Los resultados positivos del ensayo de fase III PROpel, en el que han participado 43 pacientes de seis centros españoles, indicaron que la administración de olaparib, el medicamento desarrollado y comercializado por AstraZeneca y MSD, en combinación con abiraterona, demostró ofrecer un incremento estadística y clínicamente significativo de la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr), en comparación con tratamiento estándar actual, en el que solo se emplea abiraterona como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm), con o sin mutaciones del gen de reparación por recombinación homóloga (HR).

Estos resultados se han presentado el 17 de febrero en sesión plenaria en el Simposio sobre Cánceres Genitourinarios de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO GU) de 2022.

El cáncer de próstata es el segundo cáncer más frecuente en pacientes varones, causando aproximadamente 375.000 fallecimientos en 2020¹en todo el mundo. Los pacientes con cáncer de próstata avanzado tienen un pronóstico especialmente poco favorable y la tasa de supervivencia a cinco años sigue siendo baja^1,2,3. Aproximadamente la mitad de los pacientes con CPRCm recibe sólo una línea de tratamiento activo, con una reducción de los beneficios de las terapias posteriores^4,5,6,7. Las mutaciones del gen HRR se observan en, aproximadamente, el 20-30% de los pacientes con CPRCm⁸.

Fred Saad, catedrático y jefe de Urología y director de Oncología Genitourinaria en el Centro Hospitalario de la Universidad de Montreal e investigador principal del ensayo, ha declarado: "tengo claro que el pronóstico del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) es poco favorable, y muchos pacientes sólo pueden recibir una línea de tratamiento eficaz. Los resultados del ensayo clínico PROpel, que demostraron que la administración de la combinación retrasó significativamente la progresión de la enfermedad en comparación al uso de abiraterona más placebo durante más de ocho meses, mostraron el potencial de esta combinación para convertirse en una nueva opción de tratamiento estándar en CPRCm si esta terapia se aprueba".

Por otra parte, Susan Galbraith, vicepresidenta Ejecutiva de I+D en Oncología de AstraZeneca, ha afirmado que "esta combinación tiene potencial para ofrecer a los pacientes más tiempo sin progresión de la enfermedad, manteniendo al mismo tiempo su calidad de vida. Los resultados del ensayo clínico PROpel han demostrado ofrecer una mejora clínica significativa en comparación con un tratamiento estándar activo en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, independientemente de si tienen o no una mutación del gen de reparación por recombinación homóloga".

Asimismo, Roy Baynes, vicepresidente Senior y director de Global Clinical Development y  Chief Medical Officer de MSD Research Laboratories, ha indicado que: "los resultados del ensayo clínico PROpel mostraron que la administración de la combinación de olaparib y abiraterone más prednisona redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o fallecimiento en un tercio, en comparación con el tratamiento estándar actual como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, independientemente del estado de sus biomarcadores. Esperamos poder comentar lo antes posible estos importantes resultados con las autoridades sanitarias mundiales y agradecemos a los pacientes, a los cuidadores y a los hospitales e investigadores su participación en este estudio".

En un análisis provisional predefinido, la administración de la combinación redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o fallecimiento en un 34% en comparación con el empleo único de abiraterona (basado en un cociente de riesgo [CR] de 0,66 con un intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,54-0,81; p<0,0001). La mediana de la supervivencia sin progresión radiológica fue de 24,8 meses para la combinación, en comparación con el 16,6 para el empleo de abiraterona más placebo.

Los resultados también mostraron una tendencia favorable al incremento de la supervivencia global (SG) de la combinación en comparación con abiraterona más placebo, aunque la diferencia no alcanzó un valor estadísticamente significativo en el momento de este valor de corte de los datos (análisis con un 29% de madurez de los datos). El ensayo seguirá evaluando la supervivencia global como criterio de valoración secundario clave.

Los datos adicionales de los criterios de valoración de la eficacia - como el tiempo hasta el primer tratamiento posterior (TFST), la segunda supervivencia libre de progresión (PFS2), la tasa de respuesta objetiva (ORR), así como los niveles de antígeno específico de la próstata (PSA) y el recuento de células tumorales circulantes- respaldan aún más el beneficio del tratamiento de la combinación en comparación con abiraterona más placebo en la población general que participó en el ensayo.

La seguridad y la tolerancia del uso de la combinación coincidieron con las observadas en ensayos clínicos anteriores y con los perfiles conocidos de cada medicamento de forma individual. No se observó un aumento de la tasa de interrupción de abiraterona en los pacientes tratados con la combinación, y no se registró un empeoramiento en la calidad de vida en comparación con los pacientes tratados únicamente con abiraterona (cuestionario de Evaluación Funcional del Tratamiento contra el Cáncer de Próstata (FACT-P)).

Resumen de los resultados del ensayo clínico PROpel

1. Datos de la supervivencia sin progresión evaluados por el investigador; análisis provisional con un 50% de madurez (394 incidentes en 796 pacientes)

2. Evaluado por una revisión central independiente ciega (BICR)

3. El análisis de la supervivencia global se realizó con una madurez del 29% (228 incidentes en 796 pacientes) y con un límite de significancia de 0,001 (a dos bandas); no se alcanzó la significancia estadística. El seguimiento de la supervivencia aún continúa y se han planificado nuevos análisis. 

4. No calculable

5. Nominal

6. Pacientes con enfermedad evaluable en la base de referencia según los criterios RECIST 1.1, evaluación del investigador.

7. Análisis exploratorio de subgrupos según el estado de HRRm. El estado de HRRm de los pacientes en PROpel se determinó de forma retrospectiva utilizando los resultados de las pruebas de HRRm en tejido tumoral y en plasma ctDNA. Los pacientes se clasificaron como HRRm si se detectaba una o más mutaciones del gen en cualquiera de las dos pruebas; los pacientes se clasificaron como no HRRm si no se detectaba ninguna mutación del gen HRR en ninguna de las dos pruebas; 18 pacientes no obtuvieron un resultado válido de las pruebas HRR del tejido tumoral o ctDNA y se excluyeron de este análisis de subgrupos. El análisis se realizó mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox que incluía condiciones para el grupo en tratamiento, el factor de subgrupo y una interacción del tratamiento por el subgrupo.

Los efectos adversos (EA) más frecuentes (mayores o iguales para el 20% de los pacientes) fueron anemia (45%), náuseas (28%) y fatiga (28%). Los EA de grado 3 o superior fueron anemia (15%), hipertensión (4%), infección del tracto urinario (2%), fatiga (1%), disminución del apetito (1%), vómitos (1%), astenia (1%), dolor de espalda (1%), diarrea (1%). Aproximadamente el 86% de los pacientes tratados con olaparib en combinación con abiraterona que experimentaron efectos adversos seguían en tratamiento en el momento del corte de datos.

En septiembre de 2021, el Comité Independiente de Supervisión de Datos concluyó en un análisis provisional previsto que el ensayo clínico PROpel cumplía el criterio de valoración principal de la supervivencia sin progresión radiográfica (SLPr).

Notas

Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

El cáncer de próstata metastásico se asocia a una importante tasa de mortalidad³. El desarrollo del cáncer de próstata suele estar impulsado por las hormonas sexuales masculinas denominadas andrógenos, incluida la testosterona⁹.

En los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm), su cáncer de próstata crece y se extiende a otras partes del cuerpo a pesar del uso de un tratamiento para privación de andrógenos para bloquear la acción de las hormonas sexuales masculinas¹⁰. Aproximadamente el 10-20% de los pacientes con cáncer de próstata avanzado desarrollarán un cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) en un plazo de cinco años y, al menos, el 84% de estos pacientes tendrán metástasis en el momento del diagnóstico del CPRC¹⁰.

De los pacientes sin metástasis en el momento del diagnóstico del CPRC, el 33% tiene probabilidad de desarrollar metástasis en un plazo de dos años¹¹. A pesar de los avances en el tratamiento del CPRC conseguidos en la última década con el tratamiento con taxanos y nuevos agentes hormonales (NHA), cuando los pacientes no obtienen los efectos esperados con la terapia de primera línea, el efecto del tratamiento de segunda línea contra el cáncer disminuye significativamente, por lo que existe una gran necesidad de nuevos tratamientos médicos para esta población^10,12,13,14.

PROpel

PROpel es un ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego y multicéntrico que evalúa la eficacia, la seguridad y la tolerancia de olaparib en comparación con un placebo cuando se administra junto con abiraterona en hombres con CPRCm que no han recibido quimioterapia ni nuevos agentes hormonales como tratamiento de primera línea.

Los hombres de ambos grupos de tratamiento también recibirán prednisona o prednisolona dos veces al día. El criterio de valoración principal es la supervivencia sin progresión radiográfica (SLPr) y los criterios de valoración secundarios son la supervivencia general (SG), la segunda supervivencia sin progresión (SLP2) y el Tiempo hasta el primer tratamiento posterior (TFST).

Para más información sobre el ensayo, visite ClinicalTrials.gov. 

Olaparib

Este fármaco es el primer inhibidor de PARP de su clase dirigido a bloquear la respuesta al daño en el ADN (DDR) en células/tumores que presentan una deficiencia en la reparación de la recombinación homóloga (HRR), como es el caso de aquellos con mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2, o aquellos en los que la deficiencia se encuentra inducida por otros agentes (como los nuevos agentes hormonales -NHA) ²³.

La inhibición de PARP con el fármaco genera la captura de PARP vinculado a las roturas de la cadena simple del ADN, el estancamiento de las horquillas de replicación, su colapso y, con ello, las roturas de la doble cadena del ADN y la muerte de las células cancerosas. En el ensayo de fase III PROpel, olaparib se combina con abiraterona, un NHA que se dirige a la vía del receptor de andrógenos (RA).

La señalización del receptor de andrógenos activa un programa transcripcional que es fundamental para el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales en el cáncer de próstata^15,16. Los modelos preclínicos han identificado interacciones entre la señalización de PARP y la ruta del AR que apoyan la observación de un efecto antitumoral combinado de olaparib y los nuevos agentes hormonales, como la abiraterona, tanto en el cáncer de próstata con deficiencia de HRR como en el que cuenta con HRR^17,18,19.

Se ha indicado de que la proteína PARP1 es necesaria para la actividad transcripcional de los receptores de andrógenos; por lo tanto, la inhibición de la PARP con olaparib puede perjudicar la manifestación de los genes diana de los receptores de andrógenos y potenciar la actividad de los NHA^15,18,20_. Además, se cree que la abiraterona puede alterar/inhibir la transcripción de algunos genes HRR, lo que puede inducir una deficiencia de los HRR y aumentar la sensibilidad a la inhibición de la PARP^17,19,21,22.

La colaboración estratégica en oncología de AstraZeneca y MSD

En julio de 2017, AstraZeneca y Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, EE. UU.), conocida como MSD fuera de EE. UU. y Canadá, anunciaron una colaboración estratégica mundial en oncología para desarrollar y comercializar conjuntamente olaparib, un inhibidor del PARP.

Referencias:

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3. Chowdhury S, et al. Real-world outcomes in first-line treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: the prostate cancer registry. Target Oncol. 2020;15(3):301-15.

4. George DJ, et al. Treatment Patterns and Outcomes in Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer in a Real-world Clinical Practice Setting in the United States. Clin Genitourin Cancer. 2020; 18(4):284-294.

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22. Tarish FL, et al. Castration radiosensitizes prostate cancer tissue by impairing DNA double-strand break repair. Sci Transl Med. 2015; 7(312):312re11.

23. Ficha Técnica Olaparib. Disponible en https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/lynparza-epar-medicine-overview_es.pdf - último acceso febrero 2022

Fuente: Edelman