Los agonistas del receptor GLP-1 son una parte importante de las opciones terapéuticas modernas para la diabetes tipo 2. La Guía Nacional de Atención Médica (NVL) actual recomienda la terapia combinada de metformina y un inhibidor SGLT-2 o un agonista del receptor GLP-1 [1] para las personas con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. La mayoría de los agonistas del receptor GLP-1 disponibles actualmente se administran mediante inyección subcutánea. Esto puede ser incómodo o inadecuado para algunos pacientes y puede conducir a una menor adherencia al tratamiento. La disponibilidad de agonistas del receptor GLP-1 aprobados que se pueden tomar por vía oral se limita actualmente a semaglutida [2,3].

Danuglipron es un agonista del receptor GLP-1 que ya ha demostrado un efecto positivo en los parámetros glucémicos y el peso corporal en adultos con diabetes tipo 2 y tratamiento con metformina en un estudio de fase I [2]. En un reciente estudio de fase IIb, se evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de danuglipron durante 16 semanas, con el agonista del receptor GLP-1 tomado dos veces al día por vía oral. Se incluyeron 411 adultos con diabetes tipo 2, que fueron asignados aleatoriamente a uno de seis grupos (placebo, 2,5, 10, 40, 80 o 120 mg de danuglipron). Todos los participantes incluyeron la dieta y el ejercicio como parte de su terapia y el 91% recibió tratamiento con metformina. La edad promedio fue de 58,6 años (desviación estándar [SD]: 9,33), el promedio de HbA1c fue de 8,07% (SD: 0,92%) y el índice de masa corporal (IMC) fue de 32,8 (SD: 5,25).

Reducción de HbA1c y glucosa en ayunas

El citerio principal del estudio fue el cambio en el nivel de HbA1c con respecto al nivel basal. A la semana 16, en todos los grupos de danuglipron se observaron disminuciones estadísticamente significativas y dosis-dependientes del HbA1c en comparación con el grupo placebo. El cambio promedio del HbA1c según el método de cuadrados mínimos (least squares [LS]) fue entre -0,49% y -1,18% dentro de los grupos de danuglipron y -0,02% en el grupo placebo. En la dosis máxima de 120 mg de danuglipron, la diferencia con el tratamiento con placebo fue de -1,16% (intervalo de confianza del 90% [IC]: -1,47% a -0,86%). La proporción de participantes con un HbA1c inferior a 7% al final del estudio fue del 31% (2,5 mg), 54% (10 mg), 58% (40 mg), 65% (80 mg) y 61% (120 mg) en los grupos de danuglipron y 8% en el grupo placebo.

También el valor de glucosa en ayunas fue reducido estadísticamente significativamente en la semana 16 en todos los grupos de danuglipron en comparación con el grupo placebo. La diferencia promedio en la reducción de la glucosa en ayunas según el método de cuadrados mínimos fue de -14,12 mg/dl (IC del 90%: -25,77 a -2,47 mg/dl) con una dosis de 2,5 mg de danuglipron y -33,24 mg/dl (IC del 90%: -45,63 a -20,84 mg/dl) con una dosis de 120 mg de danuglipron.

Pérdida de peso

Debido al efecto de reducción de peso de los agonistas del receptor del GLP-1, también se evaluó el cambio en el peso corporal como uno de los criterios de valoración secundarios del estudio. Se observó una disminución estadísticamente significativa del peso con una dosis de 80 mg de danuglipron (diferencia promedio [LS] de -2,04 kg; IC del 90%: -3,01 kg a -1,07 kg) y con 120 mg de danuglipron (diferencia promedio [LS] de -4,17 kg; IC del 90%: -5,15 kg a -3,18 kg). La proporción de participantes con una pérdida de peso de 5% o más en comparación con el nivel basal al final del estudio fue del 6% (2,5 mg), 10% (10 mg), 18% (40 mg), 22% (80 mg) y 47% (120 mg) en los grupos de danuglipron y 2% en el grupo placebo.

Perfil de seguridad comparable

Entre los eventos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes se contaron náuseas (7-33% en los grupos de danuglipron frente al 3% en el grupo placebo), diarrea (4-18% frente al 3%) y vómitos (0-25% frente al 0%), siendo la proporción de informes con dosis más altas de danuglipron mayor. Estos eventos adversos gastrointestinales relacionados con el tratamiento, según los autores, son comparables con otros estudios de agonistas del receptor GLP-1. En general, la tasa de aparición de hipoglucemia fue baja en el marco de este estudio y coherente con el mecanismo de acción [3].

Autor: Dr. Sofia Urner

Fecha: 04.07.2023

Fuente:

1. Kato T et al. Efficacy and safety of danuglipron, a novel glucagon-like peptide-1 receptor agonist, in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Diabetes Obes Metab. 2019;21(2):521-531.

2. Línea de guía de atención nacional (NVL) para la diabetes tipo 2 2023, versión 3; Número de registro AWMF-NVL-001, publicación parcial de la versión completa.

3. Saxena AR et al. (2021): Danuglipron (PF-06882961) en diabetes tipo 2: ensayo aleatorizado, controlado con placebo y de dosis múltiples de fase 1. Naturaleza Medicina; DOI: 10.1038/s41591-021-01391-w.

4. Saxena AR et al. (2023): Eficacia y seguridad del agonista del receptor del péptido glucagón-like 1 Danuglipron oral para el control glucémico entre pacientes con diabetes tipo 2. Ensayo clínico aleatorizado. JAMA Network Open, DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.14493.