Los resultados positivos del ensayo PROpel en fase III indican que el tratamiento con olaparib – un medicamento desarrollado por AstraZeneca y MSD -, en combinación con abiraterona, demostró una mejora estadística y clínicamente significativa en la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr) en comparación con abiraterona en monoterapia, como tratamiento estándar de primera línea¹ en hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) con o sin mutaciones del gen de reparación de recombinación homóloga (HRR).

En un análisis provisional planificado, el Comité Independiente de Monitorización de Datos (IDMC) concluyó que el ensayo cumplía con el criterio de valoración principal de la SLPr en hombres con CPRCm que no habían recibido tratamiento de primera línea, incluyendo los nuevos agentes hormonales (NHA) o quimioterapia.

En este análisis provisional, el ensayo también mostró una tendencia hacia una mejora de la supervivencia global (SG). Sin embargo, los datos no son aún concluyentes y el ensayo seguirá evaluando la supervivencia global como criterio de valoración secundario clave. La seguridad y la tolerancia fueron consistentes con los perfiles conocidos de cada medicamento.

El cáncer de próstata es el segundo cáncer más frecuente en los hombres y, a pesar del aumento del número de tratamientos disponibles para pacientes con CPRCm, la supervivencia a cinco años continúa siendo baja².

Susan Galbraith, vicepresidenta ejecutiva de I+D en Oncología de AstraZeneca, ha asegurado que "en la actualidad, los hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración tienen unas opciones limitadas para el tratamiento de primera línea y, lamentablemente, a menudo la enfermedad progresa después del tratamiento inicial que se utiliza actualmente. Estos interesantes resultados demuestran el potencial del tratamiento de olaparib junto con abiraterona para convertirse en una nueva opción de primera línea para los pacientes, independientemente del estado de sus biomarcadores, además de permitirnos llegar a una amplia población de pacientes que padecen esta agresiva enfermedad. Estamos deseando compartir lo antes posible los resultados obtenidos con las autoridades sanitarias mundiales ".

Roy Baynes, vicepresidente senior y jefe de Desarrollo Clínico a escala mundial y director médico en MSD Research Laboratories, ha explicado que: "nos anima ver los resultados conseguidos con el ensayo PROpel y los beneficios clínicos que ha demostrado el uso de -olaparib en combinación con abiraterona en comparación con el uso de abiraterona en monoterapia como tratamiento de primera línea para hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Estos resultados son el fruto del compromiso de MSD y AstraZeneca para ofrecer este tratamiento lo antes posible y a un mayor número de pacientes con cáncer de próstata avanzado".

Los datos se presentarán en una próxima reunión médica.

Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

El cáncer de próstata metastásico se asocia a una importante tasa de mortalidad². El desarrollo del cáncer de próstata suele verse promovido por las hormonas sexuales masculinas llamadas andrógenos, incluyendo la testosterona⁴.

En los pacientes con CPRCm, el cáncer de próstata crece y se extiende a otras partes del cuerpo a pesar del uso de una terapia de deprivación de andrógenos, para bloquear la acción de las hormonas sexuales masculinas⁴. Aproximadamente, el 10-20% de los hombres con cáncer de próstata avanzado desarrollarán CPRC en un plazo de cinco años y al menos el 84% de estos pacientes tendrá metástasis cuando se le diagnostique un CPRC⁵.

Entre los hombres sin metástasis en el momento del diagnóstico del CRPC, un 33% tiene probabilidad de desarrollar metástasis en un plazo de dos años⁴. A pesar de los avances en el tratamiento de los pacientes con CPRCm, la supervivencia a cinco años es baja y la prolongación de la supervivencia sigue siendo un objetivo clave del tratamiento⁴.

PROpel

PROpel es un ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, en el cual 720 pacientes fueron aleatorizados en dos brazos, para recibir tratamiento oral con olaparib + abiraterona o placebo + abiraterona. De los 132 centros participantes a nivel global, 6 centros fueron españoles.

PROpel evalúa la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de olaparib frente al placebo cuando se administra junto con abiraterona en hombres con CPRCm que no han recibido quimioterapia ni NHA como tratamiento de primera línea. Los hombres de ambos grupos de tratamiento también recibieron prednisona o prednisolona dos veces al día. El criterio de valoración principal es la SLPr y los criterios de valoración secundarios incluyen la SG y el tiempo hasta el primer tratamiento contra el cáncer posterior o el fallecimiento.

En este ensayo participaron hombres con o sin mutaciones en el gen de HRR. Podían haber recibido un tratamiento previo con docetaxel en un estadio anterior de la enfermedad. El ensayo no incluyó a los hombres con tratamiento previo con abiraterona. El tratamiento con cualquier otro NHA debía haberse interrumpido un año o más antes de la aleatorización.

Los hombres debían tener un estado funcional de 0-1 según los criterios del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y ser candidatos para tratamiento con abiraterona con prueba documentada de progresión de la enfermedad.

Los ensayos preclínicos en cáncer de próstata han demostrado la existencia de un efecto antitumoral combinado cuando se administran conjuntamente inhibidores de PARP y NHA. El PARP-1 participa en la co-regulación de la vía del receptor de andrógenos (AR), lo que podría indicar la cooperación de los inhibidores de PARP y los NHA en el bloqueo de la señalización del AR⁶.

La inhibición de PARP, más la privación de andrógenos podría reducir significativamente el crecimiento de las células del cáncer de próstata, independientemente del estado del gen de HRR. Otros ensayos indicaron que el tratamiento con NHA inhibe la transcripción de algunos genes de HRR, por lo que induce una deficiencia de HRR e incrementa una mayor sensibilidad a los inhibidores de PARP a través de mecanismos no genéticos⁷.

Olaparib

Este fármaco es el primer inhibidor de PARP de su clase y el primer tratamiento dirigido a bloquear la respuesta al daño en el ADN (DDR) en células/tumores que presentan una deficiencia en la reparación de la recombinación homóloga (HRR), como es el caso de aquellos con mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2, o aquellos en los que la deficiencia se encuentra inducida por otros agentes (como los NHA).

La inhibición de PARP con este fármaco genera la captura de PARP vinculado a las roturas de la cadena simple del ADN, el estancamiento de las horquillas de replicación, su colapso y, con ello, las roturas de la doble cadena del ADN y la muerte de las células cancerosas. Este fármaco se está probando en una serie de tumores que dependen del PARP con defectos y dependencias de la ruta asociada al DDR.

Se están realizando evaluaciones reglamentarias en varios países para su empleo en cánceres de ovario, mama, páncreas y próstata.

Este medicamento está siendo desarrollado y comercializado conjuntamente por AstraZeneca y MSD. Olaparib cuenta con el programa de desarrollo de ensayos clínicos más amplio y avanzado de todos los inhibidores de PARP, y AstraZeneca y MSD están colaborando para conocer el efecto de este tratamiento en múltiples tumores dependientes del PARP como terapia única y, en combinación, para múltiples tipos de cáncer.

Este fármaco es la base de la cartera de tratamientos de AstraZeneca que lideran el sector de los nuevos medicamentos potenciales dirigidos a los mecanismos de DDR en las células cancerosas.

Declaraciones de futuro

Esta nota de prensa de MSD (marca de Merck & Co., Inc., con sede central en Kenilworth, Nueva Jersey, Estados Unidos), contiene "declaraciones de futuro", término que se define en la Ley de Reforma de Litigios de Valores Privados de Estados Unidos (1995). Estas declaraciones se basan en las creencias y expectativas actuales de la gerencia de MSD y están sujetas a riesgos e incertidumbres significativas. Con respecto a los productos en desarrollo, no puede haber ninguna garantía de que dichos productos recibirán las aprobaciones regulatorias necesarias o llegarán a tener éxito comercial. Si los supuestos básicos resultan no ser acertados, o surgen riesgos o factores inciertos, los resultados reales pueden diferir de los expuestos en las declaraciones de futuro.

Los riesgos e incertidumbres pueden incluir, pero no se limitan a: las condiciones generales del sector y la competencia; factores económicos generales, incluidas las fluctuaciones en los tipos de interés y valores de cambio de moneda; el impacto del reciente brote global causado por la nueva enfermedad por coronavirus (COVID-19); el impacto de la regulación de la industria farmacéutica y la legislación sobre el sector sanitario en Estados Unidos e internacionalmente; las tendencias mundiales en materia de contención de gastos sanitarios; los avances tecnológicos, nuevos productos y patentes obtenidos por la competencia; los retos inherentes del proceso de desarrollo de un nuevo producto, incluida la obtención de aprobación por parte de las autoridades regulatorias; la capacidad de MSD para predecir con exactitud las condiciones futuras del mercado; dificultades o retrasos en los procesos de fabricación; inestabilidades financieras de economías internacionales y riesgo soberano; la dependencia en la efectividad de las patentes y otras protecciones de los productos innovadores de MSD; y la exposición a litigios, incluidos los litigios sobre patentes y / o las acciones normativas.

MSD no asume ninguna obligación de actualizar públicamente ninguna proyección a futuro, ya sea como resultado de nueva información, eventos futuros o de cualquier otra manera. Otros factores adicionales que podrían hacer que los resultados difieran materialmente de los que se describen en las proyecciones de futuro pueden encontrarse en la Memoria anual de MSD de 2020 en el Formulario 10-K, y en otros documentos de la Compañía presentados ante la Comisión de Bolsa y Valores de los Estados Unidos (SEC) que pueden consultarse en http://sec.gov

Referencias

1. Luis Costa SC. Real-World Outcomes in First-Line Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: The Prostate Cancer Registry. 15(3):301-315

2. IARC. Cancer Today – Estimated number of new cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. Available at: https://gco.iarc.fr/today/home. Accessed September 2021.

3. Bray et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2018;68(6), pp394-424.

4. Cancer.Net. Treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Available at: www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer. Accessed September 2021.

5. Kirby, M., et al. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. International Journal of Clinical Practice, 2021;65(11), pp1180-1192.

6. Schiewer, M., et al. Dual roles of PARP-1 promote cancer growth and progression. Cancer Discov. 2012;2(12), pp 1134-49

7. Polkinghorn, W., et al. Androgen receptor signaling regulates DNA repair in prostate cancers. Cancer Discov. 2013;3(11):1245-53

Fuente: Edelman