Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado que el Comité de Medicamentos de Uso humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha recomendado la autorización de comercialización para AKEEGA® (niraparib y AA) en forma de DAT, administrado con prednisona o prednisolona, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) y mutaciones en BRCA1/2 (germinal y/o somática) en quienes la quimioterapia no está clínicamente indicada ¹ .

Niraparib es un inhibidor altamente selectivo de la poli-adenosina-difosfato-ribosa–polimerasa (PARP).² Junto con AA, un inhibidor de la enzima 17α-hidroxilasa del citocromo P450 (CYP17)³, el tratamiento combinado en DAT se dirige a dos factores oncogénicos (mutaciones responsables del desarrollo y mantenimiento del cáncer de próstata) en pacientes con un CPRCm, siendo estos el eje del receptor androgénico y las mutaciones en los genes BRCA 1/2.^4,5

El cáncer de próstata es el cáncer más frecuente en los varones en Europa exceptuando los cánceres cutáneos.⁶ A pesar de los avances en el tratamiento, para aquellos cuyo cáncer ha progresado a CPRCm, los efectos pueden ser devastadores, con un promedio de supervivencia global que va de los 13 a los 36 meses.^7,8,9 Los pacientes con un CPRCm y mutaciones en los genes BRCA suelen tener una enfermedad más agresiva, peores resultados y una menor supervivencia.^10,11,12,13 Se han identificado mutaciones en los genes BRCA1/2 en aproximadamente el 10-15% de los pacientes con CPRCm.^14,15

“El cáncer de próstata metastásico resistente a la castración sigue siendo una enfermedad mortal, con grandes necesidades no cubiertas en cuanto a opciones de tratamientos, especialmente en los pacientes con mutaciones en los genes BRCA1/2”, ha declarado Elena Castro*, oncóloga asesora del Hospital Universitario 12 de Octubre, Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de Octubre en Madrid. “Hemos observado que, en estos pacientes, niraparib en combinación con acetato de abiraterona y prednisona reduce significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con acetato de abiraterona y prednisona (AAP). Este régimen con niraparib es una opción de tratamiento dirigido que ha sido bien recibida y, si se aprueba, puede llegar a repercutir en el estándar de tratamiento de los varones con CPRCm BRCA que reciben tratamiento de primera línea”.

“En los últimos años, nos hemos centrado en la medicina de precisión en cáncer de próstata porque sabemos que los pacientes con mutaciones genéticas, como BRCA1/2, se enfrentan a un peor pronóstico”, ha señalado Martin Vogel, director del Área Terapéutica de Oncología para Europa, Oriente Medio y África de Janssen-Cilag GMBH. “La opinión positiva por parte del CHMP refuerza el beneficio de esta combinación de niraparib y representa un hito importante en el abordaje de mutaciones en BRCA1/2 mientras seguimos impulsando el avance para cambiar la perspectiva de los pacientes con CPRCm”.

La opinión positiva por parte del CHMP se basa en los resultados del estudio de fase 3 MAGNITUDE ( NCT03748641), un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo donde se evaluó si añadir niraparib a AAP mejoraba los resultados en aquellos pacientes con un CPRCm en primera línea, con o sin alteraciones en los genes implicados en la reparación por recombinación homóloga (homologous recombination repair, HRR, en inglés). ^{1, 16}Los pacientes con alteraciones en los genes de la HRR fueron aleatorizados para recibir niraparib 200 mg una vez al día más AAP [n=212] o placebo y AAP [n=211]. En el estudio MAGNITUDE, participaron un total de 423 pacientes con alteraciones en los genes HRR, de los cuales, 225 (53,2%) tenían alteraciones en los genes BRCA¹⁴. Esta es una de las mayores cohortes de pacientes positivos en BRCA1/2 con CPRCm ¹⁶ . Los primeros resultados, presentados en el Simposio sobre Cánceres Genitourinarios del Congreso Anual de 2022 de la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO GU por sus siglas en inglés), ² mostraron que niraparib más AAP mejoró significativamente la SLPr (analizada mediante una revisión central independiente ciega) en todos los pacientes con alteraciones en los genes implicados en la reparación por recombinación homóloga. Esta mejora fue más pronunciada en los pacientes con mutaciones en los genes BRCA1/2, en quienes se observó una reducción estadísticamente significativa del riesgo del 47% en la SLPr (HR 0,53; p=0,001). ² Se han presentado resultados actualizados del segundo análisis intermedio (IA2, por sus siglas en inglés) del estudio MAGNITUDE en el reciente Congreso Anual ASCO GU 2023. ¹⁶ En el IA2, a los 24,8 meses de mediana de seguimiento en el subgrupo BRCA, la SLPr según revisión central mostró un efecto consistente y clínicamente relevante del tratamiento en favor de niraparib más AAP, con una mediana de SLPr de 19,5 meses en comparación con los 10,9 meses alcanzados con placebo más AAP. Además, en el subgrupo de pacientes con alteraciones en los genes BRCA 1/2, hubo una tendencia hacia una mejor supervivencia global (SG) con niraparib más AAP, una mejora importante en el tiempo hasta la progresión sintomática (TPS) y una mejora continuada y consistente del tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica (TQC).¹⁶

El perfil de seguridad observado para la combinación de niraparib y AAP fue consistente con el perfil de seguridad conocido de cada fármaco por separado. ² De los pacientes con alteraciones en los genes implicados en HRR, el 67% sufrió eventos adversos (EA) de grado 3/4 en el grupo de la combinación. Las tasas de suspensiones debido a EA en el grupo de la combinación y en el grupo control fueron del 10,8% y el 4,7%, respectivamente. La combinación de niraparib y AAP también mantuvo la calidad de vida general en comparación con placebo y AAP medida en la escala de Evaluación Funcional del Tratamiento Anticáncer de Próstata (FACT-P). ²

“El cáncer de próstata es una enfermedad heterogénea compuesta por muchas subpoblaciones biológicamente diferentes. Los datos de MAGNITUDE apoyan el valor significativo de las pruebas de biomarcadores para identificar el subgrupo de pacientes con más probabilidades de obtener beneficio clínico de un tratamiento dirigido y superar el mal pronóstico del CPRCm con mutaciones BRCA”, ha declarado el Dr. Kiran Patel, vicepresidente de Desarrollo Clínico en Tumores Sólidos de Janssen Research & Development, LLC. “En Janssen, nos dedicamos a la investigación continuada en cáncer de próstata y esperamos trabajar en colaboración con las autoridades sanitarias para hacer llegar esta opción de tratamiento con niraparib a los pacientes lo antes posible”.

Acerca de niraparib

Niraparib es un inhibidor altamente selectivo de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP) de administración por vía oral que Janssen está estudiando actualmente para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata. ⁴ Estudios clínicos adicionales incluyen el estudio de fase 3 AMPLITUDE ( NCT04497844 ) que evalúa la combinación de niraparib y AAP en una población de pacientes con cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm) seleccionada según la presencia de biomarcadores HRR. ¹⁷

En abril de 2016, Janssen Biotech, Inc. alcanzó un acuerdo a nivel mundial (excepto Japón) de colaboración y licencia con TESARO, Inc. (adquirida por GlaxoSmithKline [GSK] en 2019), para los derechos exclusivos de desarrollo y comercialización de niraparib en el cáncer de próstata. ¹⁸

En la Unión Europea, niraparib está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos con cáncer epitelial avanzado de ovario de alto grado, de trompa de Falopio o primario peritoneal que presentan una respuesta completa o parcial tras finalizar la quimioterapia con platino de primera línea; y como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de los pacientes adultos con cáncer epitelial grave de alto grado y sensible a platino de ovario, trompa de Falopio o primario peritoneal recurrente con respuesta completa o parcial a la quimioterapia con platino. ⁵ Niraparib está comercializado actualmente por GSK como ZEJULA^®. ⁵

Acerca del acetato de abiraterona

Acetato de abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos administrado por vía oral. En la Unión Europea, el acetato de abiraterona está indicado con prednisona o prednisolona para el tratamiento del CPHSm recién diagnosticado de alto riesgo en hombres adultos en combinación con terapia de privación androgénica (TDA); también para el tratamiento del CPRCm en hombres adultos que son asintomáticos o levemente sintomáticos después del fracaso de la TDA para quienes la quimioterapia aún no está indicada clínicamente; y para el tratamiento del CPRCm en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con un régimen de quimioterapia con docetaxel. ³

Acetato de abiraterona está comercializado actualmente por Janssen-Cilag International NV, como ZYTIGA^®. ³

Acerca del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

El cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) se caracteriza por ser un cáncer que ya no responde a la TDA y que se ha extendido a otras partes del organismo. ¹⁹ Las localizaciones metastásicas más frecuentes son los huesos, seguidos de los ganglios linfáticos, el hígado y los pulmones. ²⁰ El cáncer de próstata es el cáncer más frecuente en los varones en Europa exceptuando los cánceres cutáneos. ⁶ En 2020, más de un millón de hombres en todo el mundo fueron diagnosticados de cáncer de próstata. 21 Los pacientes con un CPRCm y alteraciones en los genes de la vía HRR, siendo las mutaciones en los genes BRCA1/2 las más frecuentes, suelen tener una enfermedad más agresiva, peores resultados y una menor supervivencia.^{10, 11, 12, 13}

Acerca de MAGNITUDE

MAGNITUDE ( NCT03748641) es un estudio clínico multicéntrico de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo que evalúa la seguridad y eficacia de la combinación de niraparib y AAP en pacientes con un CPRCm, con o sin alteraciones en genes HRR, y que no han recibido tratamiento anteriormente para el CPRCm excepto el estándar de tratamiento, los inhibidores del receptor de andrógenos de nueva generación y hasta 4 meses de AAP ⁴. El estudio incluye a pacientes con (biomarcadores HRR [BM] positivo; ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2) y sin alteraciones especificadas en genes (HRR BM negativo), aleatorizados en proporción 1:1 a recibir niraparib 200 mg una vez al día más AAP o placebo más AAP. ⁴ Además, en una cohorte abierta de pacientes positivos para HRR, todos los pacientes recibieron la formulación DAT de niraparib y acetato de abiraterona más prednisona. El criterio de valoración principal del estudio MAGNITUDE es la SLPr, determinada por una revisión central independiente y ciega. Los objetivos secundarios incluyen el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica (TQC), el tiempo hasta la progresión sintomática (TPS) y la supervivencia global (SG). ⁴

*La Dra. Castro ha trabajado como consultora para Janssen; no ha recibido ninguna remuneración por ningún trabajo con los medios de comunicación.

Precauciones en relación a las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas al desarrollo, el beneficio potencial y el impacto del tratamiento con niraparib . Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV, Janssen Research & Development, LLC y Janssen-Cilag GmbH o cualquiera otra de las compañías del grupo Janssen Pharmaceutical y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 2 de enero de 2022, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov , www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias

[1] European Medicines Agency. CHMP: Agendas, minutes and highlights. Disponible en: https://www.ema.europa.eu . Último acceso: febrero de 2023.

[2] Chi et al. Phase 3 MAGNITUDE study: First results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and p prednisone (AAP) as first-line therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Oral presentation, 2022 ASCO GU Annual Meeting.

[3] European Medicines Agency. ZYTIGA 250 mg tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC). Disponible en: https://www.ema.europa.eu. Último acceso: febrero de 2023.

[4] Clinicaltrials.gov. A Study of Niraparib in Combination With Abiraterone Acetate and Prednisone Versus Abiraterone Acetate and Prednisone for Treatment of Participants With Metastatic Prostate Cancer (MAGNITUDE). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03748641. Último acceso: febrero de 2023.

[5] European Medicines Agency. Zejula (niraparib) Summary of Product Characteristics. Disponible en: Zejula, INN-niraparib; (europa.eu) Último acceso: febrero de 2023.

[6] Merseburger AS, et al. Perspectives on treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Oncologist. 2013;18(5):558-567.

[7] Scott RJ, et al. Genetic testing for homologous recombination repair (HRR) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): challenges and solutions. Oncotarget. 2021;12(16):1600-1614.

[8] Beer TM, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014;371:424–433.

[9] Tagawa ST, et al. Survival outcomes in patients with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer treated with enzalutamide or abiraterone acetate. Prostate Cancer and Prostatic Diseases. 2021;24:1032–1040.

[10] Castro E, et al. PROREPAIR-B: A Prospective Cohort Study of the Impact of Germline DNA Repair Mutations on the Outcomes of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(6):490-503. doi:10.1200/JCO.18.00358.

[11] Cavanagh H, & Rogers KM. The role of BRCA1 and BRCA2 mutations in prostate, pancreatic and stomach cancers. Hereditary cancer in clinical practice. 2015;13(1):16. https://doi.org/10.1186/s13053-015-0038-x.

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[14] Abida W, et al. Prospective Genomic Profiling of Prostate Cancer Across Disease States Reveals Germline and Somatic Alterations That May Affect Clinical Decision Making. JCO Precis Oncol. 2017;2017:PO.17.00029.

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[16] Efstathiou E, et al. Niraparib With Abiraterone Acetate and Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and Homologous Recombination Repair Gene Alterations: Second Interim Analysis of MAGNITUDE. Abstract 170, 2023 ASCO GU Annual Meeting. 16 de febrero de 2023.

[17] Clinicaltrials.gov. A Study of Niraparib in Combination With Abiraterone Acetate and Prednisone Versus Abiraterone Acetate and Prednisone for the Treatment of Participants With Deleterious Germline or Somatic Homologous Recombination Repair (HRR) Gene-Mutated Metastatic Castration Sensitive Prostate Cancer (mCSPC) (AMPLITUDE). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04497844. Último acceso: febrero de 2023.

[18] Johnsonandjohnson.gcs-web.com. Janssen Enters Worldwide Collaboration and License Agreement with TESARO, Inc., for Niraparib in Prostate Cancer. Disponible en: https://johnsonandjohnson.gcs-web.com . Último acceso: febrero de 2023.

[19] Urology Care Foundation. Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC): What You Should Know. Disponible en: https://www.urologyhealth.org/documents/Product-Store/English/mCRPC-What-You-Should-Know-Fact-Sheet.pdf. Último acceso: febrero de 2023.

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[21] Leith A et al. Real-World Treatment Patterns in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Across Europe (France, Germany, Italy, Spain, and the United Kingdom) and Japan. Advances in Therapy. 2022;39(5):2236-2255.

Fuente: Cícero Comunicación