diabetes mellitus y con historia de enfermedad vascular o eventos trombóticos, pacientes con trombofilia congénita o adquirida, pacientes con periodos prolongados de inmovilización, pacientes con hipovolemia grave y pacientes con enfermedades que incrementen la viscosidad de la sangre).

En aquellos pacientes con riesgo de sufrir reacciones adversas tromboembólicas, se deben administrar los productos con IgIV a la mínima velocidad de perfusión y dosis practicable.

Insuficiencia renal aguda

Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que recibieron tratamiento con IgIV. En la mayoría de casos, se han identificado los factores de riesgo, tales como insuficiencia renal preexistente, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, tratamiento concomitante con fármacos nefrotóxicos o edad superior a 65 años.

Deben valorarse los parámetros renales antes de la administración de IgIV, especialmente en pacientes con un posible riesgo elevado de sufrir un fallo renal agudo, y también en los intervalos apropiados. En pacientes con riesgo de sufrir un fallo renal agudo, se deben administrar los productos con IgIV a la mínima velocidad de perfusión y dosis practicable. En caso de insuficiencia renal, debe considerarse suspender el tratamiento con IgIV.

Mientras que los casos de disfunción renal y de insuficiencia renal aguda se han asociado con el uso de algunas IgIV comercializadas que emplean diversos excipientes como sacarosa, glucosa y maltosa, se ha observado que existe una acumulación de casos en aquellas que contienen sacarosa como estabilizante. En pacientes de riesgo debe considerarse el uso de productos IgIV que no contengan estos excipientes. Flebogamma DIF no contiene sacarosa, maltosa ni glucosa.

Síndrome de meningitis aséptica (SMA)

Se ha notificado SMA asociada al tratamiento con IgIV. El síndrome suele aparecer desde varias horas a 2 días después del tratamiento con IgIV. Los estudios de líquido cefalorraquídeo (LCR) suelen revelar pleocitosis con varios miles de células por mm3, principalmente de la serie granulocítica, y niveles elevados de proteína con varios cientos de mg/dl. Este síndrome suele darse con más frecuencia asociado a altas dosis de IgIV (2 g/kg).

Los pacientes que presenten estos signos y síntomas se les deberán realizar un examen neurológico riguroso, incluyendo estudios LCR, para descartar otras causas de meningitis.

La interrupción del tratamiento con IgIV ha hecho remitir el síndrome en unos días y sin secuelas.

Anemia hemolítica

Los productos con IgIV pueden contener anticuerpos de grupos sanguíneos, pudiendo actuar como hemolisinas e inducir a la aglutinación in vivo de glóbulos rojos (GR) con inmunoglobulinas, causando una reacción antiglobulina directa positiva (test de Coombs) y, en raras ocasiones, una hemólisis. La anemia hemolítica puede desarrollarse tras el tratamiento con IgIV debido a una mayor captación de GR. Los pacientes que reciben IgIV deben ser monitorizados para la detección de signos clínicos y síntomas de hemólisis. (Ver sección 4.8)

Neutropenia/Leucopenia

Se han notificado casos de disminución en el conteo de neutrófilos y/o episodios de neutropenia, algunos de ellos graves, después del tratamiento con IgIV. Generalmente, esto ocurre a las horas o días tras la administración de IgIV y se resuelve espontáneamente a los 7 a 14 días.

Lesión Pulmonar Aguda Producida por Transfusión (TRALI)

Se han recibido algunos informes de edema pulmonar agudo no cardiogénico [Lesión pulmonar aguda producida por transfusión (TRALI)] en pacientes que han recibido IgIV. TRALI se caracteriza por una hipoxia grave, disnea, taquipnea, cianosis, fiebre e hipotensión. Los síntomas de TRALI generalmente se desarrollan durante o 6 horas después de la transfusión, normalmente a las 1-2 horas. Por lo tanto, se deben monitorizar los receptores de IgIV y la administración de IgIV deberá suspenderse inmediatamente en caso de reacciones adversas pulmonares. TRALI es una condición potencialmente mortal que requiere un tratamiento en unidad de cuidados intensivos.

Interferencia con pruebas serológicas

Después de la administración de inmunoglobulina, el incremento transitorio de varios de los anticuerpos transferidos de forma pasiva a la sangre del paciente puede dar lugar a la aparición de falsos positivos en pruebas serológicas.

La transmisión pasiva de anticuerpos de antígenos eritrocitarios, por ejemplo A, B, D, puede afectar a algunas pruebas serológicas de anticuerpos eritrocitarios, por ejemplo al test directo de antiglobulina (DAT, test directo de Coombs).

Agentes transmisibles

Para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, se toman medidas estándar como la selección de donantes, análisis de marcadores específicos de infecciones en las donaciones individuales y las mezclas de plasma, así como la inclusión de etapas en el proceso de fabricación para eliminar e inactivar virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, no se puede excluir totalmente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos. Esto también se refiere a virus y agentes infecciosos emergentes o de naturaleza desconocida.

Las medidas tomadas se consideran efectivas para los virus envueltos como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC), y para los virus no envueltos de la hepatitis A y el parvovirus B19.

Existe experiencia clínica que confirma la ausencia de transmisión de hepatitis A o parvovirus B19 con inmunoglobulinas y también se asume que el contenido de anticuerpos constituye una importante contribución en cuanto a seguridad vírica.

Es altamente recomendable que cada vez que se administre Flebogamma DIF a un paciente, se deje constancia del nombre del medicamento y del número de lote administrado a fin de mantener una relación entre el paciente y el lote del producto.

Contenido en sodio

Este medicamento contiene menos de 7,35 mg de sodio por 100 ml, equivalente a 0,37% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Población pediátrica

Se recomienda monitorizar las constantes vitales de los pacientes pediátricos cuando se administre Flebogamma DIF.

Vacunas con virus vivos atenuados

La administración de inmunoglobulinas puede alterar la eficacia de las vacunas con virus vivos atenuados tales como sarampión, rubéola, paperas y varicela durante un periodo de al menos 6 semanas y hasta 3 meses. Después de la administración de este medicamento, se debe dejar transcurrir un periodo  de 3 meses antes de administrar vacunas con virus vivos atenuados. En el caso del sarampión, esta interacción puede llegar hasta 1 año. Por lo tanto, se deben controlar los niveles de anticuerpos en pacientes que vayan a recibir la vacuna del sarampión.

Diuréticos de asa

Evitar el uso concomitante de diuréticos del asa.

Población pediátrica

Se espera que las mismas interacciones mencionadas para los adultos puedan observarse en la población pediátrica.

Embarazo

No se ha establecido la seguridad de este medicamento en ensayos clínicos controlados en cuanto a su uso durante el embarazo y, por lo tanto, debe administrarse con precaución en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que los productos con IgIV atraviesan la placenta de manera más intensa durante el tercer trimestre.

La experiencia clínica con inmunoglobulinas indica que no se esperan efectos perjudiciales durante el embarazo, en el feto o en el recién nacido.

Lactancia

No se ha establecido la seguridad de este medicamento en madres en periodo de lactancia en ensayos clínicos controlados y, por lo tanto, solo se debe administrar con precaución en madres en periodo de lactancia. Las inmunoglobulinas se excretan con la leche materna. No se esperan efectos negativos en los recién nacidos/niños lactantes.

Fertilidad

La experiencia clínica con inmunoglobulinas indica que no son de esperar efectos perjudiciales sobre la fertilidad.

La capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectada por algunas reacciones adversas, tales como mareo, relacionadas con Flebogamma DIF. Los pacientes que hayan sufrido reacciones adversas durante el tratamiento deben esperar a que éstas desaparezcan para poder conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas debidas a la inmunoglobulina humana normal (en orden decreciente de frecuencia) incluyen (ver también Sección 4.4):

• escalofríos, cefalea, mareos, fiebre, vómitos, reacciones alérgicas, náuseas, artralgia, presión sanguínea baja y leve dolor de espalda

• reacción hemolítica reversible; especialmente en aquellos pacientes de los grupos sanguíneos A, B y AB y (raramente) en anemia hemolítica que requiera transfusión
• (raramente) una disminución repentina de la presión sanguínea y, en casos aislados, shock anafiláctico, incluso cuando los pacientes no mostraron hipersensibilidad en anteriores administraciones.
• (raramente) reacciones cutáneas transitorias (incluido lupus eritematoso cutáneo; frecuencia no conocida)
• (muy raramente) reacciones tromboembólicas tales como infarto de miocardio, accidente cerebro vascular, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda
• casos de meningitis aséptica reversible
• casos de incremento en los niveles de creatinina sérica y/o aparición de insuficiencia renal aguda

• casos de lesión pulmonar aguda producida por transfusión (TRALI)

En cuanto a la información sobre seguridad con respecto a agentes transmisibles, ver sección 4.4.

Tabla de las reacciones adversas

La siguiente tabla sigue la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC y nivel de término preferente).

Las frecuencias se han evaluado de acuerdo con los siguientes criterios:

•              muy frecuentes (>1/10)
•              frecuentes (>1/100, <1/10)
•              poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)
•              raras (>1/10.000, <1/1.000)
• muy raras (<1/10.000)
• frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Fuente de la base de datos sobre seguridad en estudios clínicos y estudios de seguridad posautorización en un total de 128 pacientes tratados con Flebogamma DIF 50 mg/ml (con un total de 1318 perfusiones)

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia desde que se autorizó el medicamento para ambas concentraciones fueron dolor en el pecho, eritema, aumento y disminución de la presión arterial, malestar, disnea, náuseas, vómitos, pirexia, dolor de espalda, cefalea y escalofríos.

Población pediátrica

Se evaluaron los resultados de seguridad obtenidos en 29 pacientes pediátricos (? 17 años) incluidos en los estudios de inmunodeficiencia primaria. Se observó que la proporción de cefalea, pirexia, taquicardias e hipotensión era mayor en niños que en adultos. La evaluación de las constantes vitales en los estudios clínicos realizados en la población pediátrica no mostró ningún patrón de cambios clínicamente relevante.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación  incluido en el Apéndice V.

La sobredosis puede provocar sobrecarga de fluidos e hiperviscosidad, particularmente en pacientes de riesgo, incluyendo niños, pacientes de edad avanzada o pacientes con insuficiencia cardiaca o renal (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No hay datos en cuanto a la sobredosis con Flebogamma DIF en niños. Sin embargo, al igual que en la población adulta, la sobredosis puede provocar sobrecarga de fluidos e hiperviscosidad, como en otras inmunoglobulinas intravenosas.

Grupo farmacoterapéutico: sueros inmunes e inmunoglobulinas: inmunoglobulina humana

normal para administración intravascular. Código ATC: J06BA02.

La inmunoglobulina humana normal contiene principalmente inmunoglobulina G (IgG) con un amplio espectro de anticuerpos contra a agentes infecciosos.

La inmunoglobulina humana normal contiene los anticuerpos IgG presentes en la población normal. Normalmente se prepara a partir de mezclas de plasma de no menos de 1000 donaciones. La distribución de subclases de la inmunoglobulina G es estrechamente proporcional a la del plasma humano nativo.

Las dosis suficientes de este producto farmacéutico pueden restablecer las concentraciones anormalmente bajas de inmunoglobulina G hasta los valores normales.

El mecanismo de acción en aquellas indicaciones distintas al tratamiento de reposición no se ha aclarado completamente, pero incluye efectos inmunomoduladores. En el ensayo clínico realizado con pacientes con PTI crónica se obtuvo un incremento significativo en los niveles medios de plaquetas (64.000/microlitros), aunque sin alcanzar los niveles normales.

Se realizaron tres ensayos clínicos con Flebogamma DIF, dos de tratamiento de reposición en pacientes con inmunodeficiencia primaria (uno en adultos y en niños de más de 10 años y otro en niños de entre 2 y 16 años) y otro de inmunomodulación en pacientes adultos con púrpura trombocitopénica inmune.

Absorción

Inmediatamente después de su administración intravenosa, la inmunoglobulina está completamente biodisponible en la circulación del paciente.

Distribución

Se distribuye con relativa rapidez entre el plasma y el líquido extravascular, alcanzándose aproximadamente después de 3-5 días un equilibrio entre los compartimentos intravascular y extravascular.

Eliminación

Flebogamma DIF 50 mg/ml tiene una semivida de 30?32 días. Esta semivida puede variar según el paciente, sobre todo en casos de inmunodeficiencia primaria.

Las IgG y los complejos IgG se catabolizan en las células del sistema retículo endotelial.

Población pediátrica

No se esperan diferencias en las propiedades farmacocinéticas en la población pediátrica.

Profilaxis pre-/pos-exposición al sarampión (ver referencias)

No se han realizado ensayos clínicos en pacientes susceptibles para la profilaxis pre-/pos-exposición al sarampión.

Flebogamma DIF 50 mg/ml cumple con el límite mínimo de la especificación de potencia para los anticuerpos contra el sarampión de 0,36 x el estándar del Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). La dosificación está basada en cálculos farmacocinéticos que tienen en cuenta el peso corporal, el volumen sanguíneo y la vida media de las inmunoglobulinas. Estos cálculos predicen un:

• Título sérico a los 13,5 días = 270 mUI/ml (dosis: 0,4 g/kg). Esto proporciona un margen de seguridad de más del doble respecto al título protector de la OMS que es de 120 mUI/ml
• Título sérico a los 22 días (t1/2) = 180 mUI/ml (dosis: 0,4 g/kg)
• Título sérico a los 22 días (t1/2) = 238,5 mUI/ml (dosis: 0,53 g/kg – profilaxis pre-exposición)

Se realizaron estudios de toxicidad a dosis única con ratas y cobayas. La ausencia de mortalidad en los estudios no?clínicos realizados con Flebogamma DIF con dosis de hasta 2500 mg/kg y la ausencia total de reacciones adversas relevantes que afectaran al sistema respiratorio, circulatorio y nervioso central de los animales tratados demuestran la seguridad de Flebogamma DIF.

Los estudios de toxicidad a dosis repetida y los estudios de toxicidad embrio?fetal no se pueden realizar debido a la inducción y a la interferencia con anticuerpos. No se han estudiado los efectos del medicamento sobre el sistema inmunitario del recién nacido.

D?sorbitol

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, ni con otros productos IgIV.

2 años.

No conservar a temperatura superior a 30 ºC.

No congelar.

10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml o 400 ml de solución en viales (vidrio tipo II) con tapón (caucho clorobutilo).

Tamaño del envase: 1 vial

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

El producto debe alcanzar la temperatura ambiente (no superior a 30 ºC) antes de su uso.

La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente e incolora o de color amarillo pálido. Las soluciones que estén turbias o presenten sedimentos no deben utilizarse.

La eliminación del producto no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 - Parets del Vallès

08150 Barcelona - España

EU/1/07/404/001-005

Fecha de la primera autorización: 23 de Agosto de 2007

Fecha de la última renovación: 24 de Abril 2017

MM/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.