Cada vial contiene 500 mg de monometanosulfonato del ácido N-[5-(3-[(5-aminopentil)-hidroxicarbamoil]-propionamido)-pentil]-3- ([5-(N-hidroxiacetamido)-pentil]-carbamoil)-propionohidroxámico (=metanosulfonato de deferoxamina).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Polvo para solución para inyección o perfusión. El color del polvo es blanco.

Hipersensibilidad conocida al principio activo, excepto cuando una desensibilización satisfactoria haga posible el tratamiento.

Perfusión intravenosa

Una perfusión intravenosa rápida puede llevar a la aparición de hipotensión y shock (p.ej., ruborización, taquicardia, colapso circulatorio y urticaria) por tanto desferin solo debe administrarse por vía intramuscular o por vía subcutánea lenta o por perfusión intravenosa lenta.

Alteraciones en la visión y en el oído

Altas dosis de Desferin, especialmente en pacientes con niveles bajos de ferritina en sangre pueden llevar a alteraciones en la visión y el oído (ver sección 4.8.). El riesgo de reacciones adversas se reduce cuando se utilizan tratamientos con dosis bajas. Si ocurren alteraciones visuales o auditivas, se discontinuará el tratamiento con Desferin inmediatamente. Los cambios inducidos por Desferin son normalmente reversibles si se detectan pronto. Se podrá reanudar el tratamiento con Desferin a dosis bajas, con un control estrecho de la función audiovisual.

Se recomienda realizar pruebas especiales oftalmológicas y auditivas antes del inicio del tratamiento con Desferin y a partir de entonces, a intervalos regulares (cada 3 meses) particularmente si los niveles de ferritina son bajos. Si se mantiene el cociente de la dosis media diaria (mg/kg) de Desferin y la ferririna sérica (microgramo/L) por debajo de 0,025 el riesgo de anomalías audiométricas  puede reducirse en pacientes talasémicos.

Disfunción renal

Aproximadamente la mitad de los complejos con metal se excretan por los riñones en pacientes con sobrecarga por hierro con función renal normal. En consecuencia, se recomienda precaución a los pacientes con insuficiencia renal severa. Los complejos con hierro y aluminio de deferoxamina son dializables; en pacientes con insuficiencia renal la eliminación se verá aumentada por diálisis. Pacientes con insuficiencia renal que están recibiendo diálisis de mantenimiento y tienen niveles de ferritina bajos pueden ser particularmente propensos a reacciones adversas, como síntomas visuales que han sido detectados tras dosis únicas de Desferin.

Se han notificado casos aislados de fallo renal (ver sección 4.8.). Se debe considerar monotorizar a los pacientes para observar cambios en la función renal (por ejemplo, aumentos en la creatinina sérica).

Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda

Se ha descrito el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda en pacientes con intoxicación aguda por hierro tratados con dosis intravenosas excesivamente altas de Desferin, y también en pacientes talasémicos. Por lo tanto, no debe excederse la dosis diaria recomendada.

Infecciones

Se ha descrito en pacientes con sobrecarga de hierro, que Desferin aumenta la susceptibilidad a las infecciones, p.ej con Yersinia enterocolitica y Yersinia pseudotuberculosis. Si un paciente con tratamiento con Desferin presenta fiebre acompañada con enteritis aguda/enterocolitis, dolor abdominal difuso, o faringitis, deberá interrumpirse el tratamiento temporalmente, efectuar las pruebas bacteriológicas, y se deberá empezar inmediatamente con un tratamiento antibiótico  adecuado. Una vez se haya curado la infección, podrá reanudarse el tratamiento con Desferin.

En pacientes que reciben Desferin por una sobrecarga de hierro o de aluminio se han detectado casos raros de mucormicosis, algunos con desenlace fatal. Si cualquiera de los signos o síntomas sospechados ocurren, se interrumpirá el tratamiento con Desferin, se realizarán pruebas microbiológicas y se instaurará el tratamiento apropiado. Puede darse también mucormicosis en pacientes que no estén en tratamiento con Desferin, ya que otros factores (como diálisis, diabetes mellitus, alteración del balance ácido-básico, afecciones hematológicas, fármacos inmunosupresores, o un sistema inmune comprometido) pueden jugar un papel en el desarrollo de esta infección.

Decoloración de la orina

La excreción del complejo puede causar una coloración de la orina pardo-rojiza.

Población pediátrica: retraso del crecimiento

Los pacientes con niveles bajos de ferritina en sangre con altas dosis de Desferin, o pacientes jóvenes (< 3 años al inicio del tratamiento) se han relacionado con retraso en el crecimiento (ver sección 4.2.). El retraso del crecimiento que se asocia con dosis excesivas de Desferin debe distinguirse del retraso del crecimiento debido a una sobrecarga por hierro. El retraso del crecimiento debido al uso de Desferin es raro si se mantienen las dosis por debajo de 40 mg/kg; si el retraso del crecimiento se ha asociado con dosis por encima de este valor, entonces la reducción de la dosis podría conllevar una recuperación en la velocidad de crecimiento, sin embargo, no se alcanzará la altura prevista para adultos.

A los pacientes pediátricos que reciben Desferin se les debe controlar el peso corporal y el crecimiento longitudinal cada tres meses (ver sección 4.4.).

Trastornos en la función cardiaca con altas dosis de vitamina C.

En pacientes con sobrecarga por hierro crónica grave, se han descrito trastornos en la función cardiaca  tras el tratamiento concomitante con Desferin y altas dosis de vitamina C (más de 500 mg al día). La disfunción cardiaca fue reversible cuando se suprimió la vitamina C. Se seguirán las siguientes precauciones cuando se utilice concomitantemente Desviren y vitamina C:

• Suplementos de Vitamina C no deben darse a pacientes con insuficiencia cardiaca.
• El tratamiento con vitamina C se empezará sólo tras un mes inicial de tratamiento regular con Desferin.
• Administrar vitamina C sólo si el paciente recibe Desferin regularmente, idealmente justo después de colocar la bomba.
• No sobrepasar la dosis diaria de 200 mg de vitamina C, administrada en dosis repartidas.
• Controlar la función cardíaca es recomendable durante la terapia combinada.

Pacientes tratados por sobrecarga de aluminio

En pacientes con encefalopatía debido al aluminio, altas dosis de Desferin podrían exacerbar la disfunción neurológica (convulsión), probablemente debido a un aumento agudo en el aluminio circulante (ver sección 4.8.). Desferin puede precipitar el inicio de demencia de diálisis. Se ha descrito que el pretratamiento con clonazepam previene este deterioro neurológico. Por lo tanto, el tratamiento de la sobrecarga por aluminio puede resultar en una hipocalcemia y un agravamiento de hiperparatiroidismo.

Instrucciones de uso y manipulación

Desferin no debe administrarse a dosis más altas que las recomendadas. El fármaco no se administrará a concentraciones superiores a 95 mg/ml cuando se da subcutáneamente ya que esto aumenta el riesgo de reacciones locales por la vía subcutánea (ver sección 6.6.). Cuando el uso intramuscular es la única opción, puede ser necesario el uso de concentraciones más altas para facilitar la inyección (ver sección 6.2.).

A la concentración recomendada de 95 mg/ml, la solución reconstituida es nítida e incolora a ligeramente amarillenta. Sólo deben utilizarse las soluciones nítidas. Deben descartarse las soluciones opacas y turbias. Se debe actuar con precaución con la técnica de inyección.

Para percusión subcutánea, la aguja no debe insertarse muy cerca de la dermis.

El tratamiento concomitante de Desferin y proclorperazina, un derivado de la fenotiazina, puede llevar a una alteración temporal de la consciencia.

Se han detectado trastornos en la función cardiaca en pacientes con enfermedad crónica aguda por acumulo de hierro sometidos a tratamiento combinado con Desferin y altas dosis de vitamina C (más de 500 mg al día), (ver sección 4.4.); se ha demostrado que estos trastornos son reversibles cuando se suprime la vitamina C.

Los resultados de las imágenes con Galio-67 pueden ser distorsionados por la rápida excreción urinaria de Desferin unido a Galio-67. Se recomienda suprimir el tratamiento con Desferin durante 48 horas antes de la escintigrafía.

Fertilidad

En cada caso se debe valorar los beneficios de la madre frente a los riesgos del niño.

Embarazo

Existen datos limitados del uso de deferoxamina en mujeres embarazadas. Estudios en animales (conejos) mostraron toxicidad en la reproducción/teratogenicidad (ver sección 5.3.). Se desconoce su efecto en el feto/madre.

Deferoxamina solo debería utilizarse en el embarazo cuando los beneficios esperados superen el riesgo potencial al feto.

Lactancia

No se conoce si deferoxamina pasa a leche materna.

Dado que muchos medicamentos se excretan por leche materna y debido a las reacciones adversas graves en recién nacidos y bebés, se debería decidir si abstenerse de la lactancia o del medicamento, teniendo en cuenta la necesidad de administración del medicamento a la madre.

Los pacientes que experimenten mareos u otras alteraciones nerviosas centrales, o trastornos de la visión u oído deberán abstenerse de conducir vehículos o utilizar maquinaria (ver sección 4.8.).

Las reacciones adversas se clasifican a continuación, utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Algunos de los signos y síntomas declarados como reacciones adversas pueden ser manifestaciones de la enfermedad subyacente (sobrecarga por hierro y/o aluminio).

Observaciones especiales

Hipoacusia neurosensorial y tinitus son poco frecuentes si la dosis se mantiene dentro de los rangos recomendados y si se reducen las dosis cuando los niveles de ferritina disminuyen (cociente entre la dosis diaria media de Desferin y el nivel sérico de ferritina debe ser inferior a 0,025).

Los diversos trastornos oculares son raros, excepto si se administran altas dosis (ver sección 4.4.).

En el lugar de la inyección, dolor, hinchazón, infiltración, eritema, prurito, y escara/costra son muy frecuentes, mientras que vesículas, edema local y quemadas son reacciones poco frecuentes. Las reacciones locales pueden estar acompañadas por reacciones sistémicas como artralgia/mialgia (muy frecuentes), cefalea (frecuente), urticaria (frecuente), náuseas (frecuente), pirexia (frecuente), vómitos (poco frecuentes), dolor abdominal (poco frecuente) o asma (poco frecuente).

La excreción del complejo de hierro puede causar una coloración de la orina pardo-rojiza.

Las convulsiones han sido principalmente notificadas en pacientes dializados con sobrecarga de aluminio (ver sección 4.4.).

Se han notificado casos raros de aumento de las transaminasas en pacientes tratados con Desferin. No obstante la causalidad con el medicamento no ha sido establecida.

El tratamiento de quelación con Desferin para la sobrecarga por aluminio puede resultar en una hipocalcemia y un agravamiento de hiperparatiroidismo.

Retraso del crecimiento y trastornos en los huesos (p.ej. displasia metafisial) son frecuentes en pacientes con quelación a los que se les administra dosis superiores a 60 mg/kg, especialmente aquellos que empiezan la quelación de hierro durante los tres primeros años de vida. Si se mantienen las dosis en 40 mg/kg o por debajo, se reduce el riesgo considerablemente.

Signos y síntomas

La administración inadvertida de una sobredosis o la administración inadvertida de un bolo intravenoso/ perfusión intravenosa rápida puede estar asociada con hipotensión, taquicardia y trastornos gastrointestinales, se han descrito también pérdida de visión transitoria, afasia, agitación, cefalea, náuseas, bradicardia, así como fallo agudo renal (ver sección 4.8.).

Se ha descrito el síndrome de distres respiratorio agudo en pacientes en tratamiento con dosis intravenosas excesivamente altas de Desferin en pacientes con intoxicación aguda de hierro y también, en pacientes talasémicos (ver sección 4.4.).

Tratamiento

No hay un antídoto específico. Se deberá suspender el tratamiento con Desferin y se tomarán las medidas sintomáticas apropiadas.

Desferin es dializable.

Grupo Farmacológico

Agente quelante (código ATC : V03AC01).

Deferoxamina (DFO) forma complejos predominantemente con hierro férrico y con los iones trivalentes de aluminio: las constantes de formación del complejo son 1031 y 1025, respectivamente. La afinidad de DFO por los iones divalentes como Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ es substancialmente más baja  (constantes de formación del complejo 1014 o inferiores). La quelación ocurre con una base molar de 1:1, así que, 1 g de DFO puede unirse teóricamente a 85 mg de hierro férrico o 41 mg de Al3+.

Debido a sus propiedades quelantes, DFO es capaz de captar hierro libre, o en plasma o bien en células formando así el complejo feroxamina (FO). La excreción urinaria de FO es predominantemente un reflejo del hierro derivado de la renovación del plasma, mientras que el hierro fecal refleja principalmente la quelación intrahepática del hierro. Se puede quelar el hierro de la ferritina y de la hemosiderina pero es relativamente lento a concentraciones clínicamente relevantes de DFO. DFO, sin embargo, no obtiene hierro de la transferrina o de la hemoglobina o de otras substancias que contienen el grupo hemo.

DFO puede también movilizar y quelar el aluminio, formando un complejo aluminoxamino (AlO).

Debido a que ambos complejos, FO y  AlO, son excretados completamente, DFO promueve la excreción del hierro y del aluminio en orina y heces y así se reducen los depósitos de hierro patológicos en los órganos.

DFO se absorbe rápidamente tras la inyección de un bolo intramuscular o tras una perfusión subcutánea lenta, pero se absorbe pobremente en un tracto gastrointestinal con una mucosa intacta. La biodisponibilidad es menos del 2% tras la administración oral de 1 g DFO.

Durante la diálisis peritoneal se absorbe DFO si se administra en el fluido de diálisis.

Se determinaron concentraciones pico en plasma de 15,5 micromol/L (8,7 µg/ml) en voluntarios sanos 30 minutos después de la inyección intramuscular de 10 mg/kg DFO. Una hora después de la inyección la concentración pico de FO fue de 3,7 micromol/L (2,3 µmicrogramo/l).

Tras la perfusión intravenosa de 2 g (sobre 29 mg/kg) de DFO a voluntarios sanos durante 2 horas se alcanzaron concentraciones medias del estado estacionario de DFO de 30,5 micromol/L; la distribución de DFO es muy rápida con un tiempo de vida media de distribución de 0,4 horas.

Menos del 10 % de DFO está unido a proteínas séricas in vitro.

Se aislaron e identificaron 4 metabolitos de DFO de la orina de pacientes con sobrecarga por hierro. Las siguientes reacciones de biotransformación ocurrieron con DFO: transaminación y oxidación dando un metabolito ácido, beta-oxidación también dando un metabolito ácido, decarboxilación y N-hidroxilación dando metabolitos neutros.

DFO y FO tienen una eliminación bifásica tras la inyección intramuscular en voluntarios sanos; para DFO el tiempo aparente de vida media de distribución es 1 hora, y para FO 2,4 horas. El tiempo aparente de vida media terminal es de 6 horas para ambos. Dentro de las seis horas tras la inyección, 22 % de la dosis aparece en la orina como DFO y 1 % como FO.

Características en pacientes

En pacientes con hemocromatosis se midieron niveles pico en plasma de 7,0 micromol/L (3,9 microg/ml) para DFO, y 15,7 micromol/L (9,6 microgramo/ml) para FO, 1 hora tras la inyección intramuscular de 10 mg/kg DFO. Estos pacientes eliminaron DFO y FO con un tiempo de vida media de 5,6 y 4,6 horas, respectivamente. Seis horas tras la inyección se había excretado 17 % de la dosis por la orina como  DFO y un 12 % como FO.

En pacientes con talasemia, una perfusión intravenosa continua de 50 mg/kg/24 h de DFO resultó en niveles de estado estacionario en plasma de DFO de 7,4 micromol/L (4,1 microgramo/ml). La eliminación de DFO del plasma fue bifásica con una media de vida media de distribución de 0,28 horas y una vida media aparente de 3,0 horas. El aclaramiento total de plasma fue de 0,5 L/h/kg y el volumen de distribución en el estado estacionario fue estimado en 1,35 L/kg. La exposición al principal metabolito unido al hierro fue sobre 54% del de DFO en términos de AUC. La semivida aparente de eliminación monoexponencial del metabolito fue de  1,3 horas.

La concentración plasmática al final de la perfusión en pacientes dializados por insuficiencia renal que recibieron 40 mg/kg DFO por perfusión i.v. en 1 hora, fue de 152 micromol/L (85,2 microg/ml) cuando la infusión se dio entre sesiones de diálisis. Concentraciones plasmáticas de DFO se encontraban entre 13 % y 27 % más bajas cuando la perfusión se administraba durante diálisis. Concentraciones de FO fueron en todos los casos aproximadamente 7,0 micromol/L (4,3 microgramo/ml); y para AlO 2-3 micromol/L (1,2-1,8 microgramo/ml). Tras suspender la perfusión, la concentración plasmática de DFO disminuyó rápidamente con una vida media de 20 minutos. Se eliminó una fracción más pequeña que la dosis con una vida media de 14 horas. Las concentraciones plasmáticas de AlO continuaron aumentando tras más de 48 horas después de la perfusión y alcanzaron valores de aproximadamente 7 micromol/L (4 microg/ml). Siguiendo con la diálisis la concentración plasmática de AlO disminuyó hasta 2,2 micromol/L (1,3 microg/ml).

La administración subcutánea de altas dosis de DFO a ratas, perros y gatos causó oscurecimiento del cristalino con formación de cataratas.

DFO no mostró evidencia de efectos genotóxicos/mutagénicos en ensayos in vitro (test de Ames). Tampoco mostró evidencia de efectos citotóxicos en estudios in vivo (micronúcleo test en ratas). Tras la administración subcutánea de altas dosis de DFO a ratas, perros y gatos durante varias semanas no hubo evidencia de citotoxicidad en el lugar de la inyección.

No se han realizado estudios a largo plazo de carcinogénesis.

DFO no fue teratogénico en ratas ni en ratones. Se encontraron algunas malformaciones en el esqueleto axial de fetos de conejos, que habían estado expuestos en el útero a dosis tóxicas maternales. La teratogenicidad inducida por DFO no puede descartarse (ver sección 4.6.).

No contiene excipientes.

• Soluciones inyectables de heparina.
• No debe utilizarse suero fisiológico salino (0,9 %) como solvente para el polvo, tras la reconstitución de solución de Desferin con agua para inyectables, se podrá utilizar para diluciones adicionales.

36 meses.

No conservar los viales con el principio activo en polvo a temperatura superior a 30°C.

Un vial es sólo para un uso. El producto debe utilizarse inmediatamente tras la reconstitución (inicio del tratamiento en 3 horas). Si la reconstitución se lleva a cabo bajo condiciones asépticas validadas el producto puede ser almacenado durante un período máximo de 24 horas a temperatura ambiente antes de la administración.

Vial de vidrio incoloro de tipo I de 7,5 ml que contiene 500 mg de polvo liofilizado con cierre de goma.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Si se administra vía subcutánea o intravenosa, el fármaco se debe preparar como una solución de 95 mg/ml en agua para preparaciones inyectables. Para inyecciones intramusculares se prepara en concentraciones más altas.

• para uso intravenoso o subcutáneo: reconstituir con 5 ml de agua para preparaciones inyectables (concentración tras la reconstitución: 95 mg/ml)
• para uso intramuscular: reconstituir con 2 ml (concentración tras la reconstitución: 213 mg/ml)

Sólo se deben usar soluciones nítidas, incoloras a amarillentas.

La solución reconstituida de Desferin de 95 mg/ml puede diluirse más con soluciones para perfusión utilizadas rutinariamente (NaCl 0,9%, glucosa 5%, solución Ringer, solución Ringer-Lactato, solución para diálisis peritoneal como Dianeal 137 Glucosa 2,27%, Dianeal PD4 Glucosa 2,27%, y CAPD/DPCA 2 Glucosa 1,5%).

Para el test de Desferin mediante perfusión y el tratamiento de la sobrecarga crónica por aluminio, la solución de 5 ml de Desferin en vial es una dosis adecuada (5 mg/kg) para un paciente con 100 kg de peso corporal. De acuerdo con el peso real del paciente, la cantidad adecuada de solución de Desferin se retira del vial y se añade a 150 ml de solución salina 0,9 % (solución de NaCl).

Puede añadirse Desferin diluido a fluidos de diálisis y se puede administrar intraperitonealmente a pacientes en CAPD o CCPD.

Para el uso de Desferin en sobrecarga crónica por hierro mediante una bomba portátil de perfusión  se deben seguir los siguientes pasos (ver ilustraciones más abajo):

1. Aspirar en una jeringuilla el agua para inyectables necesaria.
2. Después de limpiar con alcohol el tapón de goma del vial de Desferin, se inyecta el contenido de la jeringuilla en el vial.

3. Se agita enérgicamente el vial para disolver el polvo

4. Se aspira en la jeringuilla el medicamento disuelto.

5. El tubo de empalme se fija a la jeringuilla, se conecta el tubo de empalme con una palomita y luego se llena el espacio vacío del tubo con la solución inyectable.
6. Se coloca entonces, la jeringuilla en la bomba de perfusión.

7. Para la perfusión puede clavarse la palomita bajo la piel del abdomen, brazo, parte alta de la pierna o muslo. Es importante primero limpiar bien la piel con alcohol. Después introducir firmemente la aguja, hasta las alas, en un repliegue de la piel, formado por la mano libre. La punta de la aguja debe moverse libremente cuando la aguja se mueve. Si no se mueve  libremente, es que la punta de la aguja está demasiado cerca de la piel. Se probará en un  sitio nuevo después de limpiar con alcohol.
8. Se fija bien la aguja fijándola con esparadrapo

9. Generalmente se lleva la bomba encima sujeta con un cinturón o unos tirantes. El empleo nocturno es el más adecuado para el paciente

MITEM PHARMA

2-12, RUE DU CHEMIN DES FEMMES

91300 MASSY

FRANCIA

Nº Reg.: 39710

Mayo 1964/ Septiembre 2011

Junio 2018

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http:www.aemps.gob.es