Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado la concesión por parte de la Comisión Europea de la autorización de comercialización para el uso ampliado de IMBRUVICA^® (ibrutinib) en un régimen de combinación oral, de duración fija (DF), con venetoclax (I+V) para adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) sin tratamiento previo. La aprobación se basa en el estudio pivotal fase 3 GLOW, que demostró una supervivencia libre de progresión (SLP) superior en pacientes tratados conI+V frente a clorambucilo-obinutuzumab (Clb+O) y en la cohorte de DF del estudio fase 2 CAPTIVATE, que mostró respuestas profundas y duraderas en pacientes tratados con I+V, incluidos aquellos con características de alto riesgo.^[1],[2]

“El desarrollo de tratamientos innovadores sigue siendo de una importancia vital en la LLC para garantizar que tenemos la opción y la capacidad de adaptar el tratamiento de la mejor manera a las necesidades y preferencias individuales del paciente”, ha señalado el Dr. Edmond Chan, director del área terapéutica de Hematología para EMEA de Janssen-Cilag Limited. “A lo largo de los últimos 11 años, se ha establecido el perfil de eficacia y seguridad de ibrutinib en ensayos clínicos y contextos de vida real. Con esta aprobación, los profesionales sanitarios contarán con la flexibilidad de utilizar ibrutinib, o bien en un régimen de combinación de duración fija con venetoclax o como tratamiento continuo en monoterapia en primera línea en la LLC”, ha agregado.

En Europa, ibrutinib ya está aprobado como tratamiento continuo en diversas indicaciones en tres cánceres de la sangre (LLC, linfoma de células del manto y macroglobulinemia de Waldenström).[3] En la LLC, los resultados de los pacientes han mejorado en la última década.[4] Una ola de innovación, que incluye la llegada de nuevos tratamientos orales que actúan sobre la biología subyacente de la enfermedad, ha hecho que cambie el tratamiento de referencia desde la quimioinmunoterapia a los fármacos dirigidos y regímenes de combinación.⁴Sigue habiendo necesidades por cubrir, incluyendo combinaciones de tratamientos dirigidos de duración finita que proporcionen remisiones duraderas y la flexibilidad para un mejor tratamiento de primera línea. ¹

“Los mecanismos de acción distintos y sinérgicos de ibrutinib y venetoclax y el potencial de este régimen de combinación de conseguir remisiones libres de tratamiento marcan un importante avance en nuestro modo de abordar el tratamiento de la LLC en primera línea” ha declarado el Dr. Arnon Kater^†, director adjunto de Hematología en los Centros Médicos de la Universidad de Ámsterdam, director del grupo de trabajo en LLC HOVON en Países Bajos e investigador principal del estudio GLOW. Además, ha añadido que “estos tratamientos altamente activos frente al cáncer de la sangre no solo se combinan para proporcionar una supervivencia libre de progresión superior frente a la combinación de clorambucilo con obinutuzumab, sino que también consiguen un aclaramiento robusto de la enfermedad en el tejido linfoide, la sangre y la médula ósea, y un mantenimiento temprano de esas respuestas después de suspender el tratamiento”.

La aprobación de la CE está respaldada por datos del estudio pivotal fase 3 GLOW (NCT03462719), que demostró que la combinación I+V fue superior a Clb+O con respecto al objetivo primario de estudio, la SLP evaluada por un comité de revisión independiente, en pacientes con LLC de edad avanzada o unfit (en mal estado de salud) (cociente de riesgos de la SLP [HR]: 0,216; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,131 a 0,357; P<0,001). ¹La mejora en la SLP con I+V fue similar en los subgrupos predefinidos, incluyendo los pacientes de edad más avanzada y aquellos con comorbilidades y características citogenéticas de alto riesgo. ¹También está respaldada por los datos de la cohorte de duración fija del estudio fase 2 CAPTIVATE (NCT02910583), que evaluó el uso de I+V en pacientes mayores de 70 años o menores, con LLC no tratada previamente, incluyendo pacientes con LLC de alto riesgo citogenético.²

Los datos de estos estudios se publicaron recientemente en NEJM Evidence ¹ y Blood, ² respectivamente, y los análisis primarios se presentaron en comunicaciones orales en el congreso de 2021 de la Asociación Europea de Hematología (EHA). Asimismo, en el congreso anual de 2021 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) se presentaron análisis secundarios del estudio GLOW y en el congreso de 2022 de la EHA se dieron a conocer datos adicionales del estudio CAPTIVATE, incluidos resultados clínicos a tres años y evidencias sobre la restauración del sistema inmune tras el tratamiento.

Datos actualizados de ambos estudios mostraron que el perfil de seguridad del régimen I+V fue consistente con los perfiles de seguridad conocidos de ibrutinib y venetoclax. En GLOW, los eventos adversos más frecuentes fueron diarrea (50,9%) y neutropenia (41,5%) en el grupo de I+V y neutropenia (58,1%) y reacciones relacionadas con la perfusión (29,5%) en el grupo de Clb+O. ¹Se dieron eventos adversos de grado 3 o superior en el 75,5% y el 69,5% de los pacientes de los grupos de I+V y Clb+O, respectivamente.¹ Se desarrolló fibrilación auricular de cualquier grado en 15 pacientes (14,2%) que recibieron I+V y en dos pacientes (1,9%) que recibieron Clb+O; sin embargo, solo dos pacientes (1,9%) suspendieron el tratamiento con ibrutinib debido a la fibrilación auricular, manteniendo el tratamiento con venetoclax.¹Aunque los datos de supervivencia global no son maduros aún, con una mediana de seguimiento de 34 meses, se produjeron 11 fallecimientos en el grupo de I+V y 16 en el de Clb+O (HR: 0,760; IC del 95%, 0,352 a 1,642).¹En la cohorte de duración fija de CAPTIVATE, los eventos adversos más frecuentes fueron diarrea (62%), náuseas (43%), neutropenia (42%) y artralgia (33%) y fueron principalmente de grado 1 o 2 en cuanto a su gravedad.²Los eventos adversos más frecuentes de grados 3/4 fueron neutropenia (33%), hipertensión (6%) y reducción del recuento de neutrófilos (5%). Se produjeron eventos adversos graves en 36 pacientes (23%) y un evento adverso fatal.²

“Ibrutinib fue el primer inhibidor de la BTK aprobado a nivel mundial que ha ayudado a transformar los resultados y la calidad de vida de los pacientes que padecen cánceres de la sangre, como la LLC”, ha declarado Dr. Craig Tendler, director mundial de Desarrollo Avanzado, Diagnósticos y Asuntos Médicos de Hematología y Oncología de Janssen Research & Development, LLC.  “Esta aprobación refuerza nuestra incesante ambición por avanzar y optimizar los regímenes de tratamiento, incluida esta combinación de ibrutinib y venetoclax, completamente oral, que se administra una vez al día, de duración fija y que proporciona remisiones profundas y duraderas a los pacientes con LLC no tratada previamente”.

Acerca de ibrutinib

Ibrutinib es un medicamento oral que se administra en un único comprimido una vez al día desarrollado y comercializado conjuntamente por Janssen Biotech, Inc. y Pharmacyclics LLC, una compañía de AbbVie.³ Ibrutinib inhibe la proteína tirosina quinasa de Bruton (BTK), necesaria para que los linfocitos B normales y anómalos, incluidos determinados linfocitos neoplásicos, se multipliquen y propaguen. [5]Al bloquear la BTK, ibrutinib permite alejar a los linfocitos B anómalos de sus entornos nutritivos e inhibir su proliferación.[6]

Ibrutinib está aprobado en más de 100 países y se ha utilizado para tratar a más de 250.000 pacientes en todo el mundo.[7]Hay más de 50 ensayos clínicos patrocinados por la compañía, incluidos 18 estudios fase 3, que evalúan la eficacia y seguridad de ibrutinib a lo largo de 11 años. ^{3, [8]} En octubre de 2021, se incorporó ibrutinib a la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales (LME) de la Organización Mundial de la Salud, que incluye los medicamentos que abordanprioridades sanitarias mundiales y que deben estar disponibles y ser accesibles para todos. [9]

Ibrutinib fue autorizado por primera vez por la Comisión Europea (CE) en 2014, y las indicaciones aprobadas hasta la fecha incluyen: ³

• Como monoterapia o en combinación con rituximab o obinutuzumab o venetoclax para el tratamiento de pacientes adultos con LLC sin tratamiento previo.
• Como monoterapia o en combinación con bendamustina y rituximab (BR) para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo.
• Como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recaída o refractario (RR).
• Como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW) que han recibido al menos un tratamiento previo o como tratamiento de primera línea en pacientes en los que la inmunoquimioterapia no se considera apropiada. En combinación con rituximab para el tratamiento de pacientes adultos con MW.

Para conocer el listado completo de acontecimientos adversos, la información posológica y de administración, las contraindicaciones y otras precauciones en el uso de ibrutinib, consulte la  ficha técnica .

Acerca del estudio GLOW

El estudio fase 3 GLOW (N=211; mediana de edad, 71 años) es un ensayo aleatorizado y abierto que evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento de duración fija con I+V en primera línea frente a Clb+O en pacientes de edad avanzada (≥65 años) con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas, o pacientes de 18-64 años con una puntuación en la escala de valoración acumulativa de enfermedad (CIRS) mayor de 6 o un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min, sin del(17p) ni mutaciones conocidas en TP53. ¹ Los pacientes del estudio fueron asignados aleatoriamente para recibir 3 ciclos de inicio con ibrutinib seguidos de 12 ciclos de I+V (n=106) o 6 ciclos de Clb+O (n=105). ¹ El criterio de valoración principal fue la SLP evaluada por un comité de revisión independiente. ¹

Acerca del estudio CAPTIVATE

El estudio fase 2 CAPTIVATE evaluó a pacientes adultos de 70 años o menores con LLC no tratada anteriormente, incluidos pacientes con enfermedad de alto riesgo, en dos cohortes: una cohorte guiada por la EMR (N=164; mediana de edad de 58 años) y otra de duración fija (N=159; mediana de edad de 60 años). [10] Los pacientes de la cohorte de duración fija recibieron 3 ciclos de ibrutinib de inicio seguidos de 12 ciclos de I+V (ibrutinib oral [420 mg/d]; venetoclax oral [aumentando dosis durante 5 semanas hasta 400 mg/d]) y el objetivo primario fue la evaluación de las tasas de respuestas completas (RC). ²

Acerca de la leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un cáncer de la sangre habitualmente de curso crónico que afecta a los glóbulos blancos.[11] La incidencia general de la LLC en Europa es de aproximadamente 4,92 casos por cada 100.000 personas al año y es aproximadamente 1,5 veces más frecuente en varones que en mujeres. [12] La LLC es, predominantemente, una enfermedad que afecta a las personas de edad avanzada, con una mediana de edad de 72 años en el momento del diagnóstico.[13]

Aunque los resultados de los pacientes han mejorado drásticamente en las últimas décadas, la enfermedad sigue caracterizándose por episodios consecutivos de progresión de la enfermedad y necesidad de tratamiento. ⁴ A menudo se prescriben a los pacientes diversas líneas de tratamiento conforme recaen o se hacen resistentes a los tratamientos. [14]

^†El Dr. Kater ha trabajado como consultor para Janssen; no ha recibido ninguna remuneración por ningún trabajo para los medios de comunicación.

Precauciones en relación a las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas al desarrollo de IMBRUVICA. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV, Janssen Research & Development, LLC y Janssen-Cilag Limited o cualquiera otra de las compañías del grupo Janssen Pharmaceutical y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 2 de enero de 2022, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov , www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias

[1] Kater AP, et al. Fixed-Duration Ibrutinib-Venetoclax in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Comorbidities. N Eng J Med Evidence . 2022. DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200006.

[2] Tam et al. Fixed-duration ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of CLL: primary analysis of the CAPTIVATE FD cohort. Blood . 2022. 139(22):3278–3289.

[3] Imbruvica Summary of Product Characteristics, January 2022. Disponible en: Imbruvica, INN-ibrutinib (europa.eu) . Last accessed: June 2022.

[4] Moreno C. Standard treatment approaches for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia after frontline chemoimmunotherapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020:33-40.

[5] Turetsky A, et al. Single cell imaging of Bruton's tyrosine kinase using an irreversible inhibitor. Sci Rep . 2014;4:4782.

[6] de Rooij MF, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood . 2012. 119(11):2590-2594.

[7] Janssen Data on File (RF-152098). Global number of cumulative patients treated with Ibrutinib since launch. October 2021.

[8] Pollyea DA, et al. A Phase I Dose Escalation Study of the Btk Inhibitor PCI-32765 in Relapsed and Refractory B Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Use of a Novel Fluorescent Probe Pharmacodynamic Assay. Blood . 2009. 114(22): 3713

[9] World Health Organisation. WHO prioritizes access to diabetes and cancer treatments in new Essential Medicines Lists. Disponible en: https://www.who.int/news/item/01-10-2021-who-prioritizes-access-to-diabetes-and-cancer-treatments-in-new-essential-medicines-lists.Último acceso: agosto de 2022.

[10] ClinicalTrials.gov. Ibrutinib Plus Venetoclax in Subjects With Treatment-naive Chronic Lymphocytic Leukemia /Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) (CAPTIVATE). Disponible en: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02910583. Último acceso: agosto de 2022.

[11] American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia? Disponible en: https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html . Último acceso: agosto de 2022.

[12] Sant M, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood . 2010. 116:3724–34.

[13] Eichhorst B, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol . 2021 Jan;32(1):23-33.

[14] Bewarder M, et al. Current Treatment Options in CLL. Cancers (Basel) . 2021;13(10):2468.

Fuente: Cícero Comunicación