Las combinaciones de inmunoterapia de Imfinzi (durvalumab) e Imjudo (tremelimumab) de AstraZeneca han sido aprobadas en la Unión Europea (UE) para el tratamiento de cánceres avanzados de hígado y pulmón.

Estas aprobaciones autorizan el uso de durvalumab en combinación con tremelimumab para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado o irresecable y durvalumab en combinación con tremelimumab y quimioterapia basada en platino para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico (estadio IV) sin mutaciones sensibilizantes de EGFR o mutaciones ALK positivas.

Las dos aprobaciones de la Comisión Europea siguen las recomendaciones positivas del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos de diciembre de 20221 y se basan en los resultados positivos del ensayo de fase III HIMALAYA, publicados en el New England Journal of Medicine Evidence² y el ensayo de fase III POSEIDON, publicado en el Journal of Clinical Oncology.³

El Dr. Bruno Sangro, director de la Unidad de Hígado de Clínica Universidad de Navarra (CUN), Profesor de Medicina Interna en la Facultad de Medicina de la Universidad de Navarra e investigador principal en el ensayo HIMALAYA², señaló que "esta aprobación en Europa es una buena noticia para los pacientes elegibles con cáncer de hígado avanzado, que se enfrentan a un mal pronóstico y necesitan tratamientos bien tolerados que puedan aumentar significativamente la supervivencia general. En el ensayo HIMALAYA (de un total de 1.171 pacientes, 393 en STRIDE, 389 con durmalumab y 389 con sorafenib), se estima que el 30,7% de los pacientes tratados con esta nueva combinación estaban vivos a los tres años, mientras que solo el 20,2% de los pacientes tratados con sorafenib seguían vivos durante la misma duración del seguimiento".

Por su parte, la Dra. Solange Peters, jefa del Servicio de Oncología Médica y Presidenta de Oncología Torácica en la Hospitalier Universitaire Vaudois, de Lausana, Suiza, e investigadora principal en el ensayo POSEIDON³, destacó que "los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico continúan necesitando nuevas terapias que puedan extender su supervivencia, incluyendo muchos pacientes que no responden a las terapias actuales. La aprobación de esta combinación y quimioterapia significa que los pacientes en Europa con este devastador cáncer ahora tienen un nuevo tratamiento con beneficios demostrados de supervivencia".

Dave Fredrickson, vicepresidente ejecutivo de la Unidad de Negocio de Oncología de AstraZeneca, afirmó que "el cáncer de pulmón es uno de los cánceres más prevalentes y mortales en Europa, y las tasas de cáncer de hígado están aumentando constantemente en toda la región. Las aprobaciones de esta combinación de tratamientos ofrecen nuevos regímenes de tratamiento de inmunoterapia dual críticamente necesarios que podrían ofrecer beneficios para prolongar la vida de los pacientes europeos con cáncer avanzado de hígado y con cáncer de pulmón no microcítico".

Igualmente, Ramón Mel, director de Oncología de AstraZeneca España, indicó que “ambas aprobaciones dan buena muestra del cambio en el abordaje de los pacientes oncológicos. La inmunoterapia nos muestra cada día que ya no tratamos solo un tipo de cáncer, sino que intentamos avanzar paso a paso en el abordaje del cáncer en general, con la ambición de eliminarlo como causa de muerte. Además, los resultados de los ensayos HIMALAYA y POSEIDON de fase III nos ofrecen más tiempo para seguir investigando y acercarnos cada día hacia ese objetivo”.

Aprobaciones para carcinoma hepatocelular

La aprobación para el tratamiento del CHC se basa en los resultados del ensayo de fase III HIMALAYA², donde el régimen STRIDE (Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab), compuesto por una dosis única del anticuerpo anti-CTLA-4 (300 mg) combinado con el anticuerpo anti-PD-L1 (dosis de 1500 mg) seguido de dosis regulares de este último cada cuatro semanas redujo significativamente el riesgo de muerte en un 22% frente a sorafenib (Hazard ratio [HR] general para STRIDE versus sorafenib de 0,78, intervalo de confianza [IC] del 96,02 %, 0,65 a 0,93; P=0,0035). La mediana de supervivencia global (SG) fue de 16.43 meses (95% IC 14.16 a 19.58) vs 13.77 meses (95% IC, 12.25 a 16.13) con sorafenib. De un total de 1.171 pacientes (393 en STRIDE, 389 con durmalumab y 389 con sorafenib) el 30,7% de los pacientes tratados con esta nueva combinación estaban vivos a los tres años, mientras que solo el 20,2% de los pacientes tratados con sorafenib seguían vivos durante la misma duración del seguimiento. La seguridad de la combinación de tremelimumab añadido a durvalumab fue consistente con los perfiles conocidos de cada medicamento, y no se identificaron nuevos problemas de seguridad.

El cáncer de hígado es la tercera causa principal de muerte por cáncer y el sexto cáncer más comúnmente diagnosticado en todo el mundo.^4,5 Aproximadamente, 87.000 europeos fueron diagnosticados con cáncer de hígado en 2020, con el 51% de los pacientes en una etapa avanzada de cáncer en el momento del diagnóstico. Las tasas de cáncer de hígado continúan aumentando rápidamente, con un aumento del 70% de la mortalidad relacionada con el cáncer de hígado en Europa de 1990 a 2019.⁶

Cáncer de pulmón no microcítico metastásico

La aprobación para el tratamiento del CPNM metastásico se basa en los resultados del ensayo de fase III POSEIDON³, que demostró que una pauta limitada a cinco ciclos del anticuerpo anti-CTLA-4 agregado a durvalumab más cuatro ciclos de quimioterapia basada en platino redujo significativamente el riesgo de muerte en un 23% en comparación con una variedad de opciones de quimioterapia (HR 0.77; IC 95%, 0.65-0.92; p=0,00304). La mediana de SG fue de 14,0 meses con tremelimumab+durvalumab versus 11,7 meses para la quimioterapia. Se estima que 32.9% de los pacientes con tremelimumab+durvalumab estaban vivos a los dos años frente al 22.1% de la quimioterapia sola. Esta combinación de tratamientos también redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 28% en comparación con la quimioterapia sola (HR 0,72; IC 95%, 0,60-0,86; p =0,00031) con una mediana de supervivencia libre de progresión [SLP) de 6,2 meses versus 4,8 meses, respectivamente.

Los resultados actualizados del ensayo de fase III POSEIDON después de aproximadamente cuatro años de seguimiento presentados en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica 2022 demostraron un beneficio de supervivencia sostenido, reduciendo el riesgo de muerte en un 25% en comparación con la quimioterapia sola (HR 0.75; IC 95%, 0.63-0.88). La mediana de SG actualizada fue de 14 meses para la combinación versus 11,7 meses para la quimioterapia sola. Se estima que el 25% de los pacientes tratados con la combinación estaban vivos a los tres años frente al 13,6% de los tratados con quimioterapia sola.

La seguridad de la combinación de inmunoterapia y quimioterapia fue consistente con los perfiles conocidos de cada medicamento, y no se identificaron nuevos problemas de seguridad.

El cáncer de pulmón metastásico es la forma más avanzada de cáncer de pulmón.^7,8 Aproximadamente el 40% de las personas con CPNM tienen enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.⁹ Menos del 5% de los pacientes con CPNM metastásico en Europa sobrevivirán cinco años después del diagnóstico.^10-11

Para la indicación POSEIDÓN en la UE, el tratamiento se comercializará temporalmente bajo el nombre de Tremelimumab AstraZeneca hasta la segunda mitad de 2023.

Cáncer de hígado

Alrededor del 75% de todos los cánceres primarios de hígado en adultos son CHC.⁴ Entre el 80-90% de todos los pacientes con CHC también tienen cirrosis.¹² Las enfermedades hepáticas crónicas están asociadas con inflamación que con el tiempo puede conducir al desarrollo de CHC.¹²

Más de la mitad de los pacientes son diagnosticados en etapas avanzadas de la enfermedad, a menudo cuando aparecen los primeros síntomas.¹³ Existe una necesidad crítica insatisfecha para los pacientes con CHC que enfrentan opciones de tratamiento limitadas.¹³ El entorno inmunitario único del cáncer de hígado proporciona una justificación clara para investigar los medicamentos que aprovechan el poder del sistema inmunitario para tratar el CHC.¹³

CPNM en estadio IV

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer y es la segunda forma más común de cáncer a nivel mundial, con más de dos millones de pacientes diagnosticados en 2020.¹⁴ El cáncer de pulmón se divide ampliamente en CPNM y cáncer de pulmón microcítico (CPM), con 80-85% clasificado como CPNM. Dentro del CPNM, los pacientes se clasifican como escamosos, que representan el 25-30% de los pacientes, o no escamosos, en aproximadamente el 70-75% de los pacientes.^{7, 15-16}

HIMALAYA²

HIMALAYA es un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico y global de fase III de monoterapia con durvalumab y un régimen que comprende una dosis única de tremelimumab 300 mg añadida a durvalumab 1500 mg seguida de esta última cada cuatro semanas frente a sorafenib, un inhibidor multiquinasa estándar.

El ensayo incluye un total de 1.171 pacientes aleatorizados con CHC avanzado no resecable que no habían sido tratados con terapia sistémica previa y no eran elegibles para la terapia locorregional (tratamiento localizado en el hígado y el tejido circundante).

El ensayo se realizó en 181 centros en 16 países, incluidos Estados Unidos, Canadá, Europa, América del Sur y Asia. El objetivo primario fue la SG para la combinación versus sorafenib y los objetivos secundarios incluyeron las tasas de supervivencia general (a los 18, 24 y 36 meses), supervivencia libre de progresión, tiempo hasta la progresión, tasa de respuesta objetiva, tasa de control de la enfermedad y duración de respuesta por evaluación del investigador usando RECIST v1.1, resultados informados por el paciente, seguridad y anticuerpos.

POSEIDÓN³

POSEIDON es un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico, global, de fase III de durvalumab más quimioterapia basada en platino o durvalumab, tremelimumab y quimioterapia versus quimioterapia sola en el tratamiento de 1ª línea de 1.013 pacientes con CPNM metastásico. La población del ensayo incluye pacientes con enfermedad no escamosa o escamosa y el rango completo de niveles de expresión de PD-L1. POSEIDON excluye a los pacientes con ciertas mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o fusiones de quinasa del linfoma anaplásico (ALK).

En los brazos experimentales, los pacientes fueron tratados con una dosis fija de inmunoterapia (1.500 mg) o de esta inmunoterapia más tremelimumab (75 mg) con hasta cuatro ciclos de quimioterapia cada tres semanas antes del mantenimiento con la primera una vez cada cuatro semanas o durvalumab y una quinta dosis de tremelimumab administrada en la semana 16. En comparación, el brazo de control permitió hasta seis ciclos de quimioterapia. El tratamiento de mantenimiento con Pemetrexed se permitió en todos los brazos en pacientes con enfermedad no escamosa si se administraba durante la fase de inducción. Casi todos los pacientes con enfermedad no escamosa (95,5%) recibieron pemetrexed y platino, mientras que la mayoría de los pacientes con enfermedad escamosa que recibieron quimioterapia (88,3%) recibieron gemcitabina y platino.

Los objetivos primarios incluyeron SLP y SG para el brazo de durvalumab más quimioterapia. Los objetivos secundarios clave incluyeron SLP y SG en el brazo de la combinación y quimioterapia. Como se cumplieron los objetivos de SLP para ambos brazos experimentales, el plan de análisis estadístico preespecificado permitió probar la SG en el brazo de la combinación y quimioterapia. La tendencia de SG observada en el brazo de durvalumab más quimioterapia no alcanzó significación estadística. El ensayo se realizó en más de 142 centros en 18 países, incluidos Estados Unidos, Europa, América del Sur, Asia y Sudáfrica.

Durvalumab¹⁸

Se trata de un anticuerpo monoclonal humano que se une a la proteína PD-L1 y bloquea la interacción de PD-L1 con las proteínas PD-1 y CD80, contrarrestando las tácticas de evasión inmune del tumor y liberando la inhibición de las respuestas inmunes.

Este anticuerpo monoclonal es una inmunoterapia aprobada para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado estadio III localmente avanzado no resecable como terapia de mantenimiento en pacientes que no progresan tras tratamiento concomitante con radioterapia y quimioterapia basado en platino y es un estándar de atención en este entorno basado en el ensayo de fase III PACIFIC.

Está aprobado en combinación con tremelimumab y quimioterapia en NSCLC metastásico en los EE. UU., la UE y Japón; en combinación con quimioterapia en el cáncer del tracto biliar (CTB) localmente avanzado o metastásico en los EE.UU., la UE, Japón y varios otros países; en combinación con tremelimumab en CHC irresecable en los EE.UU., la UE y Japón; como monoterapia en CHC irresecable en Japón; y en pacientes previamente tratados con cáncer de vejiga avanzado en varios países.

Desde la primera aprobación en mayo de 2017, más de 100.000 pacientes han sido tratados con durvalumab.

Como parte de un amplio programa de desarrollo, esta terapia se está explorando como tratamiento único y en combinación con otros tratamientos contra el cáncer para pacientes con CPM, CPNM, cáncer de vejiga, varios cánceres gastrointestinales (GI), cáncer de ovario, cáncer de endometrio y otros tumores sólidos.

Tremelimumab

Se trata de un anticuerpo monoclonal humano que se dirige a la actividad de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). Este tratamiento bloquea la actividad de CTLA-4, contribuyendo a la activación de las células T, preparando la respuesta inmune al cáncer y fomentando la muerte de las células cancerosas.

Además de sus indicaciones aprobadas en cánceres de hígado y pulmón, se está explorando en combinación con durvalumab en múltiples tipos de tumores, incluido el CHC locorregional (ensayo EMERALD-3), CPM (ensayo ADRIÁTICO) y cáncer de vejiga (ensayos VOLGA y NILE).

AstraZeneca en cánceres gastrointestinales

AstraZeneca tiene un amplio programa de desarrollo para el tratamiento de cánceres gastrointestinales a través de varios medicamentos y una variedad de tipos de tumores y etapas de la enfermedad. En 2020, los cánceres gastrointestinales representaron colectivamente aproximadamente 5.1 millones de nuevos casos de cáncer que llevaron a aproximadamente 3.6 millones de muertes.¹⁷

Dentro de este programa, la compañía se compromete a mejorar los resultados en cánceres gástricos, hepáticos, del tracto biliar, de esófago, de páncreas y colorrectales.

Además de las indicaciones aprobadas en cánceres de las vías biliares y de hígado, durvalumab se está evaluando en combinaciones, incluso con tremelimumab, en cánceres de hígado, esófago y gástrico en un extenso programa de desarrollo que abarca la enfermedad en etapa temprana a tardía en todos los entornos.

Enhertu (trastuzumab deruxtecán), un anticuerpo conjugado dirigido a HER2, está aprobado en los Estados Unidos y en varios otros países para el cáncer gástrico avanzado HER2 positivo y se está evaluando en el cáncer colorrectal. Este tratamiento es desarrollado y comercializado conjuntamente por AstraZeneca y Daiichi Sankyo.

Lynparza (olaparib), un inhibidor de PARP de primera clase, está aprobado en los Estados Unidos y varios otros países para el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico con una mutación en BRCA. Este inhibidor se desarrolla y comercializa en colaboración con MSD (Merck & Co., Inc. dentro de los EE.UU. y Canadá).

AstraZeneca en cáncer de pulmón

AstraZeneca está trabajando para acercar a los pacientes con cáncer de pulmón a la curación a través de la detección y el tratamiento de la enfermedad en etapa temprana, al tiempo que impulsa los límites de la ciencia para mejorar los resultados en entornos resistentes y avanzados. Mediante la definición de nuevos objetivos terapéuticos y la investigación de enfoques innovadores, la compañía tiene como objetivo acercar los medicamentos a los pacientes que más pueden beneficiarse.

La cartera integral de la compañía incluye medicamentos líderes para el cáncer de pulmón y la próxima ola de innovaciones, incluyendo Tagrisso (osimertinib) e Iressa (gefitinib); durvalumab y tremelimumab; trastuzumab deruxtecán y datopotamab deruxtecán en colaboración con Daiichi Sankyo; Orpathys (savolitiniben colaboración con HUTCHMED; así como una cartera de nuevos medicamentos potenciales y combinaciones a través de diversos mecanismos de acción.

AstraZeneca es miembro fundador de Lung Ambition Alliance, una coalición global que trabaja para acelerar la innovación y ofrecer mejoras significativas para las personas con cáncer de pulmón, incluido y más allá del tratamiento.

AstraZeneca en inmuno-oncología (IO)

AstraZeneca es pionera en introducir el concepto de inmunoterapia en áreas clínicas dedicadas de alta necesidad médica no cubierta. La compañía tiene una cartera de IO completa y diversa y una cartera anclada en inmunoterapias diseñadas para superar la evasión de la respuesta inmune antitumoral y estimular el sistema inmunológico del cuerpo para atacar tumores.

AstraZeneca tiene como objetivo reimaginar la atención del cáncer y ayudar a transformar los resultados para los pacientes con durvalumab como tratamiento único y en combinación con tremelimumab, así como otras inmunoterapias y modalidades novedosas. La compañía también está explorando inmunoterapias de próxima generación, como anticuerpos biespecíficos y terapias que aprovechan diferentes aspectos de la inmunidad para atacar el cáncer.

AstraZeneca está persiguiendo una estrategia clínica innovadora para llevar terapias basadas en IO que podrían brindar una supervivencia a largo plazo a nuevos entornos en una amplia gama de tipos de cáncer. Con un extenso programa clínico, la compañía también defiende el uso del tratamiento IO en etapas más tempranas de la enfermedad, donde existe el mayor potencial de curación.

AstraZeneca en oncología

AstraZeneca lidera una revolución en el campo de la oncología con la ambición de proporcionar curas para el cáncer en todas sus formas, siguiendo la ciencia para entender el cáncer y todas sus complejidades para descubrir, desarrollar y entregar medicamentos que cambian la vida de los pacientes.

La empresa se centra en algunos de los cánceres más difíciles. A través de la innovación persistente, AstraZeneca ha construido programas de desarrollo y proyectos más diversos de la industria, con el potencial de catalizar cambios en la práctica de la medicina y transformar la experiencia del paciente.

AstraZeneca tiene la visión de redefinir la atención al cáncer y, algún día, eliminar el cáncer como causa de muerte.

Referencias

1. EMA/904398/2022 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Imjudo, Summary of Opinion. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/chmp-summary-positive-opinion-imjudo_en.pdf. Último acceso: febrero de 2023

2. Kelley RK, Sangro B, Harris W, Ikeda M, Okusaka T, Kang YK, Qin S, Tai DW, Lim HY, Yau T, Yong WP, Cheng AL, Gasbarrini A, Damian S, Bruix J, Borad M, Bendell J, Kim TY, Standifer N, He P, Makowsky M, Negro A, Kudo M, Abou-Alfa GK. Safety, Efficacy, and Pharmacodynamics of Tremelimumab Plus Durvalumab for Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Randomized Expansion of a Phase I/II Study. J Clin Oncol. 2021 Sep 20;39(27):2991-3001. doi: 10.1200/JCO.20.03555.

3. Johnson ML, Cho BC, Luft A, Alatorre-Alexander J, Geater SL, Laktionov K, Kim SW, Ursol G, Hussein M, Lim FL, Yang CT, Araujo LH, Saito H, Reinmuth N, Shi X, Poole L, Peters S, Garon EB, Mok T; POSEIDON investigators. Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study. J Clin Oncol. 2022 Nov 3:JCO2200975. doi: 10.1200/JCO.22.00975.

4. ASCO. Liver Cancer: View All Pages. Disponible en: https://www.cancer.net/cancer-types/liver-cancer/view-all. Último acceso: febrero de 2023.

5. WHO. Liver Cancer Fact Sheet. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf. Último acceso: febrero de 2023.

6. EASL. Liver Cancer Care Collaborative Projects. Disponible en: https://easl.eu/liver-cancer-care-collaborative-projects/. Último acceso: febrero de 2023.

7. Cancer.net. Lung Cancer - Non-Small Cell: Stages. Disponible en: https://www.cancer.net/cancer-types/lung-cancer-non-small-cell/stages. Último acceso: febrero de 2023.

8. American Cancer Society. Non-Small Cell Lung Cancer Stages. Disponible en: https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/detection-diagnosis-staging/staging-nsclc.html. Último acceso: febrero de 2023.

9. Engel-Nitz N, et al. Real-World Costs of Adverse Events in First-Line Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. JMCP. 2020;26(6):729.

10. Wood R, et al. Cost burden associated with advanced non-small cell lung cancer in Europe and influence of disease stage. BMC Cancer. 2019;19(214).

11. Kanas, G, et al. Epidemiology of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) by Histology and Disease Stage in Western Europe (WE): Population-Level Projections 2021-2026. Value in Health. 2022;25(1):S15.

12. Tarao K, et al. Real impact of liver cirrhosis on the development of hepatocellular carcinoma in various liver diseases—meta‐analytic assessment. Cancer Med. 2019;8(3):1054-1065.

13. Colagrande S, et al. Challenges of advanced hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2016;22(34):7645-7659.

14. WHO. International Agency of Cancer Research. Lung Fact Sheet. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. Accessed February 2023.

15. Abernethy AP, et al. Real-world first-line treatment and overall survival in non-small cell lung cancer without known EGFR mutations or ALK rearrangements in US community oncology setting. PLoS ONE. 2017;12(6):e0178420.

16. Cheema PK, et al. Perspectives on treatment advances for stage III locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer. Curr Oncol. 2019;26(1):37-42.

17. WHO. World Cancer Fact Sheet. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf. Accessed February 2023.

18. INFIMZI INN-durvalumab, primera autorización: 21 de septiembre de 2018, AstraZeneca AB https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imfinzi-epar-product-information_es.pdf

Fuente: Atrevia