Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha dado a conocer hoy los resultados principales del estudio pivotal fase 3 GLOW (NCT03462719) que evalúa el tratamiento de duración fija con IMBRUVICA^® (ibrutinib) más venetoclax (I+V) en comparación con clorambucilo más obinutuzumab (Clb+O) como tratamiento de primera línea para pacientes de edad avanzada o UNFIT con leucemia linfocítica crónica (LLC).

El estudio demostró una supervivencia libre de progresión (SLP) superior del régimen de duración fija por vía oral, administrado una vez al día, de I+V frente a Clb+O como tratamiento de primera línea de la LLC; el estudio también mostró que mejoró la duración de la remisión y que mejoró significativamente la profundidad y la remisión.¹ Con I+V, se mantuvo una enfermedad mínima residual indetectable (EMRi) en sangre periférica (SP) en el 85% de los pacientes un año después del tratamiento.¹ El perfil de seguridad y tolerabilidad de I+V fue consistente con el tratamiento de la LLC en una población de edad avanzada con comorbilidades. Estos datos han se hicieron públicos en la  sesión informativa virtual para medios de la Asociación Europea de Hematología (EHA) y se presentarán como resumen de última hora en el congreso virtual de la EHA (Resumen N.º LB1902).

“En el estudio GLOW se combinan dos tratamientos muy activos contra el cáncer hematológico para crear un régimen terapéutico complementario con la esperanza de que las respuestas profundas consigan una remisión libre de tratamiento para los pacientes”, ha declarado el Dr. Arnon Kater*, M.D.*, Ph.D., director adjunto de Hematología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Ámsterdam, Países Bajos, e investigador principal del estudio. “Los datos de GLOW mostraron que la combinación de duración fija, oral, de administración una vez al día, de ibrutinib con venetoclax superó a un régimen estándar de quimioinmunoterapia para pacientes de edad avanzada o UNFIT, lo que supone la primera evidencia comparativa de que este abordaje puede mejorar la profundidad de la respuesta y, por tanto, prolongar el tiempo hasta la progresión frente al tratamiento estándar”.

El estudio GLOW evaluó la eficacia y seguridad de I+V de duración fija en primera línea frente a Clb+O en pacientes de edad avanzada con LLC o pacientes de 18 a 64 años con una puntuación en la escala de calificación de la enfermedad acumulada (CIRS) mayor de seis o un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min.¹ La escala CIRS mide la comorbilidad o enfermedad concomitante, distinta de la LLC, en varios sistemas corporales de los pacientes.² El estudio GLOW excluyó a los pacientes con del(17p) o mutaciones conocidas en el gen TP53. La aleatorización para recibir I+V de duración fija o un ciclo estándar de Clb+O de 28 días se estratificó según la situación mutacional de la región génica variable de la cadena pesada de inmunoglobulinas (IgHV) y la situación de la del(11q). Los pacientes del grupo de I+V recibieron tres ciclos de ibrutinib de inicio seguidos de 12 ciclos de tratamiento de la combinación I+V, y todos los pacientes interrumpieron el tratamiento independientemente de la situación de la EMR. En el estudio, 106 pacientes recibieron I+V y 105 recibieron Clb+O (n=211; mediana de edad de 71 años).¹

Con una mediana de seguimiento de 27,7 meses, la Supervivencia Libre de Progresión (SLP) evaluada por el comité de revisión independiente (CRI) para I+V de duración fija fue superior a Clb+O (Hazard Ratio [HR] 0,216, intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,131-0,357; p < 0,0001) y la mejora en la SLP a favor de I+V fue constante en los subgrupos predefinidos, incluidos los pacientes de edad avanzada y los pacientes con mayores puntuaciones de comorbilidades.¹ La mediana de la SLP no se alcanzó para I+V y fue de 21 meses para Clb+O (IC del 95%, 16,6-24,7).¹ Tres meses después de la finalización del tratamiento (FDT+3), la tasa de EMRi fue significativamente mayor para I+V frente a Clb+O en médula ósea (51,9% frente a 17,1%, respectivamente; p < 0,0001) y sangre periférica (54,7% frente a 39,0%, respectivamente; p < 0,0001). Las tasas de respuesta completa (RC) (incluida la respuesta completa con recuperación hematológica incompleta) según la evaluación del CRI fueron también significativamente mayores para I+V de duración fija frente a Clb+O (38,7% frente a 11,4%; p < 0,0001).¹

Las respuestas a I+V de duración fija se mantuvieron después del final del tratamiento; un 84,5% (49/58) de los pacientes mantuvo una EMRi en sangre periférica desde 3 meses tras la finalización del tratamiento hasta la evaluación realizada 12 meses después de dicha finalización (FDT+12).¹ Así, con una mediana de seguimiento de 27,7 meses, el tiempo hasta el siguiente tratamiento contra el cáncer se amplió con I+V frente a Clb+O (HR 0,143 [IC del 95%, 0,05-0,41]).¹

Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes debidos al tratamiento de grado 3 o superior para I+V de duración fija fueron neutropenia/disminución en el recuento de neutrófilos (34,9%), infecciones (17%), diarrea (10,4%); y neutropenia/disminución del recuento de neutrófilos (49,5%), trombocitopenia (20%) e infecciones (11,4%) para Clb+O. Se produjeron siete fallecimientos de pacientes durante el tratamiento con I+V de duración fija y dos en el grupo de Clb+O. En el momento del análisis, los datos de supervivencia global eran inmaduros; se produjeron once muertes en el grupo de I+V de duración fija y doce en el grupo de Clb+O.¹

Datos de la cohorte de duración fija del estudio fase 2 CAPTIVATE (PCYC-1142) del régimen de combinación basado en ibrutinib en pacientes con LLC no tratados anteriormente (Resumen N.º S147)

GLOW forma parte de un completo programa de desarrollo que explora el potencial del tratamiento de duración fija basado en ibrutinib en LLC no tratada previamente. Esto incluye los datos de la cohorte de duración fija del estudio fase 2 CAPTIVATE en pacientes jóvenes, aptos, que se presentaron recientemente en el congreso anual de 2021 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y que se presentarán también en el congreso de la EHA (Resumen N.º S147). El estudio CAPTIVATE evaluó a pacientes de hasta 70 años de edad con LCC no tratada previamente, incluyendo pacientes con alto riesgo de enfermedad.³ En la cohorte de duración fija (N=159; mediana de edad de 60 años), todos los pacientes recibieron tres ciclos de inicio de ibrutinib seguidos de 12 ciclos del tratamiento de combinación I+V, y a continuación interrumpieron el tratamiento independientemente de la situación de la EMR.³ Más del 90% de los pacientes finalizaron los 12 ciclos de tratamiento con I+V.³ A la mediana del seguimiento de 27,9 meses, la tasa de RC en la población general fue del 56% (n=88; IC del 95%, 48–64) y fue constante entre todos los subgrupos de alto riesgo.³ Los resultados también mostraron que el 95% de los pacientes tratados con I+V de duración fija seguían con vida y libres de progresión a 2 años y se observaron remisiones profundas en todos los subgrupos, incluidos los pacientes con LLC de alto riesgo.³

El perfil de seguridad del régimen de I+V en CAPTIVATE fue consistente con los perfiles de seguridad conocidos de ibrutinib y venetoclax.³ Cabe destacar que el 21% de los pacientes estaba en riesgo de sufrir el síndrome de lisis tumoral (SLT) según la alta carga tumoral inicial, y este porcentaje se redujo a un 1% después de tres ciclos de terapia de inicio con ibrutinib.³ Los Acontecimientos Adversos (AA) fueron principalmente de grados 1/2.³ Los AA más frecuentes de grados 3/4 fueron neutropenia (33%), infecciones (8%), hipertensión (6%) y disminución del recuento de neutrófilos (5%).³ Las suspensiones debidas a AA fueron poco frecuentes (3% para ibrutinib).³

“Ibrutinib y venetoclax tienen mecanismos de acción complementarios, y los prometedores resultados de los estudios CAPTIVATE y GLOW muestran que este es un régimen completamente oral que muchos pacientes pueden tomar en casa y que puede ofrecer una opción de tratamiento eficaz y flexible para los pacientes con LLC que buscan una terapia de duración fija”, ha señalado el Dr. Craig Tendler, vicepresidente de Desarrollo Avanzado y Asuntos Médicos Globales de Oncología, de Janssen Research & Development, LLC. “Entre estos dos estudios, más de 400 pacientes del espectro de edades y estado general de salud de los pacientes con LLC que necesitan tratamiento de primera línea han sido tratados con ibrutinib en combinación con venetoclax, demostrando además el potencial de ibrutinib en este régimen en diversos grupos de pacientes”.

“Se ha utilizado ibrutinib para tratar a más de 230.000 pacientes en todo el mundo y sigue siendo un pilar para el tratamiento de la LLC”, ha declarado Edmond Chan, director del área terapéutica de Hematología para EMEA, de Janssen-Cilag Ltd. “Nuestro objetivo siempre ha sido liderar la innovación, abordar las necesidades no cubiertas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Estos últimos datos suponen un paso adelante alentador, lo que significa que ibrutinib podría ser una opción tanto para los pacientes que precisan tratamiento continuado como para aquellos para los que un tratamiento de duración fija es más adecuado”.

Acerca de ibrutinib

Ibrutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) primero en su clase, de administración una vez al día por vía oral, y desarrollado y comercializado conjuntamente por Janssen Biotech, Inc. y Pharmacyclics LLC, una compañía de AbbVie.⁶ Ibrutinib bloquea a la proteína BTK; la proteína BTK envía señales importantes que inducen que las células B maduren y produzcan anticuerpos. La señalización de la BTK es necesaria para que ciertas células cancerosas se multipliquen y extiendan.⁵ Al bloquear la BTK, ibrutinib puede ayudar a alejar a las células B anómalas de sus entornos nutritivos en los ganglios linfáticos, médula ósea y otros órganos.⁶

Ibrutinib fue autorizado por primera vez por la Comisión Europea (CE) en 2014. Las indicaciones aprobadas hasta ahora son las siguientes:⁴

· Leucemia linfocítica crónica (LLC): En monoterapia o en combinación con rituximab u obinutuzumab para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que no han sido previamente tratados, y en monoterapia o en combinación con bendamustina y rituximab (BR) para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo.

· Linfoma de células del manto (LCM): En monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con LCM en recaída o refractario.

· Macroglobulinemia de Waldenström (MW): En monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos que han recibido al menos un tratamiento previo o en tratamiento de primera línea en pacientes en los que la inmuno-quimioterapia no se considera apropiada. IMBRUVICA en combinación con rituximab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con MW.

Ibrutinib está aprobado en más de 100 países y, hasta la fecha, se ha utilizado para tratar a más de 230.000 pacientes en todo el mundo.⁷ Ibrutinib es el único inhibidor de la BTKi que ha mejorado la supervivencia global en tres ensayos clínicos en pacientes con LLC, con una durabilidad de la respuesta persistente hasta 8 años^8,9,10 y más de siete de cada diez pacientes estaban vivos y sin progresión de la enfermedad después de seis años y medio.⁹ Ibrutinib se ha demostrado que mejora la restauración inmunitaria a corto y largo plazo.¹¹

Ibrutinib ha sido estudiado exhaustivamente; actualmente se están realizando más de 150 ensayos clínicos en varios cánceres sanguíneos y otras enfermedades graves. Si desea conocer la lista completa de los efectos secundarios y obtener información sobre la posología y la administración, las contraindicaciones y otras precauciones de uso de ibrutinib, consulte la Ficha técnica.

Acerca de la leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un cáncer de la sangre habitualmente de lento crecimiento que afecta a los glóbulos blancos.¹² La incidencia general de LLC en Europa es de aproximadamente 4,92 casos por cada 100.000 personas al año y es aproximadamente 1,5 veces más frecuente en varones que en mujeres.¹³ La LLC es, predominantemente, una enfermedad que afecta a las personas de edad avanzada, con una mediana de edad de 72 años en el momento del diagnóstico.¹⁴

A la larga, la enfermedad progresa en la mayoría de los pacientes y estos disponen de menos opciones de tratamiento con cada recaída. A menudo se prescriben a los pacientes diversas líneas de tratamiento conforme recaen o se hacen resistentes a los tratamientos.

Precauciones en relación con las declaraciones de futuro

Esta nota de prensa contiene “declaraciones de futuro” según se define en la Private Securities Litigation Reform Act de 1995 en relación con imbruvica. Se advierte al lector de que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y las previsiones de las empresas que forman parte de Janssen Research & Development, LLC, Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag Ltd., Janssen Biotech, Inc, del grupo empresarial Janssen, y/o de Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: incertidumbres sobre la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; problemas en la obtención de patentes; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; dificultades y retrasos en la fabricación; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 3 de enero de 2021, incluido en las secciones mencionadas “Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro” y el “apartado 1A. Factores de riesgo” y en el informe trimestral de la empresa más reciente en el formulario 10-K y la documentación adicional remitida a la Comisión de Bolsa y Valores. Puede consultar copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o solicitarlas a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias:

[1] Kater P, et al. Fixed-Duration Ibrutinib Plus Venetoclax (I+V) Versus Chlorambucil Plus Obinutuzumab (Clb+O) for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Primary Analysis of the Phase 3 GLOW Study. 2021 European Hematology Association 2021 Virtual Congress. June 9-17, 2021.

[1] Gribben JG. Chronic lymphocytic leukemia: planning for an aging population. Expert Rev Anticancer Ther. 2010;10(9):1389-1394. doi:10.1586/era.10.127

[1] Ghia P et al. Fixed-Duration (FD) First-Line Treatment (tx) with Ibrutinib (I) Plus Venetoclax (V) For Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL): Primary Analysis of the FD Cohort of the Phase 2 CAPTIVATE Study. 2021 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. June 4-8, 2021.

4 Imbruvica Summary of Product Characteristics, January 2021. Available at: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/imbruvica-epar-product-information_en.pdf Last accessed June 2021.

5 Turetsky, A, et al. Single cell imaging of Bruton's Tyrosine Kinase using an irreversible inhibitor. Scientific Reports. volume 4, Article number: 4782 (2014).

6 de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(11):2590-2594.

7 Janssen Data on File (EMEA-SR-2090). Global number of cumulative patients treated with Ibrutinib since launch. May 2021.

8 Shanafelt TD., et al. Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2019;381:432-443.

9 Burger JA., et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study Leukemia. 2020;34:787-798.

10 Byrd JC., et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213-223.

11 Solman IG., et al. Ibrutinib restores immune cell numbers and function in first-line and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res. 2020;97:106432. 

12 American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia? Available at:

https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html Last accessed December 2020.

1[1] Sant M, Allemani C, Tereanu C, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010; 116:3724–34.

14 Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(Suppl.5): v78-v84.

Fuente: Cícero Comunicación