ARIXTRA 2,5 mg/0,5 ml SOL INY EN JERINGA PRECARGADA   

Cada jeringa precargada (0,5 ml) contiene 2,5 mg de fondaparinux sódico.

Excipiente(s) con efecto conocido: contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable.

La solución es un líquido transparente e incoloro.

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en adultos sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, tal como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesis de cadera.

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en adultos sometidos a cirugía abdominal considerados de alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, tales como pacientes sometidos a cirugía abdominal por cáncer (ver sección 5.1).

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes adultos no quirúrgicos inmovilizados considerados de alto riesgo de ETV y que han sido inmovilizados debido a una enfermedad aguda como insuficiencia cardiaca y/o alteraciones respiratorias agudas y/o alteraciones inflamatorias o infecciosas agudas

Tratamiento de la angina inestable o del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (AI/IMSEST) en adultos en los que no esté indicada una intervención invasiva (ICP) urgente (< 120 min.) (ver secciones 4.4 y 5.1)

Tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCEST) en pacientes tratados con trombolíticos o que inicialmente no reciban ningún otro tratamiento de reperfusión.

Tratamiento de adultos con trombosis venosa superficial espontánea sintomática aguda de los miembros inferiores sin trombosis venosa profunda concomitante (ver secciones 4.2 y 5.1).

• hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• hemorragia significativa, clínicamente activa
•              endocarditis bacteriana aguda

-              insuficiencia renal grave, definida por un aclaramiento de creatinina < 20 ml/min.

Fondaparinux no debe administrarse por vía intramuscular.

Hemorragia

Fondaparinux debe utilizarse con precaución en pacientes con un riesgo hemorrágico incrementado, tal y como los que presentan trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos (por ejemplo número de plaquetas < 50.000/mm3), patología gastrointestinal ulcerosa activa y hemorragia intracraneal reciente ó poco tiempo después de cirugía cerebral, raquídea u oftalmológica, y en los grupos especiales de pacientes que se detallan a continuación.

Para la prevención de ETV, no deben administrarse concomitantemente con fondaparinux agentes que puedan incrementar el riesgo de hemorragia. Estos agentes incluyen desirudina, agentes fibrinolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, heparina, heparinoides o heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Cuando sea necesario, el tratamiento concomitante con antagonistas de la vitamina K debe administrarse de acuerdo con la información recogida en la sección 4.5. Deben utilizarse con precaución otros medicamentos antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina o clopidogrel), y los AINEs. Si la administración concomitante es esencial será necesario realizar un seguimiento estricto.

Para el tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST, Fondaparinux debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes en tratamiento concomitante con otros agentes que incrementen el riesgo de hemorragia (tales como inhibidores GPIIb/IIIa o trombolíticos).

Para el tratamiento de trombosis venosa superficial – Fondaparinux se debe utilizar con precaución en pacientes que se están tratando concomitantemente con otros medicamentos que aumenten el riesgo de hemorragia.

ICP y riesgo de trombos en el catéter guía

No se recomienda la administración de fondaparinux en pacientes con IMCEST sometidos a ICP primaria, antes ni durante la ICP. De modo similar, no se recomienda el uso de fondaparinux antes o durante la ICP urgente, en pacientes con AI/IMSEST y con enfermedades que supongan un riesgo para la vida, tales como angina refractaria o recurrente asociada con una desviación dinámica del segmento ST, fallo cardiaco, arritmias que supongan un riesgo para la vida o inestabilidad hemodinámica.

En pacientes con AI/IMSEST e IMCEST sometidos a ICP no-primaria, no se recomienda la utilización de fondaparinux como único anticoagulante durante la ICP, debido a un mayor riesgo de trombos en el catéter guía (ver estudios clínicos en sección 5.1). Por ello, se debe utilizar el adyuvante HNF en ICP no-primaria, de acuerdo con la práctica médica estándar (ver posología en sección 4.2).

Pacientes con trombosis venosa superficial - Se debe confirmar la presencia de trombosis venosa superficial que se extienda más allá de 3 cm hacia la confluencia safeno-femoral y se debe excluir TVP concomitante por ultrasonografía de compresión o por métodos objetivos antes de iniciar el tratamiento con fondaparinux. No hay datos con respecto al uso de fondaparinux 2,5 mg en pacientes con trombosis venosa superficial con TVP concomitante o con trombosis venosa superficial a menos de 3 cm de la confluencia safeno-femoral (ver secciones 4.2 y 5.1).

No se han estudiado la seguridad y eficacia de fondaparinux 2,5 mg en los siguientes grupos: pacientes con trombosis venosa superficial tras escleroterapia o que aparezca como complicación de la colocación de una vía intravenosa, pacientes con antecedentes de trombosis venosa superficial en los 3 meses anteriores, pacientes con antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa en los 6 meses anteriores, o pacientes con cáncer activo (ver secciones 4.2 y 5.1).

Anestesia raquídea /epidural

En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, en el caso de administración concomitante de fondaparinux en pacientes con anestesia raquídea/epidural o punción raquídea no se puede excluir la formación de hematomas epidurales o espinales, que pueden causar parálisis prolongada o permanente. El riesgo de estos eventos infrecuentes puede ser mayor con el uso postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o la administración concomitante de otros medicamentos que influyan sobre la hemostasia.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada se incrementa el riesgo de sangrado. Dado que la función renal disminuye habitualmente con la edad, en pacientes de edad avanzada se puede reducir la eliminación, y por tanto, aumentar la exposición a fondaparinux (ver sección 5.2). Fondaparinux debe utilizarse con precaución en pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2).

Bajo peso corporal

•        Prevención de ETV y Tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST - Los pacientes con peso corporal < 50 kg tienen un riesgo de sangrado incrementado. La eliminación de fondaparinux disminuye con el peso. Fondaparinux debe utilizarse con precaución en estos pacientes. (ver sección 4.2).
•         Tratamiento de trombosis venosa superficial – no se han estudiado la seguridad y eficacia de fondaparinux en pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg y por tanto, no se recomienda el uso de fondaparinux en estos pacientes (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Fondaparinux se excreta principalmente por vía renal.

•        Profilaxis de ETV - Los pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina < 50 ml/min deben tratarse con precaución ya que presentan un incremento del riesgo de sangrado (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2). Se dispone de datos clínicos limitados de pacientes con aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min.
•         Tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST - Existen datos clínicos limitados en relación con el uso de fondaparinux 2,5 mg una vez al día en pacientes con AI/IMSEST e IMCEST y niveles de aclaramiento de creatinina entre 20 y 30 ml/min. Por lo tanto, el médico deberá determinar si el beneficio del tratamiento es superior a los riesgos (ver secciones 4.2 y 4.3).
•         Tratamiento de trombosis venosa superficial –Fondaparinux no se debe utilizar en pacientes con aclaramiento de creatinina <20 ml/min. (ver sección 4.3). En pacientes con un aclaramiento de creatinina en el rango de 20 a 50 ml/min, se debe reducir la dosis a 1,5 mg una vez al día (ver secciones 4.4 y 5.2). No se han establecido la seguridad y eficacia de 1,5 mg.

Insuficiencia hepática grave

• Prevención de ETV y Tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST - No es necesario ajustar la dosis de fondaparinux. No obstante, fondaparinux debe administrarse con precaución en pacientes que padezcan insuficiencia hepática grave, debido al déficit de factores de coagulación ya que comporta un mayor riesgo hemorrágico (ver sección 4.2).
•             Tratamiento de trombosis venosa superficial –No hay datos clínicos disponibles sobre el uso de fondaparinux para el tratamiento de trombosis venosa superficial en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por tanto, fondaparinux no se recomienda para el tratamiento de trombosis venosa superficial en estos pacientes (ver sección 4.2).

Pacientes con Trombocitopenia Inducida por Heparina

Fondaparinux debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de Trombocitopenia Inducida por Heparinas (TIH). No se ha estudiado formalmente la eficacia y seguridad de fondaparinux en pacientes con TIH tipo II. Fondaparinux no se une al factor 4 plaquetario y normalmente no presenta reacción cruzada con sueros de pacientes con TIH tipo II. Sin embargo, se han recibido notificaciones espontáneas raras de casos de TIH en pacientes tratados con fondaparinux.

Alergia al látex

El protector de la aguja de la jeringa precargada puede contener goma de látex natural seco que podría causar reacciones alérgicas en personas sensibles al látex.

La administración concomitante de fondaparinux con agentes que puedan elevar el riesgo de sangrado incrementan el riesgo hemorrágico (ver sección 4.4).

Anticoagulantes orales (warfarina), los inhibidores plaquetarios (ácido acetilsalicílico), los AINEs (piroxicam) y la digoxina no interaccionan con la farmacocinética de fondaparinux. La dosis de fondaparinux (10 mg) en los estudios de interacción fue superior a la dosis recomendada para las indicaciones actual del producto. Fondaparinux tampoco influye sobre la actividad INR de warfarina, ni en el tiempo de sangrado bajo tratamiento con ácido acetilsalicílico o con piroxicam; asimismo tampoco influye en la farmacocinética de digoxina al alcanzar el estado estacionario.

Tratamiento de continuación con otros medicamentos anticoagulantes

Si el tratamiento de continuación va a iniciarse con heparina o HBPM, la primera inyección debe administrarse, como norma general, un día después de la última inyección de fondaparinux.

Si es necesario continuar el tratamiento con un antagonista de la vitamina K, el tratamiento con fondaparinux debe continuar hasta que se alcance el valor INR deseado.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de fondaparinux en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no son suficientes en lo que respecta a los efectos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto y el desarrollo postnatal, debido a la exposición limitada. No se debe prescribir fondaparinux a mujeres embarazadas a menos que sea claramente necesario.

Lactancia

Fondaparinux se excreta a través de la leche de rata pero se desconoce si fondaparinux se excreta a través de la leche materna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con fondaparinux. Sin embargo, es improbable que se produzca la absorción por vía oral en el niño.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre el efecto de fondaparinux en la fertilidad humana. Los estudios en animales no han mostrado ningún efecto en la fertilidad.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Las reacciones adversas graves notificadas con más frecuencia con fondaparinux son complicaciones hemorrágicas (en diversas localizaciones incluyendo casos raros de sangrado intracraneal/intracerebral y retroperitoneal) y anemia. Fondaparinux se debe usar con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia (ver sección 4.4).

La seguridad de fondaparinux 2,5 mg se ha valorado en:

•           3.595 pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores administrándose hasta 9 días

-              327 pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera tratados durante 3 semanas tras un tratamiento de prevención inicial de una semana

-              1.407 pacientes sometidos a cirugía abdominal tratados hasta 9 días

•           425 pacientes no quirúrgicos inmovilizados que presentan riesgo de complicaciones tromboembólicas tratados hasta 14 días
•           10.057 pacientes sometidos a tratamiento de Síndrome Coronario Agudo (SCA) sin elevación del segmento ST (AI o IMSEST)
•           6.036 pacientes sometidos a tratamiento de Síndrome Coronario Agudo (SCA) con elevación del segmento ST (IMCEST).

Para la prevención de ETV, las reacciones adversas notificadas por el investigador que al menos están posiblemente relacionadas con fondaparinux se presentan agrupadas según su frecuencia (muy frecuentes: ≥ 1/10; frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1.000 a < 1/100; raras: ≥ 1/10.000 a < 1/1.000; muy raras: < 1/10.000) y según la clasificación de órganos y sistemas en orden decreciente de gravedad; dichas reacciones adversas deben interpretarse dentro del contexto quirúrgico y médico.

Raramente se han observado casos de sangrado intracraneal/intracerebral y retroperitoneal en otros estudios o en la experiencia post-comercialización.

El perfil de acontecimientos adversos notificados en el programa de SCA coincide con las reacciones adversas al medicamento identificadas en la prevención de ETV.

La hemorragia fue un acontecimiento notificado frecuentemente en pacientes con AI/IMSEST e IMCEST. En el ensayo fase III en AI/IMSEST la incidencia adjudicada de hemorragia grave fue de un 2,1% (fondaparinux) vs. 4,1% (enoxaparina) hasta el Día 9 incluido. En el ensayo fase III en IMCEST la incidencia adjudicada de hemorragia grave, de acuerdo con el criterio TIMI modificado, fue de un 1,1% (fondaparinux) vs. 1,4% (control [HNF/placebo]) hasta el Día 9 incluido.

Los acontecimientos adversos no hemorrágicos, notificados con mayor frecuencia en el ensayo fase III en AI/IMSEST (notificados en al menos un 1% de los pacientes tratados con fondaparinux) fueron cefalea, dolor torácico y fibrilación auricular.

Los acontecimientos adversos no hemorrágicos, notificados con mayor frecuencia en el ensayo fase III en IMCEST (notificados en al menos un 1% de los pacientes tratados con fondaparinux) fueron fibrilación auricular, pirexia, dolor torácico, cefalea, taquicardia ventricular, vómitos e hipotensión.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. .

Dosis de fondaparinux superiores a la pauta recomendada pueden incrementar el riesgo de hemorragia.

No existe antídoto conocido para fondaparinux.

Una sobredosis acompañada de complicaciones hemorrágicas debe conllevar la suspensión del tratamiento y buscar el agente causal. Debe considerarse iniciar un tratamiento apropiado como la hemostasia quirúrgica, transfusión sanguínea, transfusión de plasma fresco, plasmaféresis.

Grupo farmacoterapéutico: Agente antitrombótico.

Código ATC: B01AX05.

Efectos farmacodinámicos

Fondaparinux es un inhibidor sintético y selectivo del factor X activado (Xa). La actividad antitrombótica de fondaparinux es consecuencia de la inhibición selectiva del factor Xa mediada por la antitrombina III (ATIII). Por su unión selectiva a la ATIII, fondaparinux potencia (unas 300 veces) la neutralización innata del factor Xa por la ATIII. La neutralización del factor Xa interrumpe la cascada de coagulación sanguínea e inhibe la formación de trombina y el desarrollo de trombos. Fondaparinux no inactiva la trombina (factor II activado) y no posee efectos sobre las plaquetas.

A la dosis de 2,5 mg, fondaparinux no afecta los tests plasmáticos de coagulación rutinarios como el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), tiempo de coagulación activado (TCA) o tiempo de protrombina (TP) / Razón Internacional Normalizada (INR) ni tampoco al tiempo de sangrado o la actividad fibrinolítica. Sin embargo, se han recibido notificaciones espontáneas raras de casos de prolongación del TTPA.

Fondaparinux normalmente no produce reacciones cruzadas con sueros de pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Sin embargo, en raras ocasiones se han recibido informes espontáneos de TIH en pacientes tratados con fondaparinux.

Estudios clínicos

La prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores se realizó tratando a dichos pacientes hasta 9 días

El programa clínico de fondaparinux fue diseñado para demostrar la eficacia de fondaparinux en la prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV), por ej. trombosis venosa profunda (TVP) proximal y distal y embolismo pulmonar (EP) en pacientes sometidos a cirugía mayor ortopédica de las extremidades inferiores, como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesis de cadera. En los ensayos clínicos controlados de fase II y III se estudiaron más de 8.000 pacientes (fractura de cadera – 1.711, prótesis de cadera –5.829, cirugía mayor de rodilla – 1.367). Se comparó la administración de 2,5 mg de fondaparinux una vez al día iniciada 6-8 horas tras la intervención, con la administración de 40 mg de enoxaparina una vez al día iniciada 12 horas antes de la intervención, o 30 mg 2 veces al día iniciada de 12-24 horas tras la intervención.

En un análisis global de estos estudios la posología recomendada de fondaparinux frente a enoxaparina se asoció con una disminución significativa (54 % - [95 % CI, 44 %; 63 %]) en la incidencia de ETV evaluada hasta el día 11 tras la intervención, independientemente del tipo de cirugía realizada. La mayoría de los eventos se diagnosticaron por una venografía preestablecida y consistieron principalmente en TVP distal, si bien la incidencia de TVP proximal también se redujo significativamente. La incidencia de ETV sintomáticos, incluyendo EP no era significativamente diferente entre los grupos de tratamiento.

En los estudios frente a 40 mg de enoxaparina una vez al día, iniciada la administración 12 horas antes de la intervención, se observaron hemorragias mayores en el 2,8 % de los pacientes tratados con fondaparinux a la dosis recomendada, frente a un 2,6 % de los pacientes tratados con enoxaparina.

La prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera se realizó tratando a dichos pacientes hasta 24 días tras un tratamiento inicial preventivo de una semana

737 pacientes, previamente sometidos a cirugía de fractura de cadera, participaron en un ensayo clínico randomizado y doble-ciego a los que se administró fondaparinux 2,5 mg una vez al día durante 7 +/- 1 día. Al final de este período, 656 pacientes se randomizaron y fueron tratados con fondaparinux 2,5 mg una vez al día o placebo, durante un período adicional de 21 +/- 2 días.

Fondaparinux proporcionó una reducción significativa en la incidencia global de Eventos Tromboembólicos Venosos en comparación con placebo [3 pacientes (1,4 %) versus 77 pacientes (35 %), respectivamente]. La mayoría de Eventos Tromboembólicos Venosos notificados (70/80) fueron casos de TVP asintomática detectadas por venografía. Fondaparinux también proporcionó una reducción significativa en la incidencia de TVP sintomática (TVP, y/o EP) [1 (0,3 %) versus 9 (2,7 %) pacientes, respectivamente] incluyendo dos casos de EP mortal notificados en el grupo placebo. Se ha observado hemorragia no mortal en la zona quirúrgica en 8 pacientes tratados con fondaparinux a 2,5 mg (2,4 %) en comparación con 2 pacientes tratados con placebo (0,6 %).

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía abdominal considerados de alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, tales como pacientes sometidos a cirugía por cáncer abdominal

En un estudio clínico doble ciego y randomizado, 2.927 pacientes se trataron con fondaparinux 2,5 mg una vez al día o dalteparina 5.000 UI una vez al día, con una inyección preoperatorio de 2.500 UI y una primera inyección postoperatorio de 2.500 UI, durante un periodo de 7±2 días. Las principales cirugías fueron colónica/rectal, gástrica, hepática, colecistectomía y otras biliares. El 69 % de los pacientes fueron operados por cáncer. No se incluyó en este estudio a pacientes sometidos a cirugía urológica (excepto renal), ginecológica, laparoscópica o vascular.

En este estudio, la incidencia de ETV totales fue de un 4,6 % (47/1.027) con fondaparinux en comparación con un 6,1 % (62/1.021) con dalteparina: reducción de odds ratio [95 %CI]=-25,8 % [-49,7 %, 9,5 %]. La diferencia en las tasas de ETV totales entre los grupos tratados, que no fue estadísticamente significativa, se debió principalmente a la reducción en la TVP distal asintomática. La incidencia de TVP sintomática fue similar entre los grupos tratados: 6 pacientes (0,4 %) en el grupo de fondaparinux frente a 5 pacientes (0,3 %) en el grupo de dalteparina. En el subgrupo mayor de pacientes sometidos a cirugía por cáncer (69 % de la población tratada), la tasa de ETV fue un 4,7 % en el grupo de fondaparinux frente a un 7,7 % en el grupo de dalteparina.

Se observó hemorragia grave en un 3,4 % de los pacientes en el grupo de fondaparinux y en un 2,4 % del grupo de dalteparina.

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes no quirúrgicos inmovilizados considerados de alto riesgo de complicaciones tromboembólicas debido a una movilidad restringida durante la enfermedad aguda

En un estudio clínico aleatorio a doble ciego se trataron a 839 pacientes con fondaparinux 2,5 mg o placebo una vez al día durante un periodo de 6 a 14 días. Este estudio incluyó a pacientes no quirúrgicos inmovilizados con enfermedad aguda, de edad ≥ 60 años, que requerían reposo en cama durante al menos 4 días, y hospitalizados por insuficiencia cardiaca congestiva NYHA clase III/IV y/o enfermedad respiratoria aguda y/o alteración aguda infecciosa o inflamatoria. Fondaparinux redujo significativamente la incidencia global de ETV en comparación con placebo [18 pacientes (5,6 %) vs 34 pacientes (10,5 %), respectivamente]. La mayoría de eventos fueron una TVP distal asintomática. Fondaparinux también redujo significativamente la incidencia de EP fatal adjudicado [0 pacientes (0,0 %) vs 5 pacientes (1,2 %), respectivamente]. Se observó hemorragia grave en 1 paciente (0,2 %) de cada grupo.

Tratamiento de la angina inestable o del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (AI/IMSEST)

OASIS 5 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad, en el que se comparó la administración de fondaparinux 2,5 mg una vez al día por vía subcutánea con la administración de enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día por vía subcutánea, en aproximadamente 20.000 pacientes con AI/IMSEST. Todos los pacientes recibieron el tratamiento médico estándar para AI/IMSEST, con un 34% de los pacientes sometidos a ICP y un 9% sometidos a CABG. La duración media del tratamiento fue de 5,5 días en el grupo de fondaparinux y 5,2 días en el grupo de enoxaparina. Los pacientes sometidos a ICP recibieron o fondaparinux intravenoso (pacientes en el grupo de fondaparinux) o HNF intravenosa ajustada según el peso (pacientes en el grupo de enoxaparina) como tratamiento complementario, y dependiendo de cuando se hubiera administrado la última dosis subcutánea y de si estaba planificado el uso de inhibidores GP IIb/IIIa. La edad media de los pacientes fue 67 años, y aproximadamente el 60% tenía al menos 65 años. Aproximadamente el 40% y el 17% de los pacientes tenía insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina entre ≥ 50 y < 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina entre ≥ 30 y < 50 ml/min), respectivamente.

La variable principal compuesta fue muerte, infarto de miocardio (IM) e isquemia refractaria (IR) en los 9 días siguientes a la aleatorización. En el grupo de pacientes que recibió fondaparinux, el 5,8% sufrió un acontecimiento a Día 9 comparado con el 5,7% del grupo de pacientes tratado con enoxaparina [hazard ratio (razón de riesgo): 1,01; IC del 95%: 0,90-1,13 valor de p de no inferioridad =0,003].

En el Día 30 la incidencia de todas las causas de mortalidad se redujo significativamente de 3,5% en el grupo tratado con enoxaparina a 2,9% en el grupo que recibía fondaparinux [hazard ratio (razón de riesgo): 0,83; IC del 95%: 0,71-0,97; p=0,02]. Los efectos sobre la incidencia de IM e IR no fueron estadísticamente diferentes entre los grupos tratados con fondaparinux y enoxaparina.

La incidencia en el Día 9 de hemorragia grave en pacientes tratados fondaparinux y con enoxaparina fue de un 2,1% y de un 4,1%, respectivamente [hazard ratio (razón de riesgo): 0,52; IC del 95%: 0,44-0,61; p<0,001].

Los resultados de eficacia y de hemorragia grave fueron consistentes entre subgrupos pre-definidos tales como de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal, tratamientos concomitantes con inhibidores de la agregación plaquetaria (aspirina, tienopiridinas o inhibidores GP IIb/IIIa).

En el subgrupo de pacientes sometidos a ICP tratados con fondaparinux o enoxaparina, un 8,8% y un 8,2% de los pacientes, respectivamente, experimentaron muerte/IM/IR en los 9 días tras la aleatorización [hazard ratio (razón de riesgo): 1,08; IC del 95%: 0,92-1,27]. En este subgrupo, la incidencia de hemorragia grave en pacientes tratados con fondaparinux o enoxaparina fue de un 2,2% y 5,0%, respectivamente, en el día 9 de tratamiento [hazard ratio (razón de riesgo): 0,43; IC del 95%: 0,33-0,57]. En los pacientes sometidos a ICP la incidencia de trombos adjudicados al catéter guía fue de 1,0% en sujetos con fondaparinux frente al 0,3% en sujetos con enoxaparina.

Tratamiento de la angina inestable (AI) o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST) en pacientes sometidos a posteriores ICP en tratamiento adyuvante con HNF

En un estudio de 3.235 pacientes con alto riesgo de AI/IMSEST programados para angiografía y tratados con fondaparinux de forma abierta (OASIS8/FUTURA), los 2.026 pacientes con indicación de ICP se randomizaron para recibir una de las dos pautas de tratamiento adyuvante doble ciego de HNF. Todos los pacientes reclutados recibieron 2,5 mg de fondaparinux de forma subcutánea, una vez al día, durante 8 días, o hasta el alta hospitalaria. Los pacientes aleatorizados recibieron o bien una pauta de "dosis baja" de HNF (50 U/kg independientemente del uso planificado de inhibidores de GPIIb/IIIa; monitorizado por TCA (tiempo de coagulación activado) o una pauta de “dosis estándar” de HNF (no uso de inhibidores de GPIIb/IIIa: 85 U/kg, monitorizado por TCA (tiempo de coagulación activado); uso de GPIIb/IIIa: 60 U/kg, monitorizado por TCA (tiempo de coagulación activado) inmediatamente antes del comienzo de la ICP.

Las características basales y la duración del tratamiento con fondaparinux fueron comparables en ambos grupos de HNF. En pacientes aleatorizados a la "dosis estándar de HNF " o al régimen de "dosis baja de HNF " la mediana de la dosis de HNF fue de 85 U/kg y 50 U/kg, respectivamente.

El resultado de la variable primaria fue una combinación de hemorragia mayor,  hemorragia menor o complicaciones en la vía de acceso peri-ICP (definido como tiempo de aleatorización hasta 48 horas después de la ICP)

1: Odds ratio: Dosis baja/Dosis estándar

Nota: IM – infarto de miocardio. RVD revascularización del vaso diana

Las incidencias de trombos adjudicados al catéter guía fueron 0,1% (1/1.002) y 0,5% (5/1.024), en pacientes aleatorizados a “dosis baja de HNF” o “dosis estándar de HNF” respectivamente durante la ICP.

Cuatro (0,3%) pacientes no aleatorizados presentaron trombos en el catéter diagnóstico durante la angiografía coronaria. Doce (0,37%) de los pacientes reclutados presentaron trombos en la pared arterial 7 de ellos fueron notificados durante la angiografía y 5 durante la ICP.

Tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCEST)

OASIS 6 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego para evaluar la eficacia y seguridad en el que se comparó la administración de fondaparinux 2,5 mg, una vez al día, con el tratamiento habitual (placebo (47%) o HNF (53%)) en aproximadamente 12.000 pacientes con IMCEST. Todos los pacientes recibieron el tratamiento médico estándar para IMCEST, incluyendo ICP primaria (31%), trombolíticos (45%) o sin reperfusión (24%). El 84% de los pacientes tratados con trombolíticos, recibió algún agente específico de tipo distinto a la fibrina (principalmente estreptoquinasa). La duración media del tratamiento fue de 6,2 días en el grupo de fondaparinux. La edad media de los pacientes fue 61 años y aproximadamente el 40% de los pacientes tenía al menos 65 años. Aproximadamente el 40% y el 14% de los pacientes tenía insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina entre ≥ 50 y < 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina entre ≥ 30 y < 50 ml/min), respectivamente.

La variable principal compuesta fue muerte e infarto de miocardio recurrente (IM-re) en los 30 días siguientes a la aleatorización. La incidencia de muerte/IM-re en el Día 30 se redujo significativamente de 11,1% en el grupo control a 9,7% en el grupo que recibía fondaparinux [hazard ratio (razón de riesgo): 0,86; IC al 95%: 0,77-0,96, p=0,008]. En el subgrupo predefinido en el que se comparaba fondaparinux y placebo [(pacientes tratados con trombolíticos no específicos parafibrina (77,3%), sin reperfusión (22%), trombolíticos específicos para fibrina (0,3%), ICP primaria (0,4%)], la incidencia de muerte/IM-re en el Día 30 se redujo significativamente de un 14,0% en el grupo placebo a un 11,3% [hazard ratio (razón de riesgo): 0,80; IC al 95%: 0,69-0,93, p=0,003]. En el subgrupo predefinido en el que se comparaba fondaparinux y HNF [(pacientes tratados con ICP primaria (58,5%), trombolíticos específicos para fibrina (13%), trombolíticos no específicos para fibrina (2,6%) y sin reperfusión (25,9%)], los efectos de fondaparinux y HNF en la incidencia de muerte/IM-re en el Día 30 no fueron estadísticamente diferentes: 8,3% vs 8,7% respectivamente [hazard ratio (razón de riesgo): 0,94;, IC al 95%: 0,79-1,11, p=0460)]. Sin embargo, en aquellos pacientes de este subgrupo que fueron sometidos a trombolisis o no tuvieron reperfusión (aquellos pacientes no sometidos a ICP primaria), la incidencia de muerte/IM-re en el Día 30 se redujo significativamente del 14,3% en el grupo de HNF a 11,5% en el grupo de fondaparinux [hazard ratio (razón de riesgo): 0,79; IC al 95%: 0,64-0,98, p=0,03].

La incidencia de todas las causas de mortalidad también se redujo en el Día 30 de 8,9% en el grupo control a 7,8% en el grupo de fondaparinux [hazard ratio (razón de riesgo): 0,87; IC al 95%: 0,77-0,98, p=0,02]. La diferencia en mortalidad fue estadísticamente significativa en el subgrupo predefinido 1 (placebo como comparador) pero no lo fue en el subgrupo predefinido 2 (HNF como comparador). El beneficio observado sobre la mortalidad en el grupo de fondaparinux se mantuvo hasta el final del periodo de seguimiento el Día 180.

En aquellos pacientes revascularizados con un trombolítico, fondaparinux redujo significativamente la incidencia de muerte/IM-re en el Día 30 de 13,6% en el grupo control a 10,9% [hazard ratio (razón de riesgo): 0,79; IC al 95%: 0,68-0,93, p=0,003]. Entre los pacientes que inicialmente no fueron sometidos a reperfusión, la incidencia de muerte/IM-re en el Día 30 se redujo significativamente de 15% en el grupo control a 12,1% en el grupo de fondaparinux [hazard ratio (razón de riesgo): 0,79; IC al 95%: 0,65-0,97, p=0,023]. En pacientes sometidos a ICP primaria, la incidencia de muerte/IM-re en el Día 30 no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos [6,0% en el grupo de fondaparinux vs 4,8 en el grupo control; hazard ratio (razón de riesgo): 1,26; IC al 95%: 0,96-1,66].

En el Día 9 de tratamiento, un 1,1% de los pacientes tratados con fondaparinux y un 1,4% de los pacientes del grupo control sufrieron una hemorragia grave. De entre los pacientes que recibieron trombolíticos, se produjo hemorragia grave en un 1,3% de los que estaban en tratamiento con fondaparinux y en un 2,0% de los pertenecientes al grupo control. En los pacientes que inicialmente no recibieron reperfusión, la incidencia de hemorragia grave fue de un 1,2% para fondaparinux vs. 1,5% para los controles. La incidencia de hemorragia grave en los pacientes sometidos a ICP primaria fue de un 1,0% para fondaparinux vs 0,4% para los controles.

En los pacientes sometidos a ICP primaria la incidencia de trombos adjudicados al catéter guía fue de 1,2% en sujetos con fondaparinux frente al 0% en los sujetos control.

Los resultados de eficacia y de hemorragia grave fueron consistentes entre subgrupos predefinidos tales como de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal, tratamientos concomitantes con inhibidores de la agregación plaquetaria (aspirina, tienopiridinas).

Tratamiento de pacientes con trombosis venosa superficial espontánea sintomática aguda sin Trombosis Venosa Profunda concomitante (TVP)

Se realizó un estudio clínico aleatorizado, doble ciego (CALISTO) que incluyó 3.002 pacientes con trombosis venosa superficial espontánea aislada sintomática aguda, de los miembros inferiores, de al menos 5 cm de largo, confirmada por ultrasonografía de compresión. No se incluyeron los pacientes que tenían TVP concomitante o trombosis venosa superficial en los 3 cm adyacentes a la confluencia safeno-femoral. Se excluyeron los pacientes que tenían insuficiencia hepática grave, insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), bajo peso corporal (<50 kg), cáncer activo, embolismo pulmonar (EP) sintomático o antecedentes recientes de TVP/PE (<6 meses) o trombosis venosa superficial (<90 días), o trombosis venosa superficial asociada a escleroterapia o a una complicación de la colocación una vía intravenosa, o cuando hubiera alto riesgo de sangrado.

Los pacientes se aleatorizaron para recibir 2,5 mg de fondaparinux una vez al día o placebo durante 45 días además de medias de compresión, analgésicos y /o AINES tópicos. Se continuó el seguimiento hasta el día 77. La población en estudio era un 64% de mujeres, con una media de edad de 58 años; un 4,4% tenía un aclaramiento de creatinina <50 ml/min.

La variable primaria de eficacia, un índice combinado de EP sintomático, TVP sintomática, extensión de la trombosis venosa superficial sintomática, recurrencia de trombosis venosa superficial sintomática o muerte hasta el día 47, se redujo de forma significativa de un 5,9% de los pacientes tratados con placebo a un 0,9% en aquellos que recibieron 2,5 mg de fondaparinux (reducción del riesgo relativo: 85,2%; IC 95%, 73,7% a 91,7% [p<0,001]). La incidencia de cada componente tromboembólico de la variable primaria se redujo también de forma significativa en los pacientes con fondaparinux: EP sintomático [0 (0%) vs 5 (0,3%) (p=0,031)], TVP sintomática [3 (0,2%) vs 18 (1,2%); reducción del riesgo relativo 83,4% (p<0,001)], extensión de trombosis venosa superficial sintomática [4 (0,3%) vs 51 (3,4%); reducción del riesgo relativo 92,2% (p<0,001)], recurrencia de trombosis venosa superficial sintomática [5 (0,3%) vs 24 (1,6%); reducción del riesgo relativo 79,2% (p<0,001)].

Las tasas de mortalidad fueron bajas y similares entre los grupos de tratamiento con 2 (0,1%) muertes en el grupo de fondaparinux frente a 1 (0,1%) muerte en el grupo placebo.

Se mantuvo la eficacia hasta el día 77 y fue congruente en todos los subgrupos predefinidos, incluyendo pacientes con venas varicosas y pacientes con trombosis venosa superficial localizada por debajo de la rodilla.

El sangrado mayor durante el tratamiento se produjo en 1 (0,1%) paciente con fondaparinux y en 1 (0,1%) paciente con placebo. El sangrado no mayor clínicamente relevante tuvo lugar en 5 (0,3%) pacientes con fondaparinux y 8 (0,5%) pacientes con placebo.

Absorción

Tras la administración subcutánea, fondaparinux se absorbe de forma rápida y completa (biodisponibilidad absoluta del 100 %). Después de una inyección subcutánea única de 2,5 mg de fondaparinux a sujetos jóvenes sanos, la concentración plasmática máxima (Cmax media = 0,34 mg/l) se obtiene 2 horas tras la administración. Concentraciones plasmáticas iguales a la mitad de los valores medios de Cmax se alcanzan 25 minutos tras la administración.

En sujetos de edad avanzada y sanos, la farmacocinética de fondaparinux administrada subcutáneamente es lineal en el rango de 2 a 8 mg. Tras la administración subcutánea de una dosis al día se obtienen los niveles plasmáticos en el estado estacionario después de 3 a 4 días con un incremento de 1,3 veces en la Cmax y la AUC.

La media (CV %) de los parámetros farmacocinéticos estimados en el estado estacionario de fondaparinux en pacientes sometidos a cirugía de prótesis de cadera que recibieron fondaparinux 2,5 mg administrados una vez al día son: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (h) – 2,8 (18 %) y Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). En pacientes con fractura de cadera, asociada a una avanzada edad, las concentraciones plasmáticas de fondaparinux en el estado estacionario son: Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Distribución

El volumen de distribución de fondaparinux es limitado (7 a 11 litros). Fondaparinux se une in vitro elevada y específicamente a la proteína antitrombina, en una unión dependiente de la concentración plasmática (98,6 % a 97 % en un intervalo de concentración de 0,5 a 2 mg/l). Fondaparinux no se une significativamente a otras proteínas plasmáticas, incluyendo el factor 4 plaquetario (FP4).

Dado que fondaparinux no se une significativamente a otras proteínas plasmáticas aparte de la ATIII, no se espera interacción alguna con otros medicamentos debida al desplazamiento de la unión a proteínas.

Biotransformación

Aunque no ha sido completamente estudiado, no existe evidencia del metabolismo de fondaparinux y en particular, no hay evidencia de la formación de metabolitos activos.

Fondaparinux no inhibe los CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4) in vitro. Por tanto, no es de esperar que fondaparinux interactúe con otros medicamentos in vivo por inhibición del metabolismo mediado por CYP.

Eliminación

La semivida de eliminación (t ½) es de unas 17 horas en voluntarios jóvenes sanos y unas 21 horas en voluntarios de edad avanzada sanos. Fondaparinux se excreta del 64 al 77 % por vía renal en forma de compuesto inalterado.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos - No se ha estudiado fondaparinux en esta población para la prevención de TEV o para el tratamiento de la trombosis venosa superficial o el síndrome coronario agudo (SCA).

Pacientes de edad avanzada- La función renal puede estar disminuida con la edad, por lo que, la capacidad de eliminación de fondaparinux puede estar reducida en de edad avanzada. En pacientes de más de 75 años de edad sometidos a cirugía ortopédica, el aclaramiento plasmático estimado fue de 1,2 a 1,4 veces menor que en pacientes de menos de 65 años.

Insuficiencia renal - En comparación con pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min), el aclaramiento plasmático es 1,2 a 1,4 veces menor que en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50 a 80 ml/min) y, en promedio, 2 veces inferior que en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 a 50 ml/min). En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/minuto), el aclaramiento plasmático es aproximadamente 5 veces menor que en la función renal normal. Los valores de vida media residual asociada fueron de 29 horas en pacientes con insuficiencia renal moderada y de 72 horas en pacientes con insuficiencia renal grave.

Sexo - Tras la corrección para el peso corporal no se observaron diferencias entre sexos.

Raza - No se han estudiado prospectivamente diferencias farmacocinéticas debidas a la raza. No obstante, en estudios realizados en Asia (japoneses), en voluntarios sanos no se halló un perfil farmacocinético diferente comparado con voluntarios sanos de raza caucásica. Análogamente, no se observaron diferencias en el aclaramiento plasmático entre pacientes de razas negra y caucásica sometidos a cirugía ortopédica.

Peso corporal - El aclaramiento plasmático de fondaparinux se incrementa con el peso corporal (9 % de incremento por 10 kg).

Insuficiencia hepática - Tras una administración subcutánea única de fondaparinux a pacientes con insuficiencia hepática moderada (Categoría B Child-Pugh), la Cmax y el AUC totales (unido y sin unir) disminuyeron en un 22% y un 39%, respectivamente, comparado con sujetos que tenían una función hepática normal. Las concentraciones plasmáticas más bajas de fondaparinux se atribuyeron a una disminución en la unión de fondaparinux a ATIII a consecuencia de la disminución de las concentraciones plasmáticas de ATIII en sujetos con insuficiencia hepática, y que por tanto produjo un aumento del aclaramiento renal de fondaparinux. Por tanto, se prevé que las concentraciones de fondaparinux libre no varíen en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y por ello no se considera necesario un ajuste de la dosis de acuerdo con la farmacocinética de fondaparinux.

La farmacocinética de fondaparinux no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.4).

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad. Los estudios en animales no son suficientes en lo que se refiere a efectos sobre la toxicidad reproductiva, debido a lo limitado de la exposición.

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

Ácido clorhídrico

Hidróxido de sodio.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

3 años.

Si se añade fondaparinux sódico a una solución salina al 0,9% en una minibolsa, esta deberá ser administrada preferiblemente de manera inmediata, si bien puede almacenarse a temperatura ambiente hasta 24 horas.

Conservar por debajo de 25ºC. No congelar.

Cuerpo cilíndrico de vidrio de tipo I (1 ml) al que se acopla una aguja de calibre 27 y de 12,7 mm de longitud con un émbolo cuyo capuchón es del elastómero bromobutilo o clorobutilo.

Arixtra está disponible en presentaciones de 2, 7, 10 y 20 jeringas. Existen dos tipos de jeringas:

• jeringas con un émbolo de color azul provistas de un sistema de seguridad automático
• jeringas con un émbolo de color azul provistas de un sistema de seguridad manual.                        Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

La administración subcutánea se realiza del mismo modo que con una jeringa clásica. La administración intravenosa debe realizarse a través de una vía intravenosa ya existente, bien de manera directa, o utilizando una minibolsa que contenga un pequeño volumen (25 o 50 ml) de suero salino al 0,9%.

En las soluciones parenterales debe comprobarse visualmente la ausencia de partículas y cambios de coloración antes de proceder a su administración.

Las instrucciones para la autoadministración mediante inyección subcutánea se recogen en el prospecto del producto.

El sistema de protección de las agujas de las jeringas precargadas de Arixtra se ha diseñado con un sistema de seguridad para proteger de las lesiones por pinchazo de aguja después de la inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Mylan IRE Healthcare Limited

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Baldoyle Industrial Estate

Dublín 13,

Irlanda

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EU/1/02/206/022

EU/1/02/206/023

Fecha de la primera autorización: 21 de marzo 2002

Fecha de la última renovación: 21 de marzo 2007

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu