AstraZeneca y MSD han presentado los resultados detallados del ensayo Fase III PROfound en 387 varones con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) que presentan una mutación en sus genes de reparación por recombinación homóloga (RRHm) y cuya enfermedad había progresado en el tratamiento previo con los agentes hormonales abiraterona o enzalutamida.

El ensayo se diseñó para analizar varones con genes RRHm en dos cohortes: el criterio de valoración principal se estudió en aquellos que presentaban mutaciones en genes BRCA1/2 o ATM y en caso de que olaparib llegara a demostrar beneficio clínico, debía realizarse un análisis formal de la población total del ensayo de varones con mutación en los genes RRH (BRCA1/2, ATM, CDK12 y otros 11 genes RRHm; criterio de valoración secundario clave).

Los resultados mostraron una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante con olaparib en el criterio de valoración principal de supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr), mejorando el tiempo en que los varones con CPRC con mutación en BRCA1/2 o ATM vivieron sin progresión de la enfermedad o muerte hasta una mediana de 7,4 meses frente a 3,6 meses para aquellos que fueron tratados con abiraterona o enzalutamida. Olaparib redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte un 66% (igual a un hazard ratio de 0,34) para estos varones.

El ensayo también cumplió el criterio de valoración secundario clave de SLPr en la población global de RRHm, donde olaparib redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en 51% (igual a un hazard ratio de 0,49) y mejoró la SLPr hasta una mediana de 5,8 meses frente a los 3,5 meses para abiraterona o enzalutamida.

Los resultados se presentaron durante el Simposio Presidencial del Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) 2019 en Barcelona (Abstract #LBA12_PR).

Los resultados, en este punto temporal de análisis intermedio, también mostraron una tendencia de mejora de la supervivencia global (SG), otro criterio de valoración secundario clave, en los dos grupos. Olaparib prolongó la SG hasta los 18,5 meses frente a los 15,1 meses para abiraterona o enzalutamida en varones con tumores con mutación en BRCA1/2 o ATM, a pesar de que en este análisis intermedio, el 81% de los pacientes que comenzaron con abiraterona o enzalutamida, después de la progresión confirmada de la enfermedad, cambiaron a olaparib. Se observó una tendencia similar en la SG en este análisis intermedio, en la población global de RRHm con una mediana de la SG de 17,5 meses para los varones tratados con olaparib vs. 14,3 meses para la abiraterona o la enzalutamida (análisis a una madurez de los datos del 41%).

José Baselga, Vicepresidente ejecutivo de I+D en Oncología de AstraZeneca, ha destacado que "los resultados de PROfound demuestran que, además de proporcionar un beneficio sustancial como tratamiento de precisión para varones con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en tumores con mutación en BRCA, olaparib es eficaz para tumores con mutaciones en otros genes asociados con la reparación por recombinación homóloga”. Y ha añadido, “PROfound valida el concepto de sensibilidad a PARP de múltiples genes asociados con la reparación por recombinación homóloga en esta enfermedad y supone el primer ensayo Fase III positivo que utiliza un biomarcador molecular para identificar a los varones a los que se debe administrar un tratamiento dirigido para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Estamos trabajando con las autoridades sanitarias internacionales para que olaparib llegue a estos pacientes a la mayor brevedad posible”.

Por su parte, Roy Baynes, vicepresidente primero y director de Desarrollo Clínico Global y director médico de MSD Research Laboratories, ha subrayado que “los resultados del ensayo Fase III PROfound son un testimonio del compromiso de MSD y AstraZeneca con los pacientes con cáncer. El ensayo cumplió con el criterio de valoración principal en varones con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que progresó tras una terapia hormonal previa, una enfermedad particularmente difícil de tratar. El beneficio observado en pacientes, más allá de aquellos con mutaciones BRCA, subraya el valor de las pruebas genómicas en el cáncer de próstata".

Maha Hussain, una de las principales investigadoras del ensayo PROfound y subdirectora del Centro Integral de Cáncer Robert H. Lurie de la Northwestern University, ha afirmado que “hemos visto avances en el tratamiento en los últimos 15 años para varones con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Hasta ahora, sin embargo, los tratamientos para esta fase de la enfermedad continúan utilizando los mismos enfoques para todos los pacientes, pasando por alto la composición genómica del tumor y la forma en la que dicha información podría aplicarse a las decisiones de tratamiento para personalizar mejor la atención y tener impacto en los resultados. Estoy entusiasmada con los resultados de PROfound y el beneficio clínicamente significativo de olaparib, que ofrece el potencial de un tratamiento molecularmente dirigido para esta población de pacientes con enfermedad avanzada. Estoy segura de que estamos entrando en una nueva era de atención personalizada y medicina de precisión para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración".

Resumen de resultadosⁱ¹

NA, no alcanzado; TRO, tasa de respuesta objetiva; pc, elección del médico

ⁱ Evaluado mediante una revisión central independiente y enmascarada (BICR, por sus siglas en inglés).

ⁱⁱ La cohorte B incluyó pacientes con cualquiera de las otras 1 a 12 mutaciones de RRH.

ⁱⁱⁱ El tiempo hasta la progresión del dolor en la cohorte A fue un criterio de valoración secundario incluido en la jerarquía de pruebas formales.

^iv El análisis intermedio se realizó con una madurez de los datos del 38% (Cohorte A) y 41% (Cohorte A+B); el gasto alfa en el análisis intermedio fue de 0,01; significación estadística no alcanzada

El perfil de seguridad y tolerabilidad de olaparib en el ensayo PROfound fue acorde al observado en ensayos clínicos anteriores. Los acontecimientos adversos más comunes (AAs) ≥20 % fueron anemia (47%), náuseas (41%), fatiga/astenia (41%), disminución del apetito (30%) y diarrea (21%). Los AAs de grado 3 o superior fueron anemia (22%), embolia pulmonar (4%), fatiga/astenia (3%), vómitos (2%), disnea (2%), infección urinaria (2%), disminución del apetito (1%), diarrea (1%) y dolor de espalda (1%). El 16% de los pacientes con olaparib interrumpieron el tratamiento debido a AAs.

AstraZeneca y MSD también están valorando realizar otros ensayos en cáncer de próstata, como el ensayo Fase III en curso PROpel, en el que se estudia olaparib como tratamiento de 1ª línea en el CPRCm, en combinación con abiraterona.

Olaparib comprimidos recubiertos con película, en el contexto del tratamiento del cáncer de ovario, está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial de alto grado avanzado (estadios FIGO III y IV) con mutación BCRA1/2 (germinal o somática), de trompa de Falopio o peritoneal primario, que están en respuesta (completa o parcial) tras haber completado una primera línea de quimioterapia basada en platino, y para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial de alto grado, trompa de Falopio, o peritoneal primario, en recaída, sensible a platino, que están en respuesta (completa o parcial) a quimioterapia basada en platino. En España, dentro de esta segunda indicación, actualmente sólo está contemplada la financiación con cargo al Sistema Nacional de Salud de los tratamientos para aquellas pacientes que presentan mutación BRCA1 y/o BRCA 2 (germinal o somática) ².

Además, olaparib comprimidos recubiertos con película ha sido aprobado por la EMA como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2 negativo que tiene mutaciones germinales en BRCA1 y/o BRCA2, cuya aprobación de precio y reembolso en España se encuentra actualmente a la espera².

Sobre el ensayo PROfound

PROfound es un ensayo Fase III, prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto en el que se estudia la eficacia y seguridad de olaparib frente a nuevos agentes hormonales (por ejemplo, abiraterona o enzalutamida) en pacientes con CPRCm que ha progresado durante el tratamiento previo con los nuevos tratamientos hormonales y que presentan una mutación en uno de los 15 genes que participan en la vía del RRH, entre ellos BRCA1/2, ATM o CDK12.

Acerca del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm)

El cáncer de próstata es el segundo cáncer más común en varones, con una estimación de 1,3 millones de nuevos casos diagnosticados en todo el mundo en 2018 y se asocia con una tasa de mortalidad significativa.³ El desarrollo del cáncer de próstata a menudo está promovido por las hormonas sexuales masculinas llamadas andrógenos, incluida la testosterona.⁴ El CPRCm se produce cuando el cáncer de próstata crece y se disemina a otras partes del cuerpo a pesar del uso de una terapia de privación de andrógenos para bloquear la acción de las hormonas sexuales masculinas.⁴ Aproximadamente el 10-20 % de los varones con cáncer de próstata avanzado desarrollarán CPRC en cinco años, y al menos el 84% de ellos tendrán metástasis en el momento del diagnóstico del CPRC.⁵ De los varones sin metástasis en el momento del diagnóstico de CPRC, es probable que un 33% desarrollen metástasis en dos años.⁵ A pesar del aumento en el número de terapias disponibles para varones con CPRCm, la supervivencia a cinco años sigue siendo baja.⁵

Acerca de las mutaciones de genes RRH

La RRH es un proceso de reparación del ADN que permite una reparación de gran fidelidad y sin errores del ADN dañado, en forma de roturas de doble cadena y enlaces cruzados entre cadenas (entre otros).^{6, 7} La incapacidad para reparar adecuadamente el daño en el ADN da lugar a inestabilidad genómica y contribuye a la etiología del cáncer.⁷ La deficiencia en los mecanismos de RRH compromete la capacidad de reparar el ADN dañado, y es una característica de las células cancerosas y un objetivo para los inhibidores de PARP, tales como olaparib. Los inhibidores de PARP bloquean la reparación del daño en el ADN al atrapar el PARP unido a las roturas de cadena sencilla del ADN, dando lugar a un bloqueo de las horquillas de replicación que causa su colapso y la generación de roturas de ADN de cadena doble que a su vez conducen a la muerte de las células cancerosas.⁶

Sobre olaparib

Olaparib es un inhibidor de PARP único en su clase, y el primer tratamiento dirigido que bloquea la respuesta al daño del ADN (DNA Damage Response, DDR) en células/tumores que presentan una deficiencia en la reparación mediante la recombinación homóloga, como las mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2. La inhibición de PARP con olaparib bloquea la PARP unida a roturas monocatenarias del ADN, paraliza las horquillas de replicación y provoca su colapso, causando roturas bicatenarias del ADN y la muerte de las células tumorales. Olaparib se está probando en diferentes tipos tumorales dependientes de PARP con defectos y dependencias en la secuencia DDR.

Olaparib está actualmente aprobado en 64 países, incluidos los de la UE, para el tratamiento de mantenimiento del cáncer de ovario recurrente sensible a platino, independientemente del estado de BRCA. Está aprobado en EE. UU., la UE, Japón y otros países como tratamiento de mantenimiento de primera línea para el cáncer de ovario avanzado con mutaciones en BRCA después de la respuesta a la quimioterapia basada en platino. También está aprobado en 43 países, como EE. UU. y Japón, para el cáncer de mama metastásico HER2- con mutaciones en BRCA de la línea germinal tratado previamente con quimioterapia; en la UE también para el cáncer de mama localmente avanzado. En otros países está siendo revisado por las autoridades regulatorias para cáncer de ovario, de mama y páncreas.

Olaparib, que está siendo desarrollado y comercializado conjuntamente por AstraZeneca y MSD, está aprobado para tratar el cáncer de ovario avanzado y el cáncer de mama metastásico y se ha utilizado en más de 25.000 pacientes de todo el mundo. Olaparib cuenta con el programa de desarrollo clínico más amplio y avanzado de los inhibidores de PARP, y AstraZeneca y MSD están trabajando juntos para conocer cómo olaparib puede comportarse en distintos tumores dependientes de PARP, tanto en monoterapia como en combinación. Olaparib es la base del portfolio de AstraZeneca, líder en el sector de nuevos medicamentos potenciales dirigidos a los mecanismos de DDR en células cancerosas.

Referencias:

1. Hussain, M. LBA12_PR ESMO 2019 ‘PROFOUND: Phase 3 study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (MCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations’ Annals of Oncology, Volume 30, Supplement 5, October 2019 

2. Ficha técnica de Lynparza: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/114959002/FT_114959002.html

3. Bray, F., Ferlay, et al. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 68(6), pp.394-424.

4. Cancer.Net. (2019). Treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. 

https://www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer [Accessed September 2019].

5. Cancer.Net. (2019). Prostate Cancer - Statistics. Available at: www.cancer.net/cancer-types/prostate-cancer/statistics [Accessed September 2019].

6. Li, X. and Heyer, W. (2008). Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Research, 18(1), pp.99-113.

7. Ledermann, J., Drew, Y. and Kristeleit, R. (2016). Homologous recombination deficiency and ovarian cancer. European Journal of Cancer, 60, pp.49-58.

Fuente: Berbés Asociados