Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado los resultados del primer estudio de fase 3 aleatorizado en el que se evalúa la formulación subcutánea (SC) de DARZALEX^® (daratumumab) en el tratamiento de pacientes con amiloidosis de cadena ligera de nuevo diagnóstico, una enfermedad rara y potencialmente mortal.^[1],[2] Los datos demostraron que daratumumab SC en combinación con ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona (D‑CyBorD) alcanzaron una tasa de respuestas completas hematológicas (RC) significativamente mayor, 53% frente a 18% (P<0,0001), frente a CyBorD.³ Además, el tratamiento con  D-CyBorD retrasó el tiempo hasta el deterioro importante de órganos, la progresión hematológica o la muerte (DIO-SLP) y mejoró una supervivencia sin acontecimientos (DIO-SLA) según los criterios DIO-SLP con el tiempo hasta el inicio del siguiente tratamiento.³ La combinación mostró un perfil de seguridad consistente con el de daratumumab SC o CyBorD solos.^[3]

Los resultados fueron destacados durante una reunión con la prensa en el 25º Congreso Anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA) y se presentaron durante la sesión oral de últimas noticias el domingo 14 de junio a las 03:00 p.m. CEST (Abstract LB2604).³

La amiloidosis LA es un trastorno multisistémico raro y potencialmente mortal que ocurre cuando la médula ósea produce fragmentos anormales de anticuerpos llamados cadenas ligeras, que se agrupan para formar amiloide. Esta amiloide se deposita en tejidos y órganos vitales e interfieren con su funcionamiento normal.^1,2 A medida que la enfermedad avanza, muchos pacientes experimentan deterioro gradual en múltiples órganos, como el corazón, los riñones, el hígado, el sistema nervioso y el tracto digestivo.² El pronóstico depende de múltiples factores, como momento del diagnóstico, el patrón y el número de órganos afectados y el régimen de tratamiento.[4]^,[5] Los pacientes con amiloidosis LA suele tener mal pronóstico, con una mediana de supervivencia estimada que va de seis meses a tres años dependiendo de la población de pacientes y de los datos usados.⁴  Actualmente no hay opciones de terapia aprobadas por organismos reguladores como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) o la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration) para tratar esta enfermedad agresiva.^7,8

“Debido a la amplia variedad de síntomas de la amiloidosis LA, que pueden confundirse con problemas más frecuentes, los pacientes a menudo se enfrentan a un retraso en el diagnóstico de varios años. Estos retrasos en el diagnóstico y el tratamiento pueden afectar al bienestar emocional y conducir a peores resultados para los pacientes”, dice Giovanni Palladini, M.D., Ph.D., director en funciones del Centro de Investigación y Tratamiento de Amiloidosis del Hospital Universitario San Matteo de Pavia en Italia e investigador del estudio. “Las terapias actuales se centran en disminuir la producción de proteína amiloide y controlar los síntomas, pero no existe un tratamiento aprobado para la amiloidosis AL. Los resultados del estudio ANDROMEDA muestran el potencial del daratumumab para los pacientes recién diagnosticados con amiloidosis AL, lo que podría satisfacer una gran necesidad insatisfecha y aliviar la carga del daño orgánico para estos pacientes".  

Los resultados del estudio ANDROMEDA demostraron que el objetivo primario, la tasa de RC hematológica, fue del 53 por ciento para D-CyBorD y del 18 por ciento para CyBorD (Odds Ratio = 5.1; 95% intervalo de confianza [IC], 3.2-8.2; P <0.0001).³ Además, los pacientes que recibieron D-CyBorD alcanzaron mayores tasas de respuesta hematológica global (92% frente a 77%) y de respuesta parcial muy buena o mayores (≥RPMB; 79% frente a 49%) que los pacientes que recibieron CyBorD.³ Entre los 195 pacientes que respondieron al tratamiento en el grupo de D-CyBorD, la mediana de tiempo hasta ≥RPMB/RC fue de 17/60 días en comparación con los 193 pacientes del grupo de CyBorD cuya mediana de tiempo hasta ≥RPMB fue de 25/85 días.³

La tasa de respuesta en órgano a los seis meses casi aumentó al doble en los pacientes tratados con D-CyBorD frente a CyBorD, tanto en las respuestas cardíacas (42% frente a 22%; P=0,0029) como renales (54% frente a 27%; P<0,0001).³ Además, la DIO-SLP (cociente de riesgo=0,58; IC del 95%, 0,36-0,93, P=0,0224) y la DIO-SLA (cociente de riesgo=0,40; IC del 95%, 0,28-0,57, P<0,0001) favorecieron el grupo de D-CyBorD, demostrando un retraso significativo del deterioro de órganos importantes, progresión hematológica o muerte, así como mejora de la supervivencia sin acontecimientos.³ Además, el combo D-CyBorD, que se administra por vía subcutánea, ayuda a limitar la sobrecarga de líquidos intravenosos, un factor importante del tratamiento en el contexto de pacientes con afectación cardíaca.³

“A través del programa de desarrollo de daratumumab, Janssen tiene una profunda experiencia en enfermedades en las que CD38 está sobre expresado. El mecanismo de acción de daratumumab nos podría dar la oportunidad de tratar una causa subyacente de la amiloidosis y potencialmente aportar una nueva opción de tratamiento a los pacientes que viven con esta enfermedad rara”, dice el doctor Patrick Laroche, director del área terapéutica de hematología de Europa, Oriente Medio y África (EMEA) de Janssen-Cilag. “Desde su lanzamiento, se ha tratado con daratumumab a más de 130.000 pacientes en todo el mundo y se ha convertido en la base del tratamiento del mieloma múltiple y seguimos investigando su potencial en enfermedades en las que se expresa CD38”.

Los acontecimientos adversos más frecuentes de grado 3/4 aparecidos durante el tratamiento en más del 5% de los pacientes en el grupo de D‑CyBorD en comparación con el grupo de CyBorD, fueron linfopenia (13% frente a 10%), neumonía (8% frente a 4%), diarrea (6% frente a 4%), insuficiencia cardíaca (6% frente a 5%), neutropenia (5% frente a 3%), síncope (5% frente a 6%) y edema periférico (3% frente a 6%).³ El estudio demostró que daratumumab SC tuvo una baja tasa de reacciones relacionadas con la perfusión (RRP).³ Se produjeron RRP sistémicas en el grupo de D‑CyBorD en 14 pacientes (7%), todas fueron de grado 1-2 y la mayoría se produjeron durante la administración inicial. Se produjo un total de 56 muertes (D-CyBorD, n=27; CyBorD, n=29).³

▼ Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.

 En Europa, daratumumab está indicado:⁸

· en combinación con lenalidomida y dexametasona o con bortezomib, melfalán y prednisona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos

· en combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos

· en combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo;

·  en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteosoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad con el último tratamiento.

Acerca del estudio ANDROMEDA ^3,9

ANDROMEDA (NCT03201965) es un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, abierto, para evaluar la seguridad y la eficacia de daratumumab SC en combinación con ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona (CyBorD), en comparación con CyBorD solo, en el tratamiento de pacientes con amiloidosis de cadena ligera de nuevo diagnóstico. ^3,6 El estudio incluyó a 388 pacientes con amiloidosis LA de nuevo diagnóstico, con enfermedad hematológica medible y uno o más órganos afectados. El criterio de valoración principal fue la tasa de respuesta hematológica completa global (intención de tratar / IDT). Los criterios de valoración secundarios incluyeron el deterioro importante de órganos, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia libre de acontecimientos, la tasa de respuestas en órganos, la supervivencia global y el tiempo hasta la respuesta hematológica, entre otras. ^3,6

Acerca de la amiloidosis LA

La amiloidosis de cadena ligera amiloide (LA) es un trastorno hematológico raro y potencialmente mortal que puede afectar a la función de múltiples órganos. ^1,2 La enfermedad se origina cuando la médula ósea produce fragmentos anormales de anticuerpos llamados cadenas ligeras, que se agrupan para formar una sustancia llamada amiloide. Estas agrupaciones de amiloide se depositan en tejidos y órganos vitales e interfieren con la función de órganos normales, causando finalmente deterioro de los órganos.^1,2 Es el tipo más frecuente de amiloidosis. La amiloidosis LA afecta con frecuencia al corazón, los riñones, el tubo digestivo, el hígado y el sistema nervioso y es potencialmente mortal si se deja sin tratar. ^1,2 El diagnóstico a menudo se retrasa y el pronóstico es malo debido a la afectación avanzada multiorgánica, especialmente la cardíaca. ^1,2 Aproximadamente 30.000 a 45.000 pacientes en Estados Unidos y en la Unión Europea tienen amiloidosis LA.¹⁰

Acerca de daratumumab y daratumumab SC

Daratumumab es un fármaco biológico, el primero de su clase que actúa contra CD38, una proteína de superficie muy expresada en las células del mieloma múltiple (MM), con independencia del estadio de la enfermedad.^8,11 Se cree que daratumumab induce la muerte de las células tumorales mediante múltiples mecanismos de acción de mediación inmunitaria, como citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA), así como mediante apoptosis, en la que una serie de pasos moleculares en una célula provocan su muerte.¹¹ Un subgrupo de células supresoras derivadas de estirpe mieloide (MDSC CD38+), linfocitos T reguladores CD38+ (Treg) y linfocitos B CD38+ (Breg) disminuyó por lisis celular mediada por daratumumab.¹¹

En Europa, daratumumab ha sido aprobado en cinco indicaciones, tres de las cuales están en el contexto de primera línea, incluidos pacientes con MM recién diagnosticados que son candidatos y no candidatos a trasplantes.⁸ En junio de 2020, daratumumab SC (daratumumab y hialuronidasa humana-fihj) fue aprobado por la Comisión Europea como único anticuerpo subcutáneo dirigido a CD38 aprobado para tratar a pacientes con mieloma múltiple.¹² Daratumumab SC está formulado conjuntamente con hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20), la tecnología de administración de fármacos ENHANZE^® de Halozyme.¹²

Desde su lanzamiento, se calcula que 130.000 pacientes han sido tratados con daratumumab en todo el mundo.¹³ 

Daratumumab se está evaluando en un exhaustivo programa de desarrollo clínico en diversos contextos de tratamiento en el MM, por ejemplo, en primera línea y en recaída.^{14,15,16,17,18,19,20,21} Hay más estudios en marcha o previstos para evaluar el potencial de daratumumab SC en otras enfermedades hematológicas malignas y premalignas en las que se expresa CD38 como el mieloma quiescente y en la amiloidosis LA.^22,23 Para más información, véase https://www.clinicaltrials.gov/.

Para obtener más información sobre daratumumab, consulte la ficha técnica en

https://www.ema.europa.eu. 

En Agosto de 2012, Janssen Biotech, Inc. y Genmab A/S firmaron un contrato que otorgaba a Janssen la licencia en exclusiva para desarrollar, fabricar y comercializar daratumumab en todo el mundo.²⁴

Esta nota de prensa contiene "declaraciones de futuro" según se define en la Private Securities Litigation Reform Act de 1995 en relación con los beneficios de daratumumab para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. Se advierte al lector de que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y las previsiones de las empresas que forman parte del grupo empresarial Janssen o de Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres inherentes del proceso de investigación y desarrollo del producto, incluidas las incertidumbres de éxito clínico y sobre la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; impugnaciones a las patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y tendencias hacia la contención del gasto sanitario. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en la memoria anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 29 de diciembre de 2019, incluido en las secciones mencionadas “Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro” y el “apartado 1A. Factores de riesgo” y en el informe trimestral de la empresa más reciente incluido en el formulario 10-K y la documentación adicional remitida a la Comisión de Bolsa y Valores. Puede consultar copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o solicitarlas a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

ENHANZE^® es una marca comercial registrada de Halozyme.

Referencias