Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado la primera presentación de datos del estudio fase 2 y datos actualizados del estudio fase 1 MajesTEC-1 con teclistamab, un anticuerpo biespecífico redireccionador de linfocitos T en investigación de disponibilidad inmediata, que se está estudiando para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario. Con una mediana de seguimiento de casi ocho meses, se observó una tasa de respuesta global (TRG) del 62% a la dosis recomendada para la fase 2 (RP2D) de 1,5 mg/kg por vía subcutánea (SC) en pacientes muy pretratados (n=150) de los estudios fase 1 y fase 2 que habían recibido al menos tres líneas de tratamiento previas y tres grupos farmacológicos diferentes.¹ Los resultados se presentaron durante el congreso anual de 2021 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH por sus siglas en inglés) en una comunicación oral (Abstract #896) y que ha sido seleccionada en la sección de Destacados del congreso.¹

Datos destacados de MajesTEC-1

Con una mediana de seguimiento de casi ocho meses, se observó una TRG del 62% (93/150; intervalo de confianza [IC] del 95%, rango de 53,7 a 69,8); la TRG fue constante independientemente del riesgo citogenético o el grado de refractariedad a los tratamientos previos.¹ En el momento de corte, la mediana de duración de la respuesta no se había alcanzado y el 88% (82/93) de los respondedores seguía con vida y en tratamiento.¹ Los resultados del estudio sugieren que las respuestas a teclistamab fueron duraderas y se profundizan con el tiempo.¹ Entre los pacientes que respondieron, la mediana de tiempo hasta la primera respuesta confirmada fue de 1,2 meses (rango de 0,2 a 5,5 meses).¹

El 58% de los pacientes que recibieron teclistamab alcanzó al menos una muy buena respuesta parcial (MBRP); el 29% alcanzó al menos una respuesta completa (RC); y el 21% alcanzó una respuesta completa estricta (RCe).¹ Según el análisis por intención de tratar, el 25% de los pacientes (37/150) alcanzó la Enfermedad Mínima Residual (EMR) negativa  a un umbral de 10^-5 (IC del 95%, rango de 18,0 a 32,4).¹ En pacientes que alcanzaron RC o mejor, la tasa de EMR negativa fue del 42%.¹ La tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a nueve meses fue del 59% (IC del 95%, rango de 48,8 a 67,0). La mediana de la supervivencia global (SG) no se había alcanzado.¹

“A pesar de los tratamientos aprobados recientemente para los pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido tres grupos farmacológicos, aún quedan grandes necesidades médicas no cubiertas”, ha declarado el Dr. Philippe Moreau^*, hematólogo clínico del Hospital Universitario Hôtel-Dieu de Nantes (Francia) e investigador del estudio. “La tasa de respuesta objetiva observada en este estudio sugiere un beneficio potencial para los pacientes que han recibido tres grupos farmacológicos con un tratamiento de disponibilidad inmediata”.

Hasta septiembre de 2021, 165 pacientes habían sido tratados con teclistamab con la dosis de 1,5 mg/kg por vía SC entre la fase 1 y la fase 2 del estudio MajesTEC-1.¹ Los objetivos principales de la fase 1 del estudioMajesTEC-1 (NCT03145181) eran identificar la RP2D SC (Parte 1) recomendada y caracterizar el perfil de seguridad y tolerabilidad de la RP2D  de teclistamab (Parte 2). El objetivo principal de la fase 2 del estudio MajesTEC-1 (NCT04557098) era evaluar la eficacia de teclistamab a la RP2D, establecida en 1,5 mg/kg a la semana por vía SC, medida a través de la TRG¹.

Teclistamab mostró un perfil de seguridad aceptable y ningún paciente  requirió reducción de dosis.¹ Los acontecimientos adversos (AA) no hematológicos más frecuentes fueron síndrome de liberación de citoquinas (72%; todos de grado 1/2 excepto uno de grado 3 que se resolvió por completo; todos resueltos sin requerir la suspensión del tratamiento), eritema en el lugar de la inyección (26%; todos de grado 1/2) y fatiga (25%; 2% de grado 3/4).¹ Los AA hematológicos más frecuentes fueron neutropenia (66%; 57% de grado 3/4), anemia (50%; 35% de grado 3/4) y trombocitopenia (38%; 21% de grado 3/4).¹ Cinco pacientes (3%; todos ellos de grado 1/2) desarrollaron síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS, todos de grado 1/2; todos se resolvieron sin suspender el tratamiento).¹

“Estos datos a más largo plazo sugieren que los pacientes muy pretratados que necesitan una nueva opción de tratamiento podrían conseguir respuestas mantenidas y duraderas y altas tasas de respuesta global con teclistamab”, ha señalado el Dr. Yusri Elsayed, vicepresidente y director del Área Terapéutica de Neoplasias Hematológicas de Janssen Research & Development, LLC. “Seguimos centrados en la identificación de nuevos tratamientos para los pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, incluidos los anticuerpos biespecíficos redireccionadores de linfocitos T como teclistamab, para su uso en monoterapia y en regímenes novedosos de inmunoterapia”.

“Nuestra misión es desarrollar regímenes de tratamiento innovadores que aborden las necesidades de los pacientes y ofrezcan a los médicos opciones de las que no disponían antes”, ha declarado el Dr. Edmond Chan, director del Área Terapéutica de Hematología para EMEA de Janssen-Cilag Limited. “Los datos presentados en ASH apoyan el potencial prometedor de teclistamab como tratamiento de disponibilidad inmediata redireccionador de linfocitos T para los pacientes que necesitan nuevas opciones y estrategias innovadoras”.

Datos destacados de TRIMM-2

El sábado 11 de diciembre se destacaron más resultados de teclistamab en una sesión de pósters en ASH (Abstract #1647)². Los resultados del estudio TRIMM-2 (NCT04108195), que evalúa el uso de teclistamab en combinación con daratumumab subcutáneo (un anticuerpo monoclonal frente a CD38 aprobado para uso subcutáneco como tratamiento de pacientes con mieloma múltiple), sugieren un perfil de seguridad manejable y una eficacia preliminar en pacientes con enfermedad en recaída o refractaria que han recibido un mínimo de tres líneas previas de tratamiento.2

Acerca de teclistamab

Teclistamab es un anticuerpo biespecífico experimental frente al antígeno de maduración de células B (BCMA) y CD3, redireccionador de linfocitos T de disponibilidad inmediata. El BCMA () se expresa a niveles altos en las células de mieloma múltiple.^4,5,6,7 Teclistamab parece redirigir a los linfocitos T positivos para CD3 hacia las células de mieloma múltiple que expresan BCMA para inducir la muerte de las células tumorales.⁷ Los resultados de los estudios preclínicos muestran que teclistamab mata las líneas celulares de mieloma y las células de mieloma derivadas de médula ósea de pacientes muy pretratados.⁵

Actualmente se está evaluando el uso de teclistamab en diversos estudios en monoterapia (NCT04557098)⁸ y en combinación (NCT04586426, NCT04108195, NCT04722146, NCT05083169). ^9,10,11,12 En 2020, tanto la Comisión Europea (CE) como la Administración estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA por sus siglas en inglés) concedieron a teclistamab la designación de fármaco huérfano para el tratamiento del mieloma múltiple. En enero de 2021 y en junio de 2021, se concedió a teclistamab la designación PRIME (medicamento prioritario) por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la designación como tratamiento innovador, Break Through Designation (BTD, por sus siglas en inglés) por parte de la FDA, respectivamente. La designación PRIME ofrece una interacción más intensa y un diálogo temprano para optimizar los planes de desarrollo del fármaco y acelerar la evaluación de los avances científicos de vanguardia que abordan una importante necesidad médica no cubierta.¹³ La FDA concede la designación BTD para acelerar el desarrollo y la revisión del expediente de registro de un medicamento experimental que está diseñado para tratar una enfermedad grave o potencialmente mortal y se basa en evidencias clínicas preliminares que demuestran que el fármaco puede conseguir una mejora significativa en al menos un criterio de valoración clínicamente significativo por encima de los tratamientos disponibles.¹⁴

Acerca de daratumumab y daratumumab subcutáneo

Janssen se ha comprometido a investigar el potencial de daratumumab para los pacientes con mieloma múltiple en todo el espectro de la enfermedad. Daratumumab ha sido aprobado en Europa en siete indicaciones para el mieloma múltiple, tres de las cuales son de primera línea, incluidos los pacientes de nuevo diagnóstico sean o no candidatos a trasplante.¹⁵

En agosto de 2012, Janssen Biotech, Inc. y Genmab A/S alcanzaron un acuerdo mundial, que concedía a Janssen la licencia exclusiva para desarrollar, fabricar y comercializar daratumumab. Desde el lanzamiento, daratumumab se ha convertido en un tratamiento fundamental para el mieloma múltiple, y se ha utilizado en el tratamiento de más 227.000 pacientes en todo el mundo.¹⁶ Daratumumab es el único anticuerpo dirigido a CD38 aprobado a nivel mundial para uso subcutáneo para el tratamiento de pacientes con  mieloma múltiple.¹⁶ La formulación subcutánea (SC) de daratumumab está coformulada con hialuronidasa humana recombinante PH20 (rHuPH20), la tecnología de administración de fármacos ENHANZE^® de Halozyme.¹⁷

CD38 es una proteína de superficie que está presente de manera abundante en las células del mieloma múltiple, independientemente del estadio de la enfermedad.¹⁵ Daratumumab se une a CD38 e inhibe el crecimiento de las células tumorales provocando la muerte de las células del mieloma.¹⁵ Daratumumab puede afectar también a las células normales.¹⁵ Los datos de ocho ensayos clínicos de fase 3, tanto en el ámbito de la primera línea como en el de recaída, han analizado los regímenes basados en daratumumab y su mejora en términos de SLP y/o de SG. ^{18,19,20,21,22,23,24,25}

Para más información sobre daratumumab, consulte su ficha técnica en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_es.pdf

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple es un cáncer de la sangre actualmente incurable que afecta a un tipo de glóbulos blancos llamados células plasmáticas, que se encuentran en la médula ósea.²⁶ Cuando se dañan, estas células plasmáticas proliferan rápidamente y sustituyen a las células normales con tumores en la médula ósea.²⁶ En Europa, en 2020, se diagnosticó mieloma múltiple a más de 50.900 personas, y más de 32.500 pacientes fallecieron²⁷. Mientras que algunos pacientes con mieloma múltiple no presentan síntomas inicialmente, la mayoría son diagnosticados por los síntomas, que pueden incluir fracturas o dolor óseo, recuento bajo de glóbulos rojos, cansancio, niveles altos de calcio, problemas renales o infecciones.²⁸

Acerca de Janssen

En Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson trabajamos para crear un mundo sin enfermedades. Transformar vidas encontrando formas nuevas y mejores de prevenir, interceptar, tratar y curar enfermedades es lo que nos sirve de inspiración. Contamos con los mejores expertos y buscamos los hallazgos científicos más prometedores. Somos Janssen. Colaboramos con el mundo para proteger la salud de todos los que vivimos en él. Para más información, entra en www.janssen.com/emea. Síganos en www.twitter.com/janssenESP para conocer nuestras últimas noticias.

*El Dr. Moreau ha sido consultor remunerado de Janssen; no ha recibido ninguna remuneración por su trabajo en los medios de comunicación.

Precauciones en relación con las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas a teclistamab. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV, Janssen Research & Development, LLC, Janssen-Cilag Limited o cualquiera otra de las compañías del grupo Janssen Pharmaceutical y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 3 de enero de 2021, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias:

1. Moreau P et al. Updated Results From MajesTEC-1: Phase 1/2 Study of Teclistamab, a B-Cell Maturation Antigen x CD3 Bispecific Antibody, in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. 2021 American Society of Hematology Annual Meeting. Diciembre 2021.

2. Rodriguez-Otero P et al. Subcutaneous Teclistamab in Combination with Daratumumab for the Treatment of Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Results from a Phase 1b Multicohort Study. 2021 American Society of Hematology Annual Meeting. Diciembre 2021.

3. ClinicalTrials.gov. Dose Escalation Study of Teclistamab, a Humanized BCMA*CD3 Bispecific Antibody, in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MajesTEC-1). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03145181. Último acceso: diciembre 2021.

4. Frerichs KA et al., Preclinical Activity of JNJ-7957, a Novel BCMA×CD3 Bispecific Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma, Is Potentiated by Daratumumab. Clin Cancer Res. 2020;26(9):2203-2215.

5. Cancer Research Institute. "Adoptive Cell Therapy: TIL, TCR, CAR T, AND NK CELL THERAPIES." Disponible en: https://www.cancerresearch.org/immunotherapy/treatment-types/adoptive-cell-therapy. Último acceso: diciembre 2021.

6. Cho SF et al., Targeting B Cell Maturation Antigen (BCMA) in Multiple Myeloma: Potential Uses of BCMA-Based Immunotherapy. Frontiers in Immunology. 2018;9:1821.

7. OncLive. BCMA-Targeting Drugs Take Center Stage in Myeloma. Disponible en: https://www.onclive.com/view/bcma-targeting-drugs-take-center-stage-in-myeloma. Último acceso: diciembre 2021.

8. ClinicalTrials.gov. A Study of Teclistamab, in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04557098. Último acceso: diciembre 2021.

9. ClinicalTrials.gov. A Study of the Combination of Talquetamab and Teclistamab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04586426. Último acceso: diciembre 2021.

10. ClinicalTrials.gov. A Study of Subcutaneous Daratumumab Regimens in Combination With Bispecific T Cell Redirection Antibodies for the Treatment of Participants With Multiple Myeloma. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04108195. Accessed December 2021.

11. ClinicalTrials.gov. A Study of Teclistamab With Other Anticancer Therapies in Participants With Multiple Myeloma. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04722146. Último acceso: diciembre 2021.

12. ClinicalTrials.gov. A Study of Teclistamab in Combination With Daratumumab Subcutaneously (SC) (Tec-Dara) Versus Daratumumab SC, Pomalidomide, and Dexamethasone (DPd) or Daratumumab SC, Bortezomib, and Dexamethasone (DVd) in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MajesTEC-3). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05083169. Último acceso: diciembre 2021.

13. European Medicines Agency. PRIME Factsheet. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/prime-priority-medicines. Accessed December 2021

14. The U.S. Food and Drug Administration. "Expedited Programs for Serious Conditions." Disponible en: https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM358301.pdf. Accessed December 2021.

15. European Medicines Agency. DARZALEX summary of product characteristics. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf. Último acceso: diciembre 2021.

16. Janssen [data on file]. Number of patients treated with DARZALEX worldwide as of December 2021. RF-180886.

17. Janssen EMEA. European Commission Grants Marketing Authorisation for DARZALEX®▼(Daratumumab) Subcutaneous Formulation for All Currently Approved Daratumumab Intravenous Formulation Indications. Disponible en: www.businesswire.com/news/home/20200604005487/en/European-Commission-GrantsMarketing-Authorisation-for-DARZALEX%C2%AE%E2%96%BC-daratumumab-SubcutaneousFormulation-for-all-Currently-Approved-Daratumumab-Intravenous-Formulation-Indications. Último acceso: diciembre 2021.

18. Moreau P, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Jul 6;394(10192):29-38.

19. Facon T et al., MAIA Trial Investigators. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. N Engl J Med. 2019 May 30;380(22):2104-2115.

20. Mateos MV et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2020;395:P132-141.

21. Dimopoulos MA, et al. APOLLO Trial Investigators. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):801-812.

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23. Chari A, et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood. 2017;130(8):974-981.

24. Bahlis NJ, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: extended follow-up of POLLUX, a randomized, open-label, phase 3 study. Leukemia. 2020 Jul;34(7):1875-1884.

25. Mateos MV, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone Versus Bortezomib and Dexamethasone in Patients With Previously Treated Multiple Myeloma: Three-year Follow-up of CASTOR. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020 Aug;20(8):509-518.

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28. American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Disponible en: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Último acceso: diciembre 2021.

Fuente: Cícero Comunicación