Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado nuevos datos del estudio fase 2 aleatorizado, GRIFFIN, que muestran que la adición de ▼DARZALEX^® (daratumumab) a bortezomib, lenalidomida y dexametasona (D-VRd) en el esquema de inducción, seguido de un tratamiento de mantenimiento con daratumumab y lenalidomida (D-R), dio lugar a respuestas mejores y de mayor magnitud, como una enfermedad mínima residual (EMR) negativa, en comparación con la pauta VRd seguida de R sola, en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado y candidatos a recibir un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas.¹ Estos datos sobre el uso de daratumumab en combinación con VRd, que han sido comunicados en una presentación oral y en un póster en el congreso anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) de 2020, aportan más evidencia para apoyar que esta combinación podría ser más eficaz que uno de los tratamientos más habituales en este tipo de pacientes. La presentación oral realizada por la mañana (Abstract nº 549) reveló los datos de seguimiento a largo plazo y la presentación en formato póster (Abstract nº 3243) los nuevos datos de seguridad de la cohorte preseleccionada de pacientes (“run-in cohort”)^1,2

“Los datos a largo plazo del estudio GRIFFIN demuestran que el tratamiento de mantenimiento con daratumumab en combinación con lenalidomida (D-R) dio lugar a respuestas de mayor magnitud y más prolongadas que el tratamiento con R sola en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado y candidatos a recibir un trasplante. Estos datos indican que la adición de daratumumab a la pauta VRd seguida de un tratamiento de mantenimiento con R, da lugar a mejores tasas de respuesta y a una respuesta de mayor magnitud durante los ciclos de tratamiento de inducción, consolidación y mantenimiento”, ha declarado el Dr. Peter Voorhees,* del Instituto del Cáncer Atrium Health’s Levine e investigador del estudio GRIFFIN.

Principales hallazgos del estudio GRIFFIN (Abstract nº 549):

La presentación oral de los resultados del estudio GRIFFIN reveló los datos actualizados del perfil de seguridad y eficacia con un mayor seguimiento del tratamiento con D- VRd y del papel potencial de D-R como tratamiento de mantenimiento en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado y candidatos a TASPE.¹

·         Hallazgos iniciales del estudio GRIFFIN

o   Tras el TASPE y la consolidación, con una mediana de seguimiento de 13,5 meses) en la población con una respuesta evaluable, la tasa de respuesta completa estricta (RCe) fue mayor con D- VRd que con VRd (42,4% frente al 32,0%, P=0,0253).¹  

o   La tasa de respuesta completa (RC) o mejor también fue mayor con D- VRd que con VRd (51,5% frente al 42,3%; P=0,0014).¹

o   No se observaron nuevos problemas de seguridad en los pacientes del grupo de D- VRd que recibieron tratamiento de mantenimiento con D-R. ¹

o   Los efectos adversos más frecuentes de grado 3-4 aparecidos durante el tratamiento en los pacientes del grupo de D- VRd que recibieron mantenimiento con D-R fueron neutropenia (43%), linfopenia (23%), leucopenia (16%) y trombocitopenia (15%).¹

·         Con 12 meses más de tratamiento de mantenimiento con D-R o con R (mediana de seguimiento de 27,4 meses) las respuestas continuaron profundizándose y siguieron siendo más altas en el grupo de daratumumab.¹

o   En la fecha de corte de los datos clínicos, la tasa de RCe fue mayor en el grupo de daratumumab (63,6% frente al 47,4%; P=0,0253).¹

o   La tasa de RC o mejor siguió siendo mayor con D- VRd que con VRd (81,8% frente al 60,8%; P=0,0014).¹

o   La tasa de EMR negativa fue mayor con D- VRd que con VRd (62,5% frente al 27,2%, P=0,0001).¹

o   No se observaron nuevos problemas de seguridad durante el tratamiento de mantenimiento con D-R.¹

o   La tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a los 24 meses fue del 94,5% con D- VRd y del 90,8% con VRd.¹

Principales hallazgos del estudio GRIFFIN (Abstract nº 3243):

Este poster mostró los resultados finales de la cohorte de pacientes preseleccionada antes del inicio del estudio (“run-in cohort”, n=16) Estos datos adicionales mostraron que el tratamiento de mantenimiento con daratumumab y lenalidomida (D-R) mejoró tanto la tasa de RCe como la tasa de EMR negativa en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado que habían recibido un tratamiento de inducción con D- VRd, un trasplante autólogo de células madre (TASPE), seguido deconsolidación con D- VRd. Esta mayor tasa de profundidad de las respuestas se asoció a remisiones más duraderas y no se observaron nuevas señales de seguridad con el tratamiento de mantenimiento.[1]

·         Hallazgos iniciales de la cohorte preseleccionada de pacientes (“run-in population”) antes de iniciar el estudio GRIFFIN:

o    Tras el TASPE y la consolidación, la tasa de RCe fue del 56%.²

o   El 50% de los pacientes tuvieron EMR negativa (10^-5) al final del tratamiento de consolidación y ningún paciente tuvo EMR negativa con una sensibilidad de 10^-6.²

·         Nuevos hallazgos:

o   Tras 12 y 24 meses de recibir tratamiento de mantenimiento con D-R, la a tasa de RCe aumentó al 94%en ambos casos. .²

o   Tras recibir 24 meses de tratamiento de mantenimiento con D-R, el 81% de los pacientes tenía EMR negativa (10^-5) y cinco pacientes (31%) tuvieron EMR negativa con una sensibilidad de 10^-6.²

o   Tras una mediana de seguimiento de 40,8 meses la enfermedad había progresado en 3 de los 16 pacientes y las tasas estimadas de SLP a los 24 y a los 36 meses fueron del 94% y el 78%, respectivamente.²

o   Con un periodo de seguimiento más largo, incluyendo dos años del tratamiento de mantenimiento con D-R, no se detectaron nuevas señales de seguridad.²

“Las tasas de respuesta completa estricta y de enfermedad mínima residual negativa observadas con el tratamiento de mantenimiento de combinación con daratumumab en pacientes aptos para recibir un trasplante refuerzan aún más la idea de que daratumumab es un tratamiento de gran utilidad para el mieloma múltiple. En Janssen seguimos enfocados en encontrar combinaciones de fármacos con una eficacia favorable y en investigar nuevos objetivos para nuestros estudios, como la enfermedad mínima residual, con el fin de poder proporcionar tratamientos con una eficacia favorable para los pacientes con mieloma múltiple y en los distintos estadios de la enfermedad”, ha declarado la Dra. Catherine Taylor, vicepresidenta de estrategia del área terapéutica de asuntos médicos para Europa, Oriente Medio y África (región EMEA) de Janssen-Cilag Ltd.

“Seguimos alentados con los resultados del estudio GRIFFIN que muestran respuestas mejores y más profundas en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado y aptos para recibir un TASPE”, señaló el Dr. Andree Amelsberg, MBA, vicepresidente de asuntos médicos de oncología en Estados Unidos de Janssen Scientific Affairs, LLC. “Estos resultados son prometedores para los pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado y seguimos comprometidos con investigar todo el potencial de daratumumab y de su formulación subcutánea”.

*El Dr. Peter Voorhees es el investigador principal del estudio GRIFFIN y no ha recibido ninguna remuneración económica por ningún trabajo que ha realizado con los medios de comunicación.

▼ Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento

Acerca del estudio GRIFFIN[2]

En el estudio fase 2 GRIFFIN (NCT02874742) participaron y fueron tratados más de 200 pacientes de 18 a 70 años de edad con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que eran candidatos a recibir un tratamiento en altas dosis y un trasplante autólogo de células madre (TASPE).

Los pacientes de la cohorte preseleccionados (‘run-in patient population’) recibieron 25 mg de lenalidomida por vía oral los días 1 al 14, 1,3 mg/m² de bortezomib por vía subcutánea los días 1, 4, 8 y 11 y 20 mg de dexametasona los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 en cada uno de los 6 ciclos de 21 días de los tratamientos de inducción y consolidación. Los pacientes del grupo de daratumumab recibieron 16 mg/kg de daratumumab por vía IV los días 1, 8 y 15 en los ciclos del 1 al 4 y el día 1 en los ciclos 5 y 6.

Durante la fase de mantenimiento (ciclos 7 al 32) los pacientes recibieron 10 mg diarios de lenalidomida durante los días 1 al 21 cada 28 días (15 mg a partir del ciclo 10 si la toleraban bien) y 16 mg/kg de daratumumab por vía IV cada 56 días; esta frecuencia en la administración posteriormente se modificó a cada 28 días, tras la obtención de nuevos datos clínicos de farmacocinética, que mostraron mayores tasas de saturación de la molécula diana cuando se administra cada 4 semanas en vez de cada 8 semanas. El tratamiento de mantenimiento con lenalidomida podía prolongarse más allá del ciclo 32 en ambos grupos, según práctica clínica habitual de cada centro.

En la fase siguiente del estudio Griffin, se aleatorizaron aproximadamente 200 pacientes para recibir tratamiento de inducción y consolidación con VRd, TASPE y tratamiento de mantenimiento con lenalidomida, o tratamiento de inducción y consolidación con daratumumab y VRd, un TACM y tratamiento de mantenimiento con daratumumab y lenalidomida.

Acerca de daratumumab y daratumumab SC

En agosto de 2012, Janssen Biotech, Inc. y Genmab A/S firmaron un acuerdo a nivel mundial según el cual Janssen consiguió la licencia exclusiva para desarrollar, fabricar y comercializar daratumumab. Se estima que más de 154.000 pacientes han sido tratados con daratumumab a nivel mundial desde su lanzamiento.[3]  Daratumumab es el único anticuerpo dirigido frente al CD38 que se administra por vía subcutánea actualmente aprobado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. Daratumumab SC está co-formulado con la hialurinadasa humana recombinante PH20 (rHuPH20), siguiendo la tecnología de administración de fármacos ENHANZE^® de Halozyme.[4]

El CD38 es una proteína de superficie que se expresa en elevadas concentraciones en las células de mieloma múltiple, independientemente del estadio de la enfermedad. Daratumumab administrado por vía SC se une a la CD38 e induce la muerte de las células de mieloma mediante diversos mecanismos de acción que implica al sistema inmune del paciente, como la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos ADCC) y la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), así como mediante la apoptosis, un proceso en el que se activan una serie de pasos moleculares en una célula, provocando su propia muerte.[5]

Los datos de nueve ensayos clínicos en fase 3 realizados en pacientes con mieloma múltiple y con amiloidosis de cadena ligera (LA), tanto como tratamiento de primera línea como en casos de recaídas, han mostrado que las pautas con daratumumab dieron lugar a mejoras significativas.[6]^{,[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13]} Actualmente se están llevando a cabo otros estudios para evaluar la eficacia y el perfil de seguridad de daratumumab SC en el tratamiento de otras enfermedades hematológicas cancerosas y precancerosas en las que se expresa la CD38, como el mieloma múltiple quiescente (smoldering) y la amiloidosis de cadenas ligeras.[14]^,[15]

Si desea obtener más información sobre daratumumab, consulte la ficha técnica en https://www.ema.europa.eu.

Acerca del mieloma múltiple
El mieloma múltiple (MM) es un cáncer incurable de la sangre que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de células plasmáticas.[16] En Europa en 2018, se diagnosticó MM a más de 48.200 personas, y más de 30.800 pacientes murieron.[17] En torno al 50 % de los pacientes recién diagnosticados no alcanza la supervivencia a cinco años,[18]^,[19] y casi el 29 % de los pacientes con mieloma múltiple morirá en el plazo de un año desde el diagnóstico.[20]

Aunque el tratamiento puede conseguir la remisión, desafortunadamente, los pacientes recaerán con suma probabilidad, puesto que no existe cura actualmente.[21] El mieloma recidivante y refractario se define como una enfermedad que no responde al tratamiento de rescate, o progresa en el plazo de 60 días desde el último tratamiento en pacientes que han alcanzado respuesta mínima (RM) o mejor en algún momento previo a la progresión en el curso de la enfermedad.[22] Aunque algunos pacientes con MM no tienen síntomas en absoluto, otros son diagnosticados debido a los síntomas que pueden incluir problemas de huesos, recuentos bajos de células sanguíneas, elevación de calcio, problemas de riñón o infecciones.[23] Los pacientes que recidivan después del tratamiento con los tratamientos de referencia, incluidos los inhibidores del proteasoma y los fármacos inmunomoduladores, tienen peor pronóstico y precisan tratamientos nuevos para el control continuado de la enfermedad.[24]

Precauciones en relación con las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas al desarrollo de productos y los posibles beneficios y el impacto del tratamiento de daratumumab. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de las empresas que forman parte del grupo farmacéutico Janssen y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 29 de diciembre de 2019, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Bibliografía