Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado nuevos resultados del seguimiento a cuatro años del estudio de fase 3 GLOW (Abstract N.º 93),¹ que muestran que el tratamiento de duración fija con IMBRUVICA^® (ibrutinib) y venetoclax (I+V) redujo el riesgo de progresión o muerte en un 79% entre pacientes de edad avanzada y un mal estado general con leucemia linfocítica crónica (LLC) sin tratamiento previo en comparación con los pacientes tratados con clorambucilo y obinutuzumab (Clb+O)¹. Estos resultados se han presentado en una comunicación oral durante el congreso anual de 2022 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), que ha tenido lugar en Nueva Orleans, Estados Unidos.¹

La LLC es la forma de leucemia más frecuente en el mundo occidental y actualmente no tiene cura.^2,3 Aunque su tratamiento ha evolucionado significativamente desde que surgieron los fármacos dirigidos,⁴ hay todavía una gran necesidad de nuevas opciones terapéuticas, como los regímenes de duración fija.⁵

“Los resultados del estudio GLOW demuestran el potencial del régimen de duración fija, I+V, como opción de tratamiento adicional para pacientes de edad avanzada y un mal estado general con LLC en primera línea, y esta combinación puede ofrecer un régimen flexible a los pacientes que buscan una estrategia terapéutica limitada en el tiempo”, ha señalado el investigador del estudio, Dr. Carsten Niemann^†, profesor asociado clínico e investigador principal en el Rigshospitalet de Copenhague, Dinamarca. “Esta primera combinación novedosa totalmente oral, de duración fija, aporta una ventaja respecto a la SG en el tratamiento de primera línea de la LLC, y es una opción innovadora para los pacientes”.

En el estudio, el tratamiento de duración fija con I+V mostró una eficacia robusta en adultos de edad avanzada y/o un mal estado general con LLC no tratada previamente, con un beneficio mantenido en la supervivencia global con cuatro años de seguimiento. ¹ El 75% de los pacientes tratados con la combinación estaban vivos y sin progresión a los 3,5 años.¹ I+V también demostró una ventaja en la SG frente a Clb+O en el seguimiento de este último estudio.¹ Los análisis exploratorios mostraron que las tasas de SLP después del tratamiento fueron más altas para I+V (n=106) que para Clb+O (n=105), independientemente del estado de enfermedad mínima residual (EMR) después del tratamiento. ¹

“En el estudio GLOW, se han utilizado dos tratamientos sumamente activos frente a cánceres de la sangre en una combinación novedosa, totalmente oral y de duración fija para ofrecer una supervivencia libre de progresión superior y un beneficio en supervivencia global frente a clorambucilo más obinutuzumab en el tratamiento de primera línea de la LLC”, ha señalado el Dr. Edmond Chan, director senior para EMEA del área terapéutica de Hematología de Janssen-Cilag Limited. “Estos últimos resultados presentados en ASH refuerzan nuestro compromiso continuado con el desarrollo de innovaciones que no solo mejoren los resultados para los pacientes, sino que también ofrezcan una mayor flexibilidad, de forma que los profesionales sanitarios tengan la opción de personalizar los regímenes basados en ibrutinib para cubrir mejor las necesidades y preferencias de los pacientes”.

Resultados de GLOW

1. Con una mediana de seguimiento de 46 meses, I+V redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 79% frente a Clb+O (Hazard Ratio [HR] 0,214; [Intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,138–0,334]; p <0,0001).¹

2. I+V es la primera combinación de duración fija que demuestra un beneficio en SG en comparación con Clb+O en el tratamiento de primera línea de la LLC (HR 0,487; [IC del 95 %, 0,262 - 0,907]; p nominal=0,0205).¹

3. Se estima que el 74,6% de los pacientes de edad avanzada y/o con comorbilidades no tratados previamente seguía con vida y sin progresión a los 3,5 años con el tratamiento totalmente oral, I+V, en comparación con un 24,8% de los pacientes de la cohorte de Clb+O. ¹

3.1. La SLP a los 3,5 años fue más alta para los pacientes del grupo I+V en comparación con el grupo Clb+O tanto para la LLC con IGHV no mutado (uIGHV) como para la LLC con IGHV mutado (mIGHV).¹

3.2. La SLP se mantuvo mejor en el grupo de I+V en comparación con el grupo de Clb+O, independientemente de la situación de la enfermedad mínima residual o EMR (≥10^-4), medida a los tres meses tras finalizar el tratamiento.¹

3.3. Dos años después de finalizar el tratamiento, la SLP estimada fue ≥ 90% para los pacientes con LLC e IGHV mutado, independientemente del estado de EMR, y para el 60% de los pacientes con LLC e IGHV no mutado que lograron enfermedad mínima residual indetectable.¹

3.3.31. uIGHV es un factor pronóstico y predictivo clave asociado con la LLC de alto riesgo que puede ayudar a predecir los resultados de la enfermedad e informar las opciones de tratamiento.¹

Los datos actualizados mostraron que el perfil de seguridad del régimen I+V era consistente con los perfiles de seguridad conocidos de ibrutinib y venetoclax.

“Ibrutinib ha ayudado a cambiar el tratamiento de referencia de los adultos que viven con LLC y otras neoplasias de células B, y este estudio amplía la extensa evidencia que respalda su potencial para mejorar la supervivencia de los pacientes con LLC ”, ha señalado el Dr. Craig Tendler, vicepresidente de Desarrollo Avanzado y Asuntos Médicos Globales de Janssen Research & Development, LLC. “En Janssen, estamos comprometidos con el abordaje de las necesidades no cubiertas de los pacientes con LLC a través de la inversión continua en nuestro programa de desarrollo clínico de ibrutinib”.

Además de los resultados de GLOW, también se han presentado datos de la cohorte de EMR del estudio de fase 2 CAPTIVATE (PCYC-1142) (Abstract N.º 92), que utilizó el mismo esquema de tratamiento con I+V para los primeros 15 ciclos que el estudio GLOW, en la misma sesión oral en ASH 2022⁷. Después de los primeros 15 ciclos, los pacientes con EMR indetectable confirmada (n = 86) fueron aleatorizados para recibir ibrutinib o placebo. La supervivencia libre de enfermedad tres años después de la aleatorización fue del 93% para ibrutinib y del 85 % para placebo. Las tasas de SLP a los cuatro años desde el inicio del tratamiento fueron del 95 % y el 88 %, respectivamente, y las tasas de SG fueron del 98 % y el 100%.⁷

Durante los 3 años post-aleatorización en el estudio CAPTIVATE, no se produjeron nuevos eventos de fibrilación auricular en el brazo de placebo y no se produjeron nuevos eventos de hemorragia de grado tres o superior en ninguno de los brazos. La incidencia de hipertensión, artralgia, neutropenia y diarrea fue generalmente baja en el grupo de placebo durante este período.⁷ No se produjeron muertes en ninguno de los grupos durante los últimos 12 meses de seguimiento.⁷

En agosto de 2022, la Comisión Europea otorgó la autorización de comercialización para la extensión de la indicación de ibrutinib en una combinación con venetoclax para adultos con LLC no tratada previamente.⁸ La aprobación se basa en los estudios Fase 3 GLOW y Fase 2 CAPTIVATE.

Acerca del estudio GLOW

El estudio de fase 3 GLOW (n=211; mediana de edad de 71 años) es un ensayo aleatorizado y abierto que evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento de duración fija con I+V en primera línea frente a Clb+O en pacientes de edad avanzada (≥65 años) con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas, o pacientes de 18 a 64 años con una puntuación en la escala de calificación de enfermedad acumulada (CIRS, por sus siglas en inglés) mayor de seis o un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min, sin del(17p) ni mutaciones conocidas en TP53.⁹ Los pacientes del estudio fueron asignados aleatoriamente para recibir 3 ciclos de inicio con ibrutinib y a continuación 12 ciclos de I+V (n=106) o 6 ciclos de Clb+O (n=105).⁵

Entre los pacientes con respuesta parcial o mayor, se evaluó la EMR en sangre periférica utilizando secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés) a través de clonoSEQ durante el tratamiento y a intervalos de 3 a 6 meses tras el mismo.⁵ Los datos de ClonoSEQ se utilizaron como parte del análisis clonal de la LLC.⁵

El objetivo primario es la SLP evaluada por un comité de revisión independiente. Los objetivos secundarios del estudio incluyen la tasa de EMR negativa, la tasa de respuesta global, la SG, la duración de la respuesta y el tiempo hasta el siguiente tratamiento.⁵

Acerca del estudio CAPTIVATE

El estudio de fase 2 CAPTIVATE evaluó a pacientes adultos de 70 años o menos con LLC no tratada previamente, incluidos pacientes con enfermedad de alto riesgo, en dos cohortes: una cohorte guiada por la EMR (n=164; mediana de edad de 58 años) y otra de duración fija (n=159; mediana de edad de 60 años).¹⁰ Los pacientes de la cohorte de duración fija recibieron 3 ciclos de ibrutinib seguidos de 12 ciclos de I+V (ibrutinib oral [420 mg/d]; venetoclax oral [aumentando la dosis durante 5 semanas hasta 400 mg/d]).⁷ Los pacientes que cumplieron con los estrictos criterios de asignación aleatoria para EMR indetectable confirmada se asignaron aleatoriamente 1:1 a placebo o ibrutinib en doble ciego; los pacientes sin EMR indetectable confirmada fueron asignados aleatoriamente 1:1 a ibrutinib de etiqueta abierta o ibrutinib más venetoclax.¹⁰ El objetivo principal fue la tasa de supervivencia libre de enfermedad a 1 año en la población EMR indetectable confirmada.⁷

Acerca de ibrutinib

Ibrutinib es un medicamento oral que se administra una vez al día, desarrollado y comercializado conjuntamente por Janssen Biotech, Inc. y Pharmacyclics LLC, una compañía de AbbVie .¹¹ Ibrutinib bloquea la proteína tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés), necesaria para que los linfocitos B normales y anómalos, incluidos determinados linfocitos cancerosos, se multipliquen y propaguen.¹² Al bloquear la BTK, ibrutinib puede ayudar a alejar a los linfocitos B anómalos de sus entornos nutritivos e inhibe su proliferación.¹³

Ibrutinib está aprobado en más de 100 países y se ha utilizado para tratar a más de 270.000 pacientes en todo el mundo .¹⁴ Hay más de 50 ensayos clínicos de patrocinio empresarial, incluidos 18 estudios de fase 3, a lo largo de 11 años, que evalúan la eficacia y seguridad de ibrutinib.^11,15 En octubre de 2021, se incorporó ibrutinib a la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales (LME) de la Organización Mundial de la Salud, que incluye los medicamentos que abordan prioridades sanitarias mundiales y que deben estar disponibles y asequibles para todos.¹⁶

Ibrutinib fue aprobado por primera vez por la Comisión Europea (CE) en 2014, y las indicaciones aprobadas hasta la fecha incluyen:¹¹

· En monoterapia o en combinación con rituximab o con obinutuzumab o con venetoclax para el tratamiento de pacientes adultos con LLC no tratada previamente.

· En monoterapia o en combinación con bendamustina y rituximab (BR) para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo.

· En monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recaída o refractario (RR)

· En monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW) que han recibido al menos un tratamiento previo o como tratamiento de primera línea en pacientes en los que la inmuno-quimioterapia no se considera apropiada. En combinación con rituximab, para el tratamiento de pacientes adultos con MW.

Para conocer el listado completo de efectos adversos, la información posológica y de administración, las contraindicaciones y otras precauciones en el uso de ibrutinib, consulte su  ficha técnica.

Acerca de la leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un cáncer de la sangre de habitualmente lento crecimiento que afecta a los glóbulos blancos.¹⁷ La incidencia general de la LLC en Europa es de aproximadamente 4,92 casos por cada 100.000 personas al año y es aproximadamente 1,5 veces más frecuente en varones que en mujeres.¹⁸ La LLC es, predominantemente, una enfermedad que afecta a los pacientes de edad avanzada, con una mediana de edad de 72 años en el momento del diagnóstico.¹⁹

Aunque los resultados para los pacientes han mejorado drásticamente en las últimas décadas, la enfermedad sigue caracterizándose por episodios consecutivos de progresión y necesidad de tratamiento.⁴ A menudo se prescriben a los pacientes diversas líneas de tratamiento conforme recidivan o se hacen resistentes a los tratamientos.²⁰

†El Dr. Niemann ha trabajado como consultor para Janssen; no ha recibido ninguna remuneración por ningún trabajo con los medios de comunicación.

Precauciones en relación a las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas a IMBRUVICA (ibrutinib). Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV, Janssen Research & Development, LLC y Janssen-Cilag Limited o cualquiera otra de las compañías del grupo Janssen Pharmaceutical y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, l os nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 2 de enero de 2022, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov , www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias:

[1] Neimann C., et al. Residual Disease Kinetics Among Patients with High-Risk Factors Treated with First-Line Fixed-Duration Ibrutinib plus Venetoclax (Ibr+Ven) versus Chlorambucil plus Obinutuzumab (Clb+O): the GLOW Study. 2022 American Society of Hematology Annual Meeting. 10 de diciembre de 2022.

2 Yao Y., et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022; 21: 4.

3 American Cancer Society. What is Chronic Lymphocytic Leukemia. Disponible en: https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia . Último acceso: diciembre de 2022.

4 Moreno C. Standard treatment approaches for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia after frontline chemoimmunotherapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020:33-40.

5 Kater AP, et al. Fixed-Duration Ibrutinib-Venetoclax in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Comorbidities. N Eng J Med Evidence. 2022. DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200006.

6 The Leukemia and Lymphoma Society. Chronic Lymphocytic Leukemia. White Plains, NY: The Leukemia and Lymphoma Society; 2014. Publication No. PS34 40M.

7 Allen J., et al. Treatment Outcomes After Undetectable MRD With First-Line Ibrutinib (Ibr) Plus Venetoclax (Ven): Fixed Duration Treatment (Placebo) Versus Continued Ibr With Up to 5 Years Median Follow-up in the CAPTIVATE Study. 2022 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. December 10, 2022.

8 Janssen.com/emea. European Commission Approves IMBRUVICA® (ibrutinib) in a Fixed-Duration Combination Regimen for Adult Patients with Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL). Disponible en: https://www.janssen.com/emea/sites/www_janssen_com_emea/files/emea_glow_ec_approval_release_2022_0.pdf. Último acceso: diciembre de 2022.

9 ClinicalTrials.gov. A Study of the Combination of Ibrutinib Plus Venetoclax Versus Chlorambucil Plus Obinutuzumab for the First-line Treatment of Participants With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) (GLOW). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03462719. Último acceso: diciembre de 2022.

10 ClinicalTrials.gov. Ibrutinib Plus Venetoclax in Subjects With Treatment-naive Chronic Lymphocytic Leukemia /Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) (CAPTIVATE). Disponible en: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02910583. Último acceso: diciembre de 2022.

11 Imbruvica Summary of Product Characteristics, Noviembre de 2022. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/... Último acceso: noviembre de 2022.

12 Turetsky A, et al. Single cell imaging of Bruton's tyrosine kinase using an irreversible inhibitor. Sci Rep. 2014;4:4782.

13 de Rooij MF, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012. 119(11):2590-2594.

14 Janssen Data on File (RF-241102). Global number of cumulative patients treated with Ibrutinib since launch. Junio de 2022.

15 Pollyea DA, et al. A Phase I Dose Escalation Study of the Btk Inhibitor PCI-32765 in Relapsed and Refractory B Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Use of a Novel Fluorescent Probe Pharmacodynamic Assay. Blood. 2009. 114(22): 3713

16 World Health Organisation. WHO prioritizes access to diabetes and cancer treatments in new Essential Medicines Lists. Disponible en: https://www.who.int/news/... . Último acceso: diciembre de 2022.

17 American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia? Disponible en:

https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia. Último acceso: diciembre de 2022.

18 Sant M, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010. 116:3724–34.

19 Eichhorst B, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol. 2021 Jan;32(1):23-33.

20 Bewarder M, et al. Current Treatment Options in CLL. Cancers (Basel). 2021;13(10):2468.

Fuente: Cícero Comunicación