Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado resultados actualizados del estudio fase 3 MAGNITUDE que evalúa el uso experimental de niraparib, un inhibidor altamente selectivo de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP), en combinación con acetato de abiraterona más prednisona (AAP) en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) con o sin alteraciones específicas en genes implicados en la reparación por recombinación homóloga (homologous recombination repair, HRR, en inglés), incluidas las mutaciones en BRCA. ¹Los resultados se han presentado en una sesión rápida de abstracts (Abstract #170) en el Simposio sobre Cánceres Genitourinarios 2023 de la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO GU por sus siglas en inglés), que tiene lugar del 16 al 18 de febrero en San Francisco (Estados Unidos). ¹

En el segundo análisis intermedio (IA2) del estudio MAGNITUDE (NCT03748641), el tratamiento combinado de niraparib y AAP, en comparación con placebo y AAP a los 26,8 meses de mediana de seguimiento, mostró una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta la progresión sintomática (TPS) y una mejora constante y continuada del tiempo hasta el inicio de quimioterapia citotóxica (TQC) en la población positiva en HRR, y una sólida mejora en el TPS en el subgrupo BRCA de la población positiva en HRR. ^{1, 2}Los resultados actualizados de supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr) fueron consistentes con el análisis principal que mostró un beneficio estadísticamente significativo tanto en la población positiva para HRR como en el subgrupo BRCA. ¹ [2] [3] Además, se observó una tendencia hacia la mejora en la supervivencia global (SG) en el subgrupo BRCA. ^{1, 2}No se identificaron nuevas señales de seguridad. ^{1, 2}Los acontecimientos adversos más frecuentes de niraparib y AAP frente a placebo y AAP, independientemente de su causalidad, fueron anemia (50,0% frente a 22,7%, respectivamente), hipertensión (33,0% frente a 22,3%) y estreñimiento (33,0% frente a 15,6%). ^{1, 2} Los pacientes sin alteraciones en los genes implicados en HRR no experimentaron mejora en los resultados del uso de niraparib en combinación con AAP. ^{1, 2}

“Los pacientes con CPRCm positivo en HRR, especialmente aquellos con mutaciones en BRCA, suelen obtener resultados desfavorables. Aunque aún continúa el seguimiento adicional de la supervivencia global, es alentador observar una tendencia hacia la mejora en la supervivencia global en los pacientes con CPRCm positivo para BRCA que recibieron niraparib y AAP en comparación con placebo y AAP”, ha señalado el Dr. Kim Chi*, oncólogo médico del BC Cancer en Vancouver (Canadá) e investigador principal d el estudio MAGNITUDE. “En su conjunto, estos datos siguen respaldando el posible uso de niraparib en combinación con AAP en pacientes con CPRCm y mutaciones en BRCA”.

Cabe destacar que en el subgrupo con mutación en BRCA (8,1 meses de seguimiento adicional en el momento del IA2), la SLPr evaluada mediante revisión central demostró un efecto consistente y clínicamente relevante del tratamiento en favor de niraparib y AAP, con una mediana de SLPr de 19,5 meses en el IA2 en comparación con los 10,9 meses alcanzados por el placebo y AAP (cociente de riesgos [HR por sus siglas en inglés], 0,55 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,39‑0,78). ^{1, 2}En los pacientes con CPRCm positivo para BRCA, el análisis de sensibilidad preplanificado que evalúa la SLPr según la revisión del investigador mostró también un beneficio para niraparib y AAP (HR, 0,46 [IC del 95%, 0,32-0,67]). ^{1, 2} Además, los resultados del IA2 indican que los pacientes con mutaciones en BRCA tratados con niraparib y AAP experimentaron una tendencia al retraso en la aparición del dolor de mayor intensidad (HR, 0,70 [IC del 95%, 0,44-1,12]) y en la interferencia del dolor (HR, 0,67 [IC del 95%, 0,40-1,12]) en comparación con placebo y AAP. ^{1, 2}

“En Janssen, nuestro objetivo es ofrecer opciones de tratamiento que retrasen la progresión, prolonguen la vida y proporcionen una mejor calidad de vida a las personas diagnosticadas con cáncer de próstata”, ha declarado Martin Vogel, director del área terapéutica de Oncología para EMEA de Janssen-Cilag GmbH. “El estudio MAGNITUDE subraya la importancia de analizar los biomarcadores para identificar a aquellos que se beneficiarán de forma óptima de la combinación de niraparib y AAP. Se trata de un paso crucial para garantizar que podamos ofrecer el tratamiento correcto a los pacientes adecuados, en función de sus características singulares, y habla de nuestro amplio compromiso por explorar la medicina de precisión para tratar, interceptar, prevenir, y algún día potencialmente curar, enfermedades como el CPRCm”.

“Los pacientes que padecen CPRCm con mutación en BRCA siguen teniendo una gran necesidad médica no cubierta. Estos resultados respaldan aún más el potencial del uso de niraparib más AAP para superar el mal pronóstico de estos pacientes. Estos resultados subrayan la importancia de identificar a los pacientes con mutaciones en BRCA para orientar mejor las estrategias de tratamiento y posibilitar que los pacientes adecuados reciban un tratamiento añadido con un inhibidor de PARP”, ha señalado Mary Guckert, vicepresidenta y directora de Desarrollo en Cáncer de Próstata de Janssen Research & Development, LLC. “Dado que el panorama de tratamiento del cáncer de próstata sigue evolucionando, estamos comprometidos con la evaluación de tratamientos dirigidos innovadores que ayuden a mejorar los resultados en los pacientes con cáncer de próstata positivo para HRR”.

El cáncer de próstata es el más frecuente en varones en Europa. [4] En 2020, más de 473.000 pacientes fueron diagnosticados en Europa y se atribuyeron más de 100.000 muertes a esta enfermedad. [5] Los pacientes con CPRCm y alteraciones en los genes implicados en HRR, de las que las mutaciones en BRCA son las más frecuentes, suelen tener una enfermedad agresiva, malos resultados y una menor supervivencia. [6], [7], [8], [9] Hasta el 30% de los casos de CPRCm tienen alteraciones en genes asociados con HRR. ³, [10] Aproximadamente entre el 10 y el 15% de los pacientes con CPRCm tienen alteraciones en el gen BRCA. [11], [12]

En abril de 2022, Janssen presentó una solicitud de autorización de comercialización ante la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para obtener la aprobación de niraparib en combinación con acetato de abiraterona en la forma de un comprimido de acción dual (DAT, por sus siglas en inglés), con prednisona o prednisolona, basándose en los datos del estudio MAGNITUDE. [13] Las solicitudes de autorización de comercialización están en revisión en diversos países en todo el mundo.

Acerca de MAGNITUDE

MAGNITUDE (NCT03748641 ) es un estudio clínico multicéntrico de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, que evalúa el perfil de seguridad y eficacia de la combinación de niraparib y AAP en pacientes con CPRCm, con o sin alteraciones en genes HRR, y que no han recibido tratamiento anteriormente para el CPRCm excepto el estándar de tratamiento, los inhibidores del receptor de andrógenos de nueva generación y hasta 4 meses de AAP. ³, [14] Los pacientes fueron aleatorizados a recibir niraparib y AAP o placebo y AAP. Además, en una cohorte abierta de pacientes positivos para HRR, todos los pacientes recibieron la formulación DAT de niraparib y acetato de abiraterona más prednisona. ³ [14] El criterio de valoración principal del estudio MAGNITUDE es la SLPr determinada por una revisión central independiente ciega. Los criterios de valoración secundarios incluyen el TCC, el TPS y la SG. ³

Acerca de niraparib

Niraparib es un inhibidor selectivo de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP) de administración por vía oral que Janssen está estudiando actualmente para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata. ³Estudios adicionales en curso incluyen el estudio de fase 3 AMPLITUDE que evalúa la combinación de niraparib y AAP en una población de pacientes seleccionada por sus biomarcadores con cáncer de próstata metastásico sensible a la castración (CPSCm). [15]

En abril de 2016, Janssen Biotech, Inc. alcanzó un acuerdo a nivel mundial (excepto Japón) de colaboración y licencia con TESARO, Inc. (adquirida por GlaxoSmithKline [GSK] en 2019), para los derechos exclusivos de niraparib en el cáncer de próstata. [16]

En la Unión Europea, niraparib está indicado en monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer epitelial avanzado de ovario, de trompa de Falopio o primario de peritoneo que presentan una respuesta completa o parcial tras finalizar la quimioterapia con platino de primera línea; y como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de los pacientes adultos con cáncer epitelial grave de alto grado y sensible a platino de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario recurrente que presenta respuesta completa o parcial a la quimioterapia con platino. [17] Niraparib está comercializado actualmente por GSK como ZEJULA^®. ¹⁷

Acerca del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

El cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) se caracteriza por ser un cáncer que ya no responde a la terapia de privación androgénica (TDA) y que se ha extendido a otras partes del organismo. [18] Las localizaciones metastásicas más frecuentes son los huesos, seguidos de los ganglios linfáticos, los pulmones y el hígado. [19] El cáncer de próstata es el cáncer más frecuente en varones en Europa. ³Más de un millón de hombres en todo el mundo son diagnosticados de cáncer de próstata cada año. [20] Los pacientes con CPRCm y alteraciones en los genes de la vía HRR, de las que las mutaciones en BRCA son las más frecuentes, suelen tener una enfermedad agresiva, malos resultados y una menor supervivencia. ^{5, 6, 7,8}

Acerca del acetato de abiraterona

Acetato de abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos administrado por vía oral. En la Unión Europea, el acetato de abiraterona está indicado con prednisona o prednisolona para el tratamiento del CPHSm recién diagnosticado de alto riesgo en hombres adultos en combinación con TDA; también para el tratamiento del CPRCm en hombres adultos que son asintomáticos o levemente sintomáticos después del fracaso de la TDA para quienes la quimioterapia aún no está clínicamente indicada; y para el tratamiento del CPRCm en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con un régimen de quimioterapia con docetaxel. [21]

Acetato de abiraterona está comercializado actualmente por Janssen, Janssen-Cilag International NV, como ZYTIGA^®. ¹⁹

*El Dr. Chi ha trabajado como consultor para Janssen; no ha recibido ninguna remuneración por ningún trabajo con los medios de comunicación.

Precauciones en relación a las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas al desarrollo, el beneficio potencial y el impacto del tratamiento con niraparib, con acetato de abiraterona + prednisona. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV, Janssen Research & Development, LLC y Janssen-Cilag GmbH o cualquiera otra de las compañías del grupo Janssen Pharmaceutical y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 2 de enero de 2022, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias

[1] Efstathiou E, et al. Niraparib With Abiraterone Acetate and Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and Homologous Recombination Repair Gene Alterations: Second Interim Analysis of MAGNITUDE. Oral presentation, 2023 ASCO GU Annual Meeting. 16 de febrero de 2023.

[2] Efstathiou E, et al. Niraparib With Abiraterone Acetate and Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and Homologous Recombination Repair Gene Alterations: Second Interim Analysis of MAGNITUDE. Abstract 170, 2023 ASCO GU Annual Meeting. 16 de febrero de 2023.

[3] Chi et al. Phase 3 MAGNITUDE study: First results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations. 2022 ASCO GU Annual Meeting. 20 de febrero de 2022.

[4] HEAL. Men Prostate cancer. Disponible en: https://www.env-health.org/IMG/pdf/prostate_testical.pdf. Último acceso: febrero de 2023.

[5] World Health Organization. "Globocan 2020: Prostate Cancer: Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, 2020." 908-europe-fact-sheets.pdf (iarc.fr) Último acceso: febrero de 2023.

[6] Castro E, Romero-Laorden N, Del Pozo A, et al. PROREPAIR-B: A Prospective Cohort Study of the Impact of Germline DNA Repair Mutations on the Outcomes of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(6):490-503. doi:10.1200/JCO.18.00358.

[7] Cavanagh, H., & Rogers, K. M. (2015). The role of BRCA1 and BRCA2 mutations in prostate, pancreatic and stomach cancers. Hereditary cancer in clinical practice, 13(1), 16. https://doi.org/10.1186/s13053-015-0038-x

[8] Messina, C., Cattrini, C., Soldato, D., Vallome, G., Caffo, O., Castro, E., Olmos, D., Boccardo, F., & Zanardi, E. (2020). BRCA Mutations in Prostate Cancer: Prognostic and Predictive Implications. Journal of oncology, 2020, 4986365. https://doi.org/10.1155/2020/4986365.

[9] Na, R., Zheng, S. L., Han, M., Yu, H., Jiang, D., Shah, S., Ewing, C. M., Zhang, L., Novakovic, K., Petkewicz, J., Gulukota, K., Helseth, D. L., Jr, Quinn, M., Humphries, E., Wiley, K. E., Isaacs, S. D., Wu, Y., Liu, X., Zhang, N., Wang, C. H., … Isaacs, W. B. (2017). Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Distinguish Risk for Lethal and Indolent Prostate Cancer and are Associated with Early Age at Death. European urology, 71(5), 740–747. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2016.11.033

[10] Scott, R. J., Mehta, A., Macedo, G. S., Borisov, P. S., Kanesvaran, R., & El Metnawy, W. (2021). Genetic testing for homologous recombination repair (HRR) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): challenges and solutions. Oncotarget, 12(16), 1600–1614. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28015

[11] Abida W, Armenia J, Gopalan A, et al. Prospective Genomic Profiling of Prostate Cancer Across Disease States Reveals Germline and Somatic Alterations That May Affect Clinical Decision Making. JCO Precis Oncol. 2017;2017:PO.17.00029.

[12] Shore, N., Oliver, L., Shui, I., Gayle, A., Wong, O. Y., Kim, J., Payne, S., Amin, S., & Ghate, S. (2021). Systematic Literature Review of the Epidemiology of Advanced Prostate Cancer and Associated Homologous Recombination Repair Gene Alterations. The Journal of urology, 205(4), 977–986. https://doi.org/10.1097/JU.0000000000001570 .

[13] Janssen.com/emea. Janssen Submits Marketing Authorisation Application to EMA Seeking Approval of Niraparib and Abiraterone Acetate Dual Action Tablet Plus Prednisone for the Treatment of Patients with HRR Gene-Mutated Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer. Disponible en: niraparib_ema_submission_280422_approved_0.pdf (janssen.com) Último acceso: febrero de 2023.

[14] Clinicaltrials.gov. A Study of Niraparib in Combination With Abiraterone Acetate and Prednisone Versus Abiraterone Acetate and Prednisone for Treatment of Participants With Metastatic Prostate Cancer (MAGNITUDE). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03748641. Último acceso: febrero de 2023.

[15] Clinicaltrials.gov. A Study of Niraparib in Combination With Abiraterone Acetate and Prednisone Versus Abiraterone Acetate and Prednisone for the Treatment of Participants With Deleterious Germline or Somatic Homologous Recombination Repair (HRR) Gene-Mutated Metastatic Castration Sensitive Prostate Cancer (mCSPC) (AMPLITUDE). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04497844v. Último acceso: noviembre de 2022.

[16] Johnsonandjohnson.gcs-web.com. Janssen Enters Worldwide Collaboration and License Agreement with TESARO, Inc., for Niraparib in Prostate Cancer. Disponible en:  https://johnsonandjohnson.gcs-web.com . Último acceso: febrero de 2023.

[17] European Medicines Agency. Zejula (niraparib) Summary of Product Characteristics. Disponible en Zejula, INN-niraparib; (europa.eu) Último acceso: febrero de 2023.

[18] Urology Care Foundation. Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC): What You Should Know. Disponible en: http://www.urologyhealth.org%2Fdocuments%2FProduct-Store%2FEnglish%2FmCRPC-What-You-Should-Know-Fact-Sheet.pdf&usg=AOvVaw0aOSEVXoY5TyJYsTnZwku8 . Último acceso: febrero de 2023.

[19] Gandaglia G, et al. Distribution of metastatic sites in patients with prostate cancer: A population-based analysis. Prostate. 2014;74(2):210-216. doi:10.1002/pros.22742.

[20] World Health Organization. "Globocan 2012: Prostate Cancer: Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, 2012." http://gco.iarc.fr/today/data/pdf/fact-sheets/cancers/cancer-fact-sheets-19.pdf. Último acceso: febrero de 2023.

[21] European Medicines Agency. Zytiga (abiraterone acetate) Summary of Product Characteristics. June 2022. Disponible en : Zytiga, INN-abiraterone acetate (europa.eu) Último acceso: febrero de 2023.

Fuente: Cícero Comunicación