Los resultados finales del ensayo de fase III ELEVATE-RR en el que se comparaban CALQUENCE® (acalabrutinib) de AstraZeneca versus Imbruvica™ (ibrutinib) de Janssen mostraron que acalabrutinib presenta una supervivencia libre de progresión (SLP) no inferior y un número estadísticamente menor de eventos de fibrilación auricular en adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) previamente tratada, el tipo más común de leucemia en adultos¹.

Por otro lado, los resultados actualizados a los cuatro años de seguimiento del ensayo de fase III ELEVATE-TN continuaron mostrando un gran beneficio en la SLP para este fármaco tanto en terapia combinada como en monoterapia en pacientes con LLC no tratados previamente.

Con una media de seguimiento de 40,9 meses, el ensayo ELEVATE-RR cumplió su criterio de valoración primario de no inferioridad frente a ibrutinib con una media de SLP de 38,4 meses en ambos brazos (basada en un hazard ratio [HR] de 1,0, con un intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,79-1,27). Los pacientes tratados con acalabrutinib tuvieron una incidencia estadísticamente significativa menor de fibrilación auricular de todos los grados, un criterio de valoración secundario clave, en comparación con los pacientes tratados con ibrutinib (9,4 % frente a 16,0)². La fibrilación auricular es una frecuencia cardíaca irregular que puede aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y otras complicaciones relacionadas con el corazón³.

"Los eventos cardíacos adversos son un punto a considerar muy importante a la hora de tratar con inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton a los pacientes con leucemia linfocítica crónica porque pueden producir morbilidad significativa en algunos casos y también llevar a los pacientes a interrumpir el tratamiento. Estos datos proporcionan pruebas convincentes de que el acalabrutinib es una opción más tolerable, con una toxicidad cardiovascular reducida y, en general, con menos interrupciones debido a eventos adversos, lo que dará a los médicos una mayor tranquilidad al prescribir este medicamento ya que los pacientes pueden permanecer en tratamiento mientras mantienen el control continuo de su enfermedad", explica John C. Byrd, MD, profesor distinguido dela Universidad Estatal de Ohio, e investigador principal del ensayo ELEVATE-RR.

"La tolerabilidad es un factor crítico en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica que a menudo permanecen en tratamiento durante muchos años y experimentan múltiples comorbilidades. La totalidad de los datos de acalabrutinib presentados en ASCO confirman nuestra confianza en el perfil favorable de beneficio-riesgo de este medicamento, con más de 40 meses de seguimiento en cada uno de estos dos ensayos. Juntos, los resultados proporcionan una fuerte evidencia de que este fármaco es una opción recomendable para las personas que viven con esta enfermedad crónica y devastadora", comenta Dave Fredrickson, Vicepresidente Ejecutivo de la Unidad de Negocios de Oncología.

Según Guillem Bruch, Head of Oncology de AstraZeneca España, “Estos resultados suponen una nueva aproximación al tratamiento de los pacientes con leucemia linfocítica crónica produciendo menos efectos cardiovasculares. En LLC es crítica la seguridad de los tratamientos al ser una patología en pacientes de edad avanzada cuyo abordaje clínico tiene una larga duración”.

Los resultados de ambos ensayos se presentaron durante la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) el pasado 7 de junio de 2021.

ELEVATE-RR: acalabrutinib versus ibrutinib en la LLC recidivante o refractaria

ELEVATE-RR (ACE-CL-006) es el primer ensayo de fase III que compara dos inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) en pacientes con LLC previamente tratados, con presencia de deleción 17p o deleción 11q². El ensayo cumplió con el criterio de valoración primario no inferioridad con respecto a la SLP para acalabrutinib (n = 268) versus ibrutinib (n = 265) en pacientes con LLC previamente tratados con ciertos factores de alto riesgo².

Los pacientes tratados con este fármaco tuvieron una incidencia menor, estadísticamente significativa, de fibrilación auricular de todos los grados, un criterio de valoración secundario clave, en comparación con los pacientes tratados con el fármaco comparador (9,4% [n= 25/266] versus 16,0% [n = 42/263]; p = 0,02) 2.

Se observó una menor frecuencia de eventos adversos (EA) en acalabrutinib versus ibrutinib, incluyendo EA menos comunes, EA de grado 3 o superior, EA graves, interrupciones del tratamiento debido a EA y eventos cardíacos generales². La seguridad y tolerabilidad de este medicamento en el ensayo ELEVATE-RR fue consistente con el perfil ya conocido.

Los eventos adversos llevaron a la interrupción del tratamiento en el 14,7 % de los pacientes tratados con acalabrutinib y en el 21,3 % de los pacientes tratados con ibrutinib. Los EA de interés clínico incluyeron eventos cardíacos (todos los grados, 24,1% y 30,0%, respectivamente), eventos hemorrágicos (todos los grados, 38,0% y 51,3%, respectivamente), hipertensión (todos los grados, 9,4% y 23,2%, respectivamente), infecciones (todos los grados, 78,2% y 81,4%, respectivamente), enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (todos los grados, 2,6% y 6,5%, respectivamente) y segundas neoplasias malignas primarias excluyendo el cáncer de piel no melanoma (todos los grados, 9,0% y 7,6%, respectivamente). ² Los EA graves (cualquier grado) ocurrieron en el 53,8% de los pacientes tratados con acalabrutinib versus el 58,6% de los pacientes que recibieron ibrutinib.².

La media de supervivencia global (SG) no se alcanzó en ninguno de los dos brazos, con 63 (23,5%) pacientes en el brazo de acalabrutinib y 73 (27,5%) pacientes en el grupo de ibrutinib que experimentaron un evento (HR de 0,82, IC del 95%: 0,59-1,15). ².

ELEVATE-TN: seguimiento de cuatro años con acalabrutinib en pacientes con LLC no tratados previamente

ELEVATE-TN (ACE-CL-007) es un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico y de fase III que evalúa la seguridad y eficacia de acalabrutib en combinación con obinutuzumab o solo frente a clorambucilo en combinación con obinutuzumab en pacientes con LLC no tratados previamente.⁴ El ensayo cumplió su criterio de valoración primario (SLP evaluada por un comité de revisión independiente (IRC) en el corte de datos para el análisis intermedio después de una media de seguimiento de 28,3 meses.⁵

Tras una mediana de seguimiento de 46,9 meses, el ensayo ELEVATE-TN de fase III mostró que acalabrutinib más obinutuzumab redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 90% (HR 0,10, IC del 95%: 0,07-0,17) y como monoterapia en un 81% (HR: 0,19, IC del 95%: 0,13 a 0,28) en comparación con clorambucilo más obinutuzumab.⁴ Las tasas estimadas de SLP a los 48 meses para acalabrutinib más obinutuzumab o en monoterapia fueron de 87% y 78%, respectivamente, versus el 25% para clorambucilo más obinutuzumab.⁴ Los resultados de la SLP fueron consistentes en todos los subgrupos de alto riesgo.⁴ La mediana de SLP no se alcanzó para ninguno de los brazos de acalabrutinb a los cuatro años de seguimiento. La mediana de SG no se alcanzó en ningún grupo de tratamiento sin significación estadística en el grupo de acalabrutinib más obinutuzumab (p = 0,0604).⁴

Resumen de los resultados clave de eficacia del ensayo ELEVATE-TN4

Mediana de seguimiento de 46,9 meses (rango: 0,0-59,4)

El perfil de seguridad se mantuvo en gran medida sin cambios con respecto al análisis intermedio a los 24 meses, con tasas de interrupción del tratamiento similares en todos los brazos (25,1%, 30,7% y 22,6% para acalabrutinib más obinutuzumab, monoterapia con acalabrutinib y clorambucilo más obinutuzumab, respectivamente).⁴ Las razones más comunes para la interrupción del tratamiento fueron los EA (12,8%, 12,34% y 14,7%, respectivamente) y la progresión de la enfermedad (4,5%, 7,8% y 1,7%, respectivamente).⁴

Los EA de interés seleccionados de cualquier grado en el brazo de combinación de acalabrutinib (n = 178), el brazo de monoterapia de acalabrutinib (n = 179) y el brazo de clorambucilo más obinutuzumab (n = 169) incluyeron eventos cardíacos (20,8%, 19,0% y 7,7%, respectivamente), sangrado (47,2%, 41,9% y 11,8%, respectivamente), hipertensión (7,9%, 7,3% y 4,1%, respectivamente), infecciones(75,3%, 73,7% y 44,4%, respectivamente) y segundas neoplasias malignas primarias (15,7%, 13,4% y 4,1%, respectivamente). ⁴.

Leucemia linfocítica crónica (LLC)

La LLC es el tipo más común de leucemia en adultos, con una estimación de 114.000 nuevos casos en todo el mundo en 2017, y se espera que el número de personas que viven con LLC aumentará con las mejoras de tratamiento que los pacientes viven más tiempo con la enfermedad. ^1,6-8 En la LLC, un exceso de células madre hematopoyéticas en la médula ósea se convierten en linfocitos anormales y estas células anormales no pueden combatir las infecciones con la misma eficacia. A medida que aumenta el número de células anormales, hay menos espacio para glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas sanos. Esto podría conllevar procesos de anemia, infecciones y sangrados.⁶ La señalización del receptor de linfocitos B a través de BTK es una de las vías de crecimiento esenciales para la LLC.

ELEVAR-RR

ELEVATE-RR (ACE-CL-006) es un ensayo Fase III aleatorizado, multicéntrico y abierto de no inferioridad de acalabrutinib en comparación directa con ibrutinib en pacientes con LLC previamente tratados y al menos uno de los siguientes factores pronósticos: presencia de deleción de 17p y/o deleción de 11q. En el ensayo, 533 pacientes fueron aleatorizados (1:1) en dos brazos. Los pacientes del primer brazo recibieron acalabrutinib (100mg por vía oral dos veces al día) hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes  del segundo brazo recibieron ibrutinib (420mg por vía oral una vez al día) hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. ²

El criterio de valoración principal para el ensayo fue la SLP evaluada por un comité de revisión independiente (no inferioridad; probado después de 250 eventos, margen superior de HR de <1,429).² Los criterios de valoración secundarios incluyeron la incidencia de fibrilación auricular, la incidencia de infecciones de grado 3 o superior, la incidencia del síndrome de Richter (una afección en la que la LLC se transforma en una forma agresiva de linfoma) y la SG.^2.9

ELEVARTE-TN

ELEVATE-TN (ACE-CL-007) es un ensayo aleatorizado, multicéntrico y de fase III abierto que evalúa la seguridad y eficacia de acalabrutinib solo o en combinación con obinutuzumab versus clorambucilo en combinación con obinutuzumab en pacientes con LLC no tratados previamente. En el ensayo, 535 pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) en tres brazos. Los pacientes del primer brazo recibieron clorambucilo en combinación con obinutuzumab. Los pacientes del segundo brazo recibieron acalabrutinib (100 mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad) en combinación con obinutuzumab. Los pacientes en el tercer brazo recibieron monoterapia de acalabrutinib (100mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad). ⁴.

El criterio de valoración primario fue la SLP en el grupo de acalabrutinib y obinutuzumab en comparación con el grupo de clorambucilo y obinutuzumab, evaluado por un comité de revisión independiente (CRI), y un criterio de valoración secundario clave fue SLP evaluada por el CRI en el grupo de monoterapia de acalabrutinib en comparación con el grupo de clorambucilo y obinutuzumab. Otros criterios de valoración secundarios incluyeron la tasa de respuesta global, el tiempo hasta el siguiente tratamiento, la SG y la SLP evaluada por el investigador.⁴ Después del análisis intermedio, las evaluaciones fueron realizadas únicamente por el investigador. ⁴

Los resultados iniciales del ensayo ELEVATE-TN de fase III se presentaron en diciembre de 2019 en la Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología.¹⁰ Los hallazgos, junto con los datos previamente reportados del ensayo ASCEND de fase III en LLC recidivante o refractaria, apoyaron las aprobaciones de acalabrutinib por la FDA de Estados Unidos y la Administración Australiana de Productos Terapéuticos para el tratamiento de pacientes adultos con LLC o linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL) y por la Unión Europea y Health Canada para la LLC.

Acalabrutinib

Acalabrutinib es un inhibidor selectivo de la BTK de nueva generación. El medicamento se une de forma covalente a BTK, inhibiendo así su actividad.^11,12 En los linfocitos B, la señalización BTK activa las vías necesarias para la proliferación de células B, la quimiotaxis y la adhesión.¹¹

El fármaco está aprobado para el tratamiento de la LLC en Estados Unidos, la Unión Europea¹³ y otros países del mundo.

En la Unión Europea está aprobado:

- en monoterapia o en combinación con obinutuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LLC no tratados previamente.

- en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo.

En España se encuentra actualmente en fase de obtención de precio y reembolso por el Sistema Nacional de Salud.

Como parte de un extenso programa de desarrollo clínico, AstraZeneca y Acerta Pharma están evaluando acalabrutinib en más de 20 ensayos clínicos financiados por la compañía. Acalabrutinib se está testando para el tratamiento de múltiples neoplasias hematológicas de células B, incluyendo LLC, LCM, linfoma B difuso de células grandes, macroglobulinemia de Waldenström, linfoma folicular y otros cánceres hematológicos.

Referencias

1. Sociedad Americana del Cáncer. ¿Qué es la leucemia linfocítica crónica? Disponible en línea. Último acceso: junio de 2021.

2. Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, y otros. Primeros resultados de un ensayo cara a cara de Acalabrutinib versus Ibrutinib en leucemia linfocítica crónica previamente tratada. Presentación oral en: Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO); 4 al 8 de junio de 2021; virtual. ID de resumen: 7500.

3. Clínica Mayo. Atención al paciente e información de salud, enfermedades y condiciones - fibrilación auricular. Disponible en línea. Último acceso: junio de 2021.

4. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, y otros Acalabrutinib ± Obinutuzumab contra Obinutuzumab + clorambucilo en leucemia linfocítica crónica tratamiento-ingenua: Carta recordativa de 4 años de ELEVATE-TN [resumen y cartel]. Presentado en: Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO); 4 al 8 de junio de 2021; virtual. ID. de resumen: 7509. Último acceso: junio de 2021.

5. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, y otros. Acalabrutinib con obinutuzumab versus clorambucilo y obinutuzumab para la leucemia linfocítica crónica (ELEVATE-TN) que no ha sido objeto de tratamiento previo: un ensayo aleatorizado, controlado y de fase 3. Lanceta. 2020;395:1278-1291. doi:10.1182/sangre-2019-128404.

6. Instituto Nacional del Cáncer. Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (PDQ®)–Versión para pacientes. Disponible en línea. Último acceso: junio de 2021.

7. Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Incidencia global, regional y nacional del cáncer, mortalidad, años de vida perdidos, años vividos con discapacidad y años de vida ajustados por discapacidad para 29 grupos de cáncer, 1990 a 2017. JAMA Oncol. 2019;5(12):1749-1768.

8. Jain N, et al. Prevalencia y carga económica de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en la era de las terapias dirigidas orales. Sangre. 2015;126:871.5.

9. Fundación contra la Leucemia. Síndrome de Richter. Disponible en línea. Último acceso: junio de 2021.

10. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, y otros ELEVATE TN: Estudio de la fase 3 de Acalabrutinib combinado con Obinutuzumab (O) o solamente contra O más el clorambucilo (Clb) en los pacientes (pts) con la leucemia linfocítica crónica tratamiento-ingenua (CLL). Presentación oral en: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting and Exposition; 7 al 10 de diciembre de 2019; Orlando, FL.

11. CALQUENCE (acalabrutinib) [Información sobre la prescripción en ee. UU.]. Wilmington, DE; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2019.

12. Wu J, Zhang M y Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): un inhibidor selectivo de BTK de segunda generación. J Hematol Oncol. 2016;9(21).

13. Ficha técnica Acalabrutinib https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/calquence-epar-product-information_es.pdf Último acceso: junio de 2021

Fuente: Atrevia