Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado nuevos datos de dos estudios que evalúan la eficacia y seguridad de ibrutinib más venetoclax (I+V) como posible tratamiento de duración finita en pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratados previamente.^1,2 Estos datos se han presentado durante el congreso anual de la Sociedad Americana de Hematología 2021 (ASH por sus siglas en inglés). Nuevos datos del objetivo secundario del estudio fase 3 GLOW (NCT03462719) mostraron que el tratamiento de duración finita con I+V dio lugar a tasas de Enfermedad Mínima Residual No Detectable (EMR ND) más profundas en comparación con los pacientes tratados con clorambucilo más obinutuzumab (Clb+O) y un análisis adicional mostró que las respuestas de uMRD se mantuvieron mejor durante el primer año después del tratamiento).¹

Asimismo, los resultados del estudio fase 2 CAPTIVATE (NCT02910583) del mismo régimen en investigación mostraron que se mantiene la EMR ND y la supervivencia libre de progresión (SLP).² No se produjeron nuevas recaídas de la EMR, progresiones clínicas, ni fallecimientos en los 24 meses de seguimiento del estudio en los pacientes con EMR ND confirmada que fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo o ibrutinib de manera continua.² Estos datos se presentaron en el congreso anual de 2021 de la Sociedad Americana de Hematología.

“Los datos presentados en ASH respaldan el potencial del tratamiento de duración finita con ibrutinib combinado con venetoclax para obtener respuestas mantenidas en el ámbito de la primera línea, con un régimen que es completamente oral y libre de quimioterapia”, ha señalado el Dr. Edmond Chan, director del Área Terapéutica de Hematología para EMEA de Janssen-Cilag Limited. “Estos datos son alentadores, especialmente porque incluyen resultados positivos para los pacientes de alto riesgo, mientras seguimos innovando y trabajando para ofrecer a los médicos nuevas opciones más adecuadas a las necesidades y preferencias de los pacientes”.

Datos sobre los resultados de EMR después del tratamiento de duración finita con ibrutinib más venetoclax del estudio GLOW (Abstract #70)

El estudio fase 3 GLOW es un ensayo aleatorizado y abierto que evaluó el perfil de eficacia y seguridad de la combinación de tratamiento I+V de duración finita en primera línea frente a Clb+O en pacientes de edad avanzada (≥65 años) con LLC, o pacientes de 18-64 años con una puntuación en la escala de calificación de la enfermedad acumulada (CIRS) de más de 6  o un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min, sin del(17p) ni mutaciones conocidas en el gen TP53.¹ Los pacientes del estudio fueron asignados aleatoriamente para recibir I+V (n=106) o Clb+O (n=105).¹ Los datos comunicados anteriormente se presentaron en el congreso virtual de 2021 de la Asociación Europea de Hematología (EHA) y mostraron que el estudio alcanzó el objetivo primario de supervivencia libre de progresión (SLP) evaluado por un comité de revisión independiente (CRI).³

El objetivo secundario preespecificado fue la tasa de EMR ND (EMR ND;<10^-4); la EMR se evaluó mediante secuenciación de nueva generación (SNG) y se informó con un punto de corte de <10^{-4 y} <10^-5.¹ La tasa de RMR ND se notificó a los tres y a los 12 meses de finalizar el tratamiento en ambos brazos.¹

Los datos presentados en ASH 2021 mostraron respuestas más profundas al final del tratamiento y mejores respuestas sostenidas de EMR ND durante el primer año después del tratamiento con I+V totalmente oral y de duración finita una vez al día en comparación con Clb+O.¹ Además, las respuestas fueron proporcionalmente más profundas a nivel de <10-5 en el brazo de I+V frente al brazo de Clb+O tanto en sangre periférica como en médula ósea.¹

“El estudio GLOW combina dos tratamientos sumamente activos contra el cáncer de la sangre que actúan mediante mecanismos complementarios para ofrecer una supervivencia libre de progresión superior frente a clorambucil más obinutuzumab en el tratamiento de primera línea de la LLC”, ha declarado el Dr. Arnon Kater^†, jefe adjunto de Hematología de los Centros Médicos de la Universidad de Ámsterdam, presidente del grupo de trabajo HOVON CLL de Países Bajos e investigador principal del estudio. “Estos últimos resultados de GLOW y CAPTIVATE muestran la posibilidad de conseguir remisiones con esquemas de tratamiento finitos en los pacientes a través de una eficaz eliminación de la enfermedad en el tejido linfoide, la sangre y la médula ósea, y la sostenibilidad precoz de esas respuestas después de suspender el tratamiento”.

Resultados de GLOW:

· Con una mediana de seguimiento actualizada de 34,1 meses, la SLP a 30 meses fue del 80,5% con I+V frente al 35,8% con Clb+O (cociente de riesgos [HR] de 0,212, intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,129-0,349; p < 0,0001).¹

· Tasas de EMR ND <10^-5 fueron más altas para I+V que para Clb+O en médula ósea (40,6% frente a 7,6%) y en sangre periférica (43,4% frente a 18,1%).¹

- Con I+V se observaron respuestas profundas <10^-5 en los pacientes con LLC IGHV no mutado, y la profundidad de la respuesta se reflejó en sangre periférica y en médula ósea.¹

· El análisis adicional evaluó la sostenibilidad de la respuesta de la enfermedad mínima residual entre los 3 y 12 meses siguientes tras finalizar el tratamiento; el 80,4% de los pacientes con I+V mantenía una EMR ND < 10^-5 frente al 26,3% con Clb+O.¹

· La tasa de SLP durante el primer año después del tratamiento se mantuvo en más del 90% con I+V, independientemente del estado de la EMR en médula ósea tres meses después del final del tratamiento.¹

· Se requiere un seguimiento adicional para confirmar el impacto a largo plazo del estado de la EMR en la SLP.¹

Datos de la cohorte de EMR del estudio fase 2 CAPTIVATE (PCYC-1142) (Abstract #68)

El ensayo fase 2 CAPTIVATE evaluó a pacientes adultos menores de 70 años, incluidos pacientes con enfermedad de alto riesgo, en dos cohortes: una cohorte guiada por la EMR donde la duración del tratamiento la determinó la EMR después de 12 ciclos del tratamiento de combinación con I+V; y una cohorte de duración finita en la que todos los pacientes suspendieron el tratamiento después de 12 ciclos de la combinación, independientemente de su EMR.² Los objetivos principales del estudio incluyeron la evaluación de EMR, la SLP y la tasa de respuestas completas.² Los datos del análisis primario de las cohortes de duración finita y de las guiadas por MRD se comunicaron previamente.^4,5 Entre los pacientes de alto riesgo, se incluyeron aquellos sin mutación en IGHV (60% de los pacientes), aquellos con del(17p)/mutación en el gen TP53 (20%), aquellos con cariotipo complejo (19%) y los que presentaban del(11q) sin del(17p) (17%).² Los pacientes de la cohorte guiada por la EMR (n=164; mediana de edad de 58 años) que alcanzaron EMR ND, [definida como una EMR ND (<10^–4 por citometría de flujo de 8 colores) de manera seriada durante al menos tres ciclos y EMR ND tanto en sangre periférica como en médula ósea con el tratamiento de combinación], fueron aleatorizados de manera doblemente enmascarada para continuar el tratamiento con ibrutinib en monoterapia o recibir placebo hasta la progresión de la enfermedad.² Los pacientes de la cohorte guiada por la EMR que no alcanzaron EMR ND después de 12 ciclos de tratamiento con la combinación I+V fueron aleatorizados para continuar con ibrutinib en monoterapia o con la combinación.²

La SLP se definió como la ausencia de recaída de la EMR (≥10^–2 confirmada en dos ocasiones distintas) y sin progresión de la enfermedad (PE) ni fallecimiento a partir de la aleatorización después de 15 ciclos de tratamiento.2 Las tasas de SLP con el tratamiento finito (aleatorizado a placebo) fueron del 95% con un año adicional de seguimiento.² No se produjeron disminuciones en las tasas de EMR, progresiones de la enfermedad, ni fallecimientos en los pacientes con EMR ND confirmada tratados con placebo o ibrutinib.² Datos preliminares sugieren que los pacientes que progresan después del tratamiento de finito con I+V pueden volver a ser tratados con éxito con ibrutinib en monoterapia.²

Además, las tasas estimadas de SLP a los 36 meses fueron del 95,3% con placebo y del 100% con ibrutinib (IC del 95%, diferencia del 4,7%, -1,6–10,9, log-rank global p=0,1573; placebo 82,7– 98,8, ibrutinib 100-100).² Entre los 12 pacientes que progresaron tras el tratamiento de duración finita, nueve pacientes obtuvieron una respuesta parcial con ibrutinib en monoterapia con un seguimiento limitado; tres pacientes están pendientes de evaluación.²

Con una mediana de seguimiento del estudio de 38 meses, el perfil de seguridad del régimen de I+V en CAPTIVATE fue consistente con los perfiles de seguridad conocidos de ibrutinib y venetoclax.² Los acontecimientos adversos (EA) más frecuentes de cualquier grado entre los 13 y los 24 meses posteriores a la aleatorización fueron artralgia (29% en I+V; 22% en monoterapia con ibrutinib) e infección de las vías respiratorias superiores (20% en I+V; 15% en monoterapia con ibrutinib).² Los acontecimientos adversos de grado ≥3 fueron poco frecuentes en todos los grupos aleatorizados con la excepción de la neutropenia (36%).²

“GLOW y CAPTIVATE son parte de un programa de desarrollo integral que continúa evaluando el potencial del tratamiento basado en ibrutinib en pacientes con LLC no tratados previamente y con diversas necesidades y factores de riesgo, incluidos aquellos con enfermedad de alto riesgo”, ha señalado el Dr. Craig Tendler, director global de Desarrollo Avanzado, Diagnóstico y Asuntos Médicos de Hematología y Oncología en Investigación y Desarrollo de Janssen, LLC. “Con los datos de estos dos estudios que muestran que los pacientes pueden alcanzar respuestas profundas en base a esta nueva combinación de ibrutinib más venetoclax, creemos que este régimen completamente oral y de duración finita ofrece a los pacientes la posibilidad de alcanzar remisiones tras finalizar el tratamiento y a los médicos la flexibilidad de utilizar ibrutinib en monoterapia o en combinación para satisfacer los diferentes objetivos y necesidades de los pacientes”.

^*El Dr. Kater ha trabajado como consultor para Janssen; no ha recibido ninguna remuneración por su trabajo en los medios de comunicación.

Acerca de ibrutinib   

Ibrutinib es un medicamento oral que se administra una vez al día desarrollado y comercializado conjuntamente por Janssen Biotech, Inc. y Pharmacyclics LLC, una compañía de AbbVie.⁶ Ibrutinib bloquea la proteína tirosina quinasa de Bruton (BTK), necesaria para que los linfocitos B normales y anómalos, incluidos determinados linfocitos cancerosos, se multipliquen y propaguen.⁷ Al bloquear la BTK, ibrutinib puede ayudar a alejar a los linfocitos B anómalos de sus entornos nutritivos e inhibe su proliferación.⁸

Ibrutinib está aprobado en más de 100 países y se ha utilizado para tratar a más de 250.000 pacientes en todo el mundo.⁹ Hay más de 50 ensayos clínicos promovidos por la compañía, incluidos 18 estudios fase 3, a lo largo de 11 años que evalúan la eficacia y seguridad de ibrutinib.^4,10

Ibrutinib fue autorizado por primera vez por la Comisión Europea (CE) en 2014. Las indicaciones aprobadas hasta ahora son las siguientes:⁴

· Leucemia linfocítica crónica (LLC): En monoterapia o en combinación con rituximab u obinutuzumab para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que no han sido tratados anteriormente, y en monoterapia o en combinación con bendamustina y rituximab (BR) para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento anterior.

· Linfoma de células del manto (LCM): En monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con LCM en recidiva o refractario.

· Macroglobulinemia de Waldenström (MW): En monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos que han recibido al menos un tratamiento anterior o como tratamiento de primera línea en pacientes no idóneos para recibir quimioinmunoterapia, y en combinación con rituximab para el tratamiento de pacientes adultos. 

Para conocer la lista completa de posibles efectos secundarios y obtener información sobre la posología, administración, contraindicaciones y otras precauciones de uso de ibrutinib, consulte la ficha técnica.

Acerca de la leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un cáncer de la sangre habitualmente de lento crecimiento que afecta a los glóbulos blancos.¹¹ La incidencia general de la LLC en Europa es de aproximadamente 4,92 casos por cada 100.000 habitantes al año y es aproximadamente 1,5 veces más frecuente en varones que en mujeres.¹² La LLC es, predominantemente, una enfermedad que afecta a personas de edad avanzada, con una mediana de edad de 72 años en el momento del diagnóstico.¹³

Aunque los resultados de los pacientes han mejorado drásticamente en las últimas décadas, la enfermedad sigue caracterizándose por episodios consecutivos de progresión de la enfermedad y necesidad de tratamiento.¹⁴ A menudo se prescriben a los pacientes diversas líneas de tratamiento conforme recaen o se hacen resistentes a los tratamientos.

Acerca de Janssen

En Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson trabajamos para crear un mundo sin enfermedades. Transformar vidas encontrando formas nuevas y mejores de prevenir, interceptar, tratar y curar enfermedades es lo que nos sirve de inspiración. Contamos con los mejores expertos y buscamos los hallazgos científicos más prometedores. Somos Janssen. Colaboramos con el mundo para proteger la salud de todos los que vivimos en él. Para más información, entra en www.janssen.com/emea. Síganos en www.twitter.com/janssenESP para conocer nuestras últimas noticias. Janssen-Cilag International N.V. y Cilag GmbH International forman parte del grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson.

Cautions Concerning Forward-Looking Statements  

This press release contains "forward-looking statements" as defined in the Private Securities Litigation Reform Act of 1995 regarding imbruvica. The reader is cautioned not to rely on these forward-looking statements. These statements are based on current expectations of future events. If underlying assumptions prove inaccurate or known or unknown risks or uncertainties materialize, actual results could vary materially from the expectations and projections of Janssen Research & Development, LLC, Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Biotech, Inc, any of the other Janssen Pharmaceutical Companies, and/or Johnson & Johnson. Risks and uncertainties include, but are not limited to: challenges and uncertainties inherent in product research and development, including the uncertainty of clinical success and of obtaining regulatory approvals; uncertainty of commercial success; manufacturing difficulties and delays; competition, including technological advances, new products and patents attained by competitors; challenges to patents; product efficacy or safety concerns resulting in product recalls or regulatory action; changes in behaviour and spending patterns of purchasers of health care products and services; changes to applicable laws and regulations, including global health care reforms; and trends toward health care cost containment. A further list and descriptions of these risks, uncertainties and other factors can be found in Johnson & Johnson's Annual Report on Form 10-K for the fiscal year ended January 3, 2021, including in the sections captioned “Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements” and “Item 1A. Risk Factors,” and in the company’s most recently filed Quarterly Report on Form 10-Q, and the company’s subsequent filings with the Securities and Exchange Commission. Copies of these filings are available online at www.sec.gov, www.jnj.com or on request from Johnson & Johnson. None of the Janssen Pharmaceutical Companies nor Johnson & Johnson undertakes to update any forward-looking statement as a result of new information or future events or developments.

Referencias:

[1] Munir T. et al. First Prospective Data on Minimal Residual Disease (MRD) Outcomes after Fixed-Duration Ibrutinib Plus Venetoclax (Ibr+Ven) Versus Chlorambucil Plus Obinutuzumab (Clb+O) for First-Line Treatment of CLL in Elderly or Unfit Patients: The Glow Study. 2021 American Society of Hematology Annual Meeting. Diciembre 2021.

2 Ghia P. et al. First-Line Treatment with Ibrutinib (Ibr) Plus Venetoclax (Ven) for Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): 2-Year Post-Randomization Disease-Free Survival (DFS) Results from the Minimal Residual Disease (MRD) Cohort of the Phase 2 Captivate Study). 2021 American Society of Hematology Annual Meeting. Diciembre 2021.

3 Kater P, et al. Fixed-Duration Ibrutinib Plus Venetoclax (I+V) Versus Chlorambucil Plus Obinutuzumab (Clb+O) for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Primary Analysis of the Phase 3 GLOW Study. 2021 European Hematology Association 2021 Virtual Congress. June 9-17, 2021.

4 Ghia P., et al. Fixed-Duration (FD) First-Line Treatment (tx) with Ibrutinib (I) Plus Venetoclax (V) For Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL): Primary Analysis of the FD Cohort of the Phase 2 CAPTIVATE Study. 2021 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. June 4-8, 2021.

5 Weirda W.G. et al. Ibrutinib (Ibr) Plus Venetoclax (Ven) for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL): 1-Year Disease-Free Survival (DFS) Results From the MRD Cohort of the Phase 2 CAPTIVATE Study. 2020 American Society of Hematology Annual Meeting. December 2020.

6 Imbruvica Summary of Product Characteristics, August 2021. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imbruvica-epar-product-information_en.pdf. Último acceso diciembre 2021.

7 Turetsky A, et al. Single cell imaging of Bruton's tyrosine kinase using an irreversible inhibitor. Sci Rep. 2014 Apr 24;4:4782.

8 de Rooij MF, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(11):2590-2594.

9 Janssen Data on File (RF-152098). Global number of cumulative patients treated with Ibrutinib since launch. October 2021.

10 Pharmacyclics LLC. Safety of PCI-32765 in Chronic Lymphocytic Leukemia. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01105247. Disponible en: Safety of PCI-32765 in Chronic Lymphocytic Leukemia - Full Text View - ClinicalTrials.gov. Último acceso diciembre 2021.

11 American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia? Disponible en:

https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Último acceso diciembre 2021.

12 Sant M, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010; 116:3724–34.

13 Eichhorst B, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v78-84.

14 Moreno C. Standard treatment approaches for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia after frontline chemoimmunotherapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020:33-40.

Fuente: Cícero Comunicación