BENEFIX 2000 UI, POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE   

BeneFIX 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 250 UI de nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante). Después de la reconstitución con los 5 ml de solución de cloruro de sodio para inyección que acompañan (al 0,234%), cada ml de la solución contiene aproximadamente 50 UI de nonacog alfa.

BeneFIX 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 500 UI de nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante). Después de la reconstitución con los 5 ml de solución de cloruro de sodio para inyección que acompañan (al 0,234%), cada ml de la solución contiene aproximadamente 100 UI de nonacog alfa.

BeneFIX 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 1000 UI de nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante). Después de la reconstitución con los 5 ml de solución de cloruro de sodio para inyección que acompañan (al 0,234%), cada ml de la solución contiene aproximadamente 200 UI de nonacog alfa.

BeneFIX 1500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 1500 UI de nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante). Después de la reconstitución con los 5 ml de solución de cloruro de sodio para inyección que acompañan (al 0,234%), cada ml de la solución contiene aproximadamente 300 UI de nonacog alfa.

BeneFIX 2000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 2000 UI de nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante). Después de la reconstitución con los 5 ml de solución de cloruro de sodio para inyección que acompañan (al 0,234%), cada ml de la solución contiene aproximadamente 400 UI de nonacog alfa.

BeneFIX 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 3000 UI de nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante). Después de la reconstitución con los 5 ml de solución de cloruro de sodio para inyección que acompañan (al 0,234%), cada ml de la solución contiene aproximadamente 600 UI de nonacog alfa.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa de la Farmacopea Europea. La actividad específica de BeneFIX, es al menos de 200 UI/mg de proteína.

BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (DCI = nonacog alfa). El factor IX de coagulación recombinante es una proteína purificada que posee 415 aminoácidos en una cadena única. Tiene una secuencia primaria de aminoácidos comparable a la forma alélica Ala148 del factor IX plasmático, y algunas de las modificaciones post-translacionales de la molécula recombinante son diferentes a las de la molécula plasmática. El factor IX de coagulación recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

BeneFIX 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI o 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo blanco o blanquecino y disolvente transparente e incoloro.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Antecedentes conocidos de reacción alérgica a las proteínas de hámster.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Los pacientes pueden pegar una de las etiquetas despegables que se encuentran en el vial para dejar constancia del número de lote en su diario o para notificar cualquier reacción adversa.

Hipersensibilidad

Es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con BeneFIX. El producto contiene trazas de proteínas de hámster. Con productos de factor IX, incluyendo BeneFIX se han producido reacciones anafilácticas/anafilactoides que potencialmente pueden poner en riesgo la vida. Si se producen síntomas de hipersensibilidad, se debe aconsejar a los pacientes que suspendan inmediatamente el uso del medicamento y que consulten al médico. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen dificultad de respirar, respiración entrecortada, tumefacción, urticaria, urticaria generalizada, prurito, opresión en el pecho, broncoespasmo, laringoespasmo, jadeo, hipotensión, visión borrosa y anafilaxia.

En algunos casos, estas reacciones han progresado hasta anafilaxis grave. En el caso de shock, se deben observar los estándares médicos actuales para tratamientos de shock. En el caso de reacciones alérgicas graves, deben considerarse medidas hemostáticas alternativas.

Inhibidores

La aparición de inhibidores es un evento poco frecuente en pacientes previamente tratados (PTP) que reciben productos que contienen factor IX. Dado que durante los estudios clínicos un PTP con BeneFIX desarrolló un inhibidor de baja respuesta, clínicamente relevante, y que la experiencia acerca de la antigenicidad con factor IX recombinante es aún limitada, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes tratados con BeneFIX por el desarrollo de inhibidores del factor IX, que deben ser titulados en Unidades Bethesda mediante test biológicos adecuados.

Hay informes en la literatura que muestran una correlación entre la aparición de un inhibidor de factor IX y reacciones alérgicas. Por consiguiente, los pacientes que experimentan reacciones alérgicas deben ser evaluados por si existe presencia de inhibidor. Debe advertirse que los pacientes que desarrollan inhibidores de factor IX pueden tener un riesgo aumentado de anafilaxis con la estimulación subsiguiente con factor IX. La información preliminar indica que podría haber una relación entre la presencia de mutaciones de deleción importantes en el gen del factor IX de un paciente y un aumento del riesgo de formación de inhibidores y de reacciones de hipersensibilidad agudas. Los pacientes que se sabe que tienen mutaciones de deleción importantes en el gen del factor IX deberán ser observados de cerca por si hubiera signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad agudas, especialmente durante las fases tempranas de exposición inicial al producto.

Dado el riesgo de reacciones alérgicas con concentrados de factor IX, las administraciones iniciales de factor IX deben, según el juicio del médico que hace el tratamiento, realizarse bajo supervisión médica donde pueda proporcionarse un cuidado médico adecuado para las reacciones alérgicas.

Trombosis

Aunque BeneFIX contiene únicamente factor IX, el riesgo de trombosis y coagulación intravascular diseminada (CID) debe tenerse en cuenta. Como el uso de concentrados de complejo de factor IX ha estado históricamente asociado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, el uso de productos que contienen factor IX puede ser potencialmente peligroso en pacientes con signos de fibrinolisis y en pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID). Debido al riesgo potencial de complicaciones trombóticas, cuando el producto se administre a pacientes con enfermedad hepática, a pacientes en post-operatorio, a recién nacidos o a pacientes con riesgo de fenómenos trombóticos o CID, debe iniciarse un seguimiento clínico con los ensayos biológicos apropiados para detectar signos precoces de trombosis y coagulopatía de consumo. En cada una de estas situaciones, debe evaluarse el beneficio del tratamiento con BeneFIX, frente al riesgo de esas complicaciones.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración de BeneFIX mediante perfusión continua (ver también las secciones 4.2 y 4.8). Tras la comercialización, se han notificado casos de acontecimientos trombóticos, incluyendo el síndrome de la vena cava superior (SVC) potencialmente mortal en neonatos críticamente enfermos, mientras recibían BeneFIX en perfusión continua a través de un catéter venoso central (ver también la sección 4.8).

Acontecimientos cardiovasculares

En los pacientes con factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento sustitutivo con FIX puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico después de intentar la inducción de inmunotolerancia en pacientes con hemofilia B con inhibidores de factor IX y antecedentes de reacciones alérgicas. No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de BeneFIX para la inducción de inmunotolerancia.

Poblaciones especiales

En los ensayos clínicos, no se han obtenido datos suficientes sobre el tratamiento de los pacientes no tratados previamente (PUPs) con BeneFIX.

Contenido en sodio

Tras la reconstitución, BeneFIX contiene 0,2 mmol de sodio (4,6 mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”. Según el peso corporal del paciente y la posología de BeneFIX, los pacientes podrían recibir múltiples viales. Esto se debe tener en cuenta si el paciente sigue una dieta baja en sal.

No se han notificado interacciones de los productos de factor IX de la coagulación humana (ADNr) con otros medicamentos.

No se han realizado estudios de reproducción en animales con factor IX. Dados los raros casos de hemofilia B en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso del factor IX durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, la administración de factor IX durante el embarazo y la lactancia, debe estar claramente indicada.

No se ha establecido el efecto de BeneFIX en la fertilidad.

La influencia de BeneFIX sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

Resumen del perfil de seguridad

Se han observado hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden consistir en angioedema, escozor y picor en el lugar de perfusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, habón urticarial, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, hormigueo, vómitos, sibilancias) y, en algunos casos, pueden progresar a anafilaxia grave (incluido shock). En algunos casos, estas reacciones han progresado a anafilaxia grave y se han producido en estrecha asociación en el tiempo con la aparición de anticuerpos inhibidores del factor IX (ver también sección 4.4). Se ha descrito el síndrome nefrótico después de intentar la inducción de la inmunotolerancia en pacientes afectados con hemofilia B y con anticuerpos inhibidores del factor IX, y con antecedentes de reacción alérgica.

En muy raras ocasiones, se ha observado la aparición de anticuerpos frente a proteínas del hámster con reacciones de hipersensibilidad relacionadas.

Los pacientes que padecen hemofilia B pueden presentar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor IX. Si se producen tales inhibidores, el evento se manifestará como una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia.

Existe el posible riesgo de sufrir episodios tromboembólicos después de la administración de productos del factor IX; ver sección 4.4.

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se presenta la clasificación de órganos del sistema MedDRA (COS y nivel de términos preferidos). Se han evaluado las frecuencias según la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En la tabla se enumeran las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de pacientes previamente tratados e identificados en el uso poscomercialización. Las frecuencias se basan en los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento debidos a todas las causas en ensayos clínicos agrupados con 224 sujetos.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipersensibilidad / reacciones alérgicas

Si aparece cualquier sospecha de reacción adversa que se considere relacionada con la administración de BeneFIX, ver secciones 4.2 y 4.4.

Desarrollo de inhibidor

Se detectó la aparición de un inhibidor de baja respuesta, clínicamente relevante, en 1 de 65 pacientes tratados con BeneFIX que habían recibido previamente productos derivados de plasma (incluyendo 9 pacientes que participaban únicamente en el estudio quirúrgico). Este paciente pudo continuar el tratamiento con BeneFIX sin aumento anamnéstico del inhibidor ni anafilaxia (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Es posible que se den reacciones alérgicas en niños con una mayor frecuencia que en adultos.

No existen datos suficientes para dar información sobre la incidencia de inhibidores en PUPs (ver sección 5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se han notificado síntomas de sobredosis con los productos de factor IX de coagulación recombinante.

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, factor IX de coagulación sanguínea; código ATC: B02BD04

Mecanismo de acción

BeneFIX contiene de factor IX de coagulación recombinante, (nonacog alfa). El factor IX de coagulación recombinante es una glucoproteína de cadena única con un peso molecular de 55.000 Daltons aproximadamente, que forma parte de la familia de serina proteasas de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K. El factor IX de coagulación recombinante es una proteína recombinante basada en el ADN, de carácter terapéutico que posee características estructurales y funcionales comparables a las del factor IX endógeno. El factor IX es activado por el complejo de factor VII/factor tisular en la vía extrínseca, así como por el factor XIa en la vía intrínseca de la coagulación. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activa al factor X. El resultado final es la conversión de la protrombina en trombina. La trombina convierte luego el fibrinógeno en fibrina, con lo que puede formarse un coágulo. La actividad del factor IX es nula o está muy reducida en los pacientes con hemofilia B, y puede ser necesario el tratamiento de reposición.

Efectos farmacodinámicos

La hemofilia B es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y que es debida a la disminución de los niveles de factor IX que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor IX aumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de las tendencias hemorrágicas.

Población pediátrica

El análisis de eficacia del estudio 3090A1-301-WW se basó en 22 sujetos pediátricos evaluables en régimen de profilaxis, incluidos 4 pacientes a demanda que en poco tiempo cambiaron a profilaxis. Dos pacientes se sometieron a operaciones quirúrgicas (circuncisión e inserción de un sistema Port-a-cath). Los análisis de seguridad de 25 pacientes evaluables mostraron el perfil de seguridad esperado. El único efecto adverso grave reportado relacionado con BeneFIX se dio en el único PUP participante, que experimentó hipersensibilidad y desarrollo de inhibidor.

En dos estudios abiertos se comprobó que BeneFIX puede ser administrado de forma segura con una dosis de 100 UI/kg una vez por semana. Sin embargo, la vida media del medicamento (ver sección 5.2) y los escasos datos del estudio farmacocinético con el régimen de una vez por semana no permiten en general recomendar este régimen para la profilaxis a largo plazo en pacientes con hemofilia B grave.

En un estudio farmacocinético aleatorizado y cruzado se comprobó que BeneFIX reconstituido al 0,234% con cloruro de sodio es farmacocinéticamente equivalente al BeneFIX previamente comercializado (reconstituido con agua esterilizada) en 24 pacientes tratados previamente (≥ 12 años) con una dosis de 75 UI/kg. Además, los parámetros farmacocinéticos fueron monitorizados en 23 de los mismos pacientes después de la administración repetida de BeneFIX durante seis meses y se comprobó que no había cambios en comparación con los obtenidos en la evaluación inicial. Un resumen de los datos farmacocinéticos se muestra en la Tabla 1.

Se creó un modelo farmacocinético de población con datos recopilados en 73 pacientes de edades comprendidas entre los 7 meses y los 60 años. Los parámetros calculados mediante el modelo final de dos compartimentos se muestran en la Tabla 2. Los bebés y los niños presentaron un aclaramiento más elevado, un volumen mayor de distribución, una vida media menor y una recuperación menor que los adolescentes y los adultos. La fase terminal no se ha cubierto explícitamente, debido a la falta de datos después de transcurridas 24 horas en sujetos pediátricos < 6 años de edad.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de genotoxicidad.

No se han realizado investigaciones sobre carcinogenicidad, alteraciones de la fertilidad ni desarrollo fetal.

Polvo

Sacarosa

Glicina             

L-Histidina

Polisorbato 80

Disolvente

Solución de cloruro de sodio

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Sólo deben utilizarse los sistemas de perfusión que se suministran. El tratamiento puede fallar como consecuencia de la adsorción del factor IX humano de la coagulación a las superficies internas de algunos sistemas de perfusión.

2 años.

El producto reconstituido no contiene conservante y debe ser utilizado inmediatamente, o no más tarde de 3 horas después de la reconstitución. Se ha demostrado su estabilidad química y física durante 3 horas a temperaturas de hasta 25ºC.

Conservar por debajo de 30ºC. No congelar.

BeneFIX 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI o 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

Un vial de 10 ml (de vidrio tipo I) con BeneFIX 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI o 3000 UI de polvo, con un tapón (de clorobutilo) y una cápsula “flip-off” (de aluminio) y 5 ml de disolvente transparente e incoloro en una jeringa precargada (de vidrio tipo I) con un tapón del émbolo (de bromobutilo), un tapón-filtro (de bromobutilo), un adaptador estéril para la reconstitución, un sistema de perfusión estéril, dos torundas con alcohol, un apósito adhesivo y una compresa de gasa.

BeneFIX se administra mediante perfusión intravenosa después de reconstituir el polvo liofilizado para inyección con el disolvente (solución de cloruro de sodio al 0,234 % p/v) proporcionado en la jeringa precargada (ver sección 3 del prospecto para las instrucciones de reconstitución).

Una vez reconstituido, BeneFIX contiene polisorbato 80, que aumenta el índice de extracción de di-(2-etilhexil) ftalato (DEHP) del cloruro de polivinilo (PVC). Esto se debe tener en cuenta durante la preparación y administración de BeneFIX. Es importante que se sigan estrictamente las recomendaciones indicadas en la sección 4.2.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Dado que no se ha evaluado el uso de BeneFIX mediante perfusión continua, no debe mezclarse BeneFIX con soluciones para perfusión ni administrarse en un goteo.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Bélgica

EU/1/97/047/004

EU/1/97/047/005

EU/1/97/047/006

EU/1/97/047/009

EU/1/97/047/007

EU/1/97/047/008

Fecha de la primera autorización: 27/agosto/1997

Fecha de la última renovación: 20/julio/2012

03/2025.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.